CN115697316A - 加巴喷丁和酮洛芬的协同掺加物、药物组合物及其医疗用途 - Google Patents

加巴喷丁和酮洛芬的协同掺加物、药物组合物及其医疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及加巴喷丁和酮洛芬(优选赖氨酸酮洛芬)的协同掺加物，包含所述掺加物的药物组合物，和所述掺加物或药物组合物在治疗急性或慢性疼痛中(特别是在治疗神经病理性或炎性疼痛中)的用途。

Description

加巴喷丁和酮洛芬的协同掺加物、药物组合物及其医疗用途
技术领域
本发明涉及加巴喷丁和酮洛芬(优选赖氨酸酮洛芬)的协同掺加物(admixture)，包含所述掺加物的药物组合物，和所述掺加物或药物组合物在治疗急性或慢性疼痛中(特别是在治疗神经病理性或炎性疼痛中)的用途。
背景技术
疼痛是一种通常由实际的或潜在的组织损伤引起的感觉和情感体验。
疼痛状况可以分为急性和慢性。
急性疼痛是一种持续时间短(一般小于3个月)的疼痛，通常与组织损伤、炎症、手术过程、分娩或短暂的疾病过程有关。
慢性疼痛被认为是一种持续超过正常愈合时间的疼痛，因此缺乏生理性痛觉的急性预警功能。当疼痛持续或复发多于3个月时，通常分类为慢性。
慢性疼痛可以具有不同的病因，包括神经病理性疼痛、慢性炎性疼痛(例如关节炎)、或不明起因的疼痛(如纤维肌痛和不宁腿综合征)。
慢性神经病理性疼痛由躯体感觉神经***的损害或疾病导致，躯体感觉神经***提供关于身体(包括皮肤、肌肉骨骼和内脏器官)的信息。许多疾病或病理状况可以导致感觉神经元的损伤，从而引起痛觉过敏或触诱发痛，例如下背痛、坐骨神经痛、手术后疼痛、癌症疼痛、幻肢痛、HIV疼痛、糖尿病神经病变疼痛、带状疱疹疼痛或三叉神经痛。
慢性炎性疼痛与感染性、自身免疫性或代谢性病因的强烈炎症(如类风湿性关节炎)和影响骨骼、关节、肌腱或肌肉的结构变化(如骨关节病)有关。
对这种类型疼痛的疗法通常包括使用非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和其他疾病调节剂。
由于其复杂的病因，神经病理性疼痛的药物治疗与非神经病理性疼痛的治疗不同。指南推荐使用5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、抗惊厥剂、或局部利多卡因治疗作为治疗神经病理性疼痛的一线和二线药物，阿片类药物通常推荐作为二线或三线疗法(Deng等人，BMC Anesthesiology(2016)16:12)。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药对神经病理性疼痛基本无效。
神经炎症是一种生理/病理状况，其特征在于免疫细胞的浸润、胶质细胞的激活和周围神经***和中枢神经***中炎性介质的产生。
最近的进展表明，周围神经***(PNS)和中枢神经***(CNS)内组织的神经炎症的发生是造成和维持痛觉神经元的敏感化而导致慢性疼痛的原因。神经炎症发生在PNS(即周围神经和神经节)和CNS(即脊髓和脑)中，其特征在于白细胞的浸润和这些部位炎性介质的产生增加。在PNS和CNS中发生不同类型的白细胞的运输，具有不同的时间数据档案。神经炎症表现为胶质细胞(如神经中的施万细胞、神经节中的卫星胶质细胞和小胶质细胞、和脊髓和脑中的星形胶质细胞和少突胶质细胞)的激活。胶质细胞的激活导致可以调节疼痛敏感性的胶质介质的产生。
神经炎症是一种局部炎症，这意味着它比***性炎症更有效地引起和维持疼痛，但它在临床上难以检测。例如，纤维肌痛是一种慢性肌肉疼痛病症，以前被认为是非典型疼痛，因为在受影响的患者中不能检测到明显的病理和炎症。然而，最近的一项研究在纤维肌痛患者中发现了小神经纤维的神经病变，这可能是慢性神经炎症的结果，也是其原因。神经炎症在慢性疼痛患者中表现为永久性的，但也发生在非慢性病症(例如手术后疼痛)中。
目前可用的疗法在治疗神经炎症病症中缺乏疗效，这要求发现用于治疗与急性或慢性神经炎症过程相关的仍未满足的医疗需求的新型特异性且安全的药物(Ru-Rong JilNat.Rev.Drug Discov.2014年7月；13(7):533-548)。
加巴喷丁是一种神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的抗惊厥合成类似物，具有下式(I)
Figure BDA0003899754940000021
尽管其确切的作用机制未知，但加巴喷丁表现为抑制兴奋性神经元活动。该分子最初是作为γ-氨基丁酸的化学类似物开发的，用于减少脊髓反射以治疗痉挛，但发现它对GABA能***没有活性。其作用机制包括在中枢神经***和脊髓的几个表达钙通道的区域与这些钙通道结合。钙通道定位于突触前末端，在此它们控制神经递质的释放。
1993年，加巴喷丁被批准用于成人和儿童部分癫痫发作的辅助治疗。最近，加巴喷丁也被批准用于治疗慢性疼痛，特别是神经病理性疼痛综合症。还声称它对数种其他临床疾患(如焦虑症、双相情感障碍和潮热)有益。也证明了大剂量的加巴喷丁在治疗纤维肌痛中有效(Moore等人，Cochrane Database Syst Rev.2014年4月27日；(4):CD007938；Deng等人，BMC Anesthesiology(2016)16:12)。
然而，许多研究表明，当加巴喷丁单独用于疼痛治疗中时，药理和药代动力学数据档案不令人满意，例如在对特定类型的疼痛缺乏疗效、副作用或延迟发生应答的方面。事实上，加巴喷丁口服施用后吸收缓慢，3-4小时内在血浆中的水平最高(Quintero,Journal ofExperimental Pharmacology 2017:9 13-21)。
如果增加剂量，加巴喷丁的血浆水平不会按比例增加，因此在治疗开始时需要在个体基础上仔细滴定；加巴喷丁不附着于血浆蛋白。
加巴喷丁既不被肝酶抑制，也不被肝酶代谢；此外，加巴喷丁可以由肾脏***排出，其***半衰期为大约6小时。加巴喷丁最常见的副作用是嗜睡(20％)、头晕(18％)、共济失调(13％)和疲劳(11％)。
因为加巴喷丁的半衰期短，其口服剂量一天三次(tds)施用。可以使用以下剂量达到快速滴定：第一天300mg每天一次(通常在睡前，以使镇静作用最小化)，随后第二天300mg每天两次，第三天300mg每天三次。如果在该剂量没有达到疗效，可以进一步增加剂量。
治疗神经病理性疼痛的推荐起始剂量为300mg每天三次，如有必要则进行滴定，最大至3600mg/天，但
报道了当观察到疗效有限或没有疗效时剂量高达4200mg(M.A.Rose,Anaesthesia,2002,57,451-462页)。
例如，不推荐将加巴喷丁用于治疗下背痛，因为它几乎没有显示出疗效，同时副作用风险增加(Low back pain and sciatica in over 16s:assessment and management,National Institute for Health and Care Excellence NICE Guidelines 2016)。
此外，加巴喷丁对炎性疼痛几乎没有活性，这一点在本实验部分的卡拉胶炎性大鼠模型中也得到证实。
还显示了加巴喷丁治疗骨关节炎的治疗效果只在长期施用3个月后才开始(Enteshari-Moghaddam等人，Clinical Rheumatology 2019:38,2873-2880)。
申请人已进行了研究，目的是提高加巴喷丁对疼痛状况的活性，将疗效扩展至其他疼痛综合征，并可能减少剂量相关副作用。
特别地，申请人对加巴喷丁与酮洛芬(特别是与赖氨酸酮洛芬)的组合进行了调查。
酮洛芬((RS)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸)是一种成熟的非甾体抗炎药(NSAID)，具有镇痛和解热作用，具有式II
Figure BDA0003899754940000031
由于酮洛芬的高耐受性，酮洛芬是临床上广泛使用的非甾体抗炎药之一，既用于治疗严重的炎症病症，也通过抑制身体产生***素、前列环素和血栓素而用于镇痛和解热。
酮洛芬一般开处方用于关节炎相关的炎性疼痛、严重的牙痛、治疗肌肉骨骼疼痛、神经病理性疼痛(如坐骨神经痛)、带状疱疹后神经痛和神经根病的牵涉痛。
目前使用的酮洛芬药物组合物含有外消旋体作为活性成分，其中两个对映体S(+)和R(-)以等分子比例存在。
目前用于口服使用的酮洛芬药物组合物含有作为游离酸的活性成分，其在水中显示出非常低的溶解度，因此生物利用率也低。
为了提高活性成分的溶解和生物利用度，还有利地采用了酮洛芬的盐。这些盐例如用于通过口服施用治疗类风湿和慢性型的病理症状(需要大剂量、持续和长时间施用药物)，和用于需要立即镇痛效果的疼痛表现。
特别地，与游离酸相比，酮洛芬与赖氨酸(特别是与天然氨基酸L-赖氨酸)的盐虽然呈现出平行的药物数据档案和类似的抗炎-镇痛效力，但提供了以下优势：在水中的溶解度高得多而使得能够快速且几乎完全地吸收化合物以确保快速发挥作用，并具有更大的胃耐受性。
如欧洲专利申请号EP18215336.1、PCT/EP2019/025464和EP19219293.8中所述，根据工艺条件，酮洛芬和赖氨酸可以组合形成不同结晶形式(多晶型)的盐或共晶体。
发明内容
申请人在这些调查中已意想不到地发现，加巴喷丁和酮洛芬的掺加物(优选以酮洛芬赖氨酸盐或共晶体的形式)显示出令人惊讶的生物效应。
在这方面，申请人已观察到当加巴喷丁与酮洛芬组合时，对炎症和疼痛有协同效应。
此外，加巴喷丁与酮洛芬的组合延长了对炎症和疼痛的效应的持续时间。
最后，与单独的加巴喷丁相比，加巴喷丁与酮洛芬组合施用增加加巴喷丁的脑渗透。
本组合的更高疗效、增加的脑渗透和持续时间预示着加巴喷丁的治疗剂量更低，施用频率减少，因而副作用更小，患者依从性全面改善。
因此，本发明的第一目的是一种加巴喷丁和酮洛芬的掺加物，其中所述酮洛芬优选赖氨酸酮洛芬。
本发明进一步的目的是本发明的掺加物，其作为药物的用途，优选用于预防、减少或治疗疼痛和/或炎症的用途。
本发明进一步的目的是一种药物组合物，其包含本发明的掺加物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步的目的是本发明的药物组合物，其进一步包含至少另一种药学活性成分。
本发明进一步的目的是一种试剂盒，其包含加巴喷丁和酮洛芬，优选赖氨酸酮洛芬。
本发明进一步的目的是一种用于治疗疼痛和/或炎症的方法，其包括同时、分别或依次向患者施用有效量的加巴喷丁和酮洛芬，优选赖氨酸酮洛芬。
定义
为了本发明的目的，术语“药学上可接受的赋形剂”是指其本身没有任何药理作用的物质，并且在施用于哺乳动物(优选人)时不产生不良反应。
为了本发明的目的，术语“掺加物”是指至少两种成分的物理掺加物或混合物，其可以通过例如简单干混来制造。物理掺加物不由可能在干混以外的条件下(例如通过共结晶、湿混或共研磨)从成分中获得的复合物或共晶体组成。掺加物的成分在分子水平上不在单个晶体内。
为了本发明的目的，术语“赖氨酸酮洛芬”既指酮洛芬赖氨酸盐，也指酮洛芬与赖氨酸的共晶体，所述共晶体为任何多晶型或溶剂化形式，优选如欧洲专利申请号EP18215336.1、PCT/EP2019/025464和EP19219293.8中所述的共晶体。
为了本发明的目的，术语“酮洛芬赖氨酸共晶体形式I”是指EP18215336.1和PCT/EP2019/025464中所述的共晶体。
为了本发明的目的，术语“酮洛芬赖氨酸共晶体形式IV”是指EP19219293.8中所述的共晶体。
为了本发明的目的，术语“酮洛芬赖氨酸盐”是指酮洛芬与赖氨酸的盐。
为了本发明的目的，术语“室温”是指18至25℃的温度范围。
为了本发明的目的，术语“共晶体”是指一种多组分***，其中所有组分在环境条件下以其纯形式存在时都是固体。所述成分在分子水平上共存于单个晶体内。至少一些成分通过非共价、非离子相互作用连接。
为了本发明的目的，术语“疼痛”是指由不同性质和来源的干扰导致的疼痛，例如：头疼或头痛：原发性的(并因此与其他因素或疾病无关)和继发性的(因此取决于创伤、损伤和明显的疾病)；牙痛：在脓肿或龋齿的情况下，在有许多血管和神经的牙髓中产生疼痛；月经痛：月经期间典型的激素变化导致的腹部和下腹部疼痛和头痛；神经痛，或由于拉伤、创伤和感染引起的强烈的神经疼痛；肌肉疼痛，或肌痛：由于突然收缩或创伤，在使用或触摸肌肉时位于肌肉水平的疼痛；骨关节疼痛，如创伤、老年、拉伤和受伤后的关节炎症(至骨骼、软骨、韧带和肌腱)。
为了本发明的目的，术语“炎症”是指有机体对细胞损伤的局部应答，其特征是毛细血管扩张、白细胞浸润、发红、发热和疼痛，并作为一种启动消除有害剂和受损组织的机制。
本文中的术语“大约”和“约”是指可能发生在测量中的实验误差的范围。
附图说明
图1：酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物的1H-NMR谱(400MHz，D2O)。
图2：酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的DSC热谱图。
图3：加巴喷丁的DSC热谱图。
图4：在卡拉胶诱导的大鼠爪水肿模型中，跖内注射1％的卡拉胶后，施用载体、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物(KL Co-xx-GAB MIX)、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(KL Co-xx)或加巴喷丁(GAB)后，爪体积(ml)与时间(小时)相比的图。认为P<0.05为具有统计学意义，使用双因素方差分析和Bonferroni事后检验来计算。*与载体相比，$与加巴喷丁相比，°与KL Co-xx相比。
图5：在卡拉胶诱导的大鼠爪水肿模型中，在注射卡拉胶后3、4和5小时，由载体、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物(KL Co-xx-GAB MIX)、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(KL Co-xx)、加巴喷丁(GAB)诱导的爪体积抑制％的柱状图。在图中，载体的％抑制值为零。认为P<0.05为具有统计学意义，使用双因素方差分析和Bonferroni事后检验来计算。*与载体相比，$与加巴喷丁相比，°与KL Co-xx相比。
图6：显示与载体(米淀粉)相比，两种不同剂量(图6A和图6B)的酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(KL Co-xx)、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物(KL Co-xx-GABMIX)或加巴喷丁(GAB)在施用后1、3和6小时对机械性触诱发痛的治疗效应的柱状图，测量为50％缩回阈值(g)。所有值表示各组的平均值±SEM。采用单因素方差分析和Dunnett检验以在载体对照组和化合物处理组之间进行比较。认为在P<0.05的水平上的差异是显著的：*与载体相比，°与KL Co-xx相比，$与加巴喷丁相比。
图7：当口服施用加巴喷丁时，单独(加巴喷丁)或作为与酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的1:1掺加物(KL Co-xx-GAB MIX)的加巴喷丁的脑渗透率(脑/血浆％)的柱状图。
图中的符号说明：GAB加巴喷丁；KL赖氨酸酮洛芬；Co-xx共晶体；MIX掺加物；KLCo-xx酮洛芬赖氨酸共晶体；K-L-GAB Co-xx酮洛芬赖氨酸加巴喷丁共晶体；KL Co-xx-GABMIX酮洛芬赖氨酸共晶体与加巴喷丁的掺加物。
具体实施方式
本发明的一个目的是加巴喷丁和酮洛芬的掺加物，优选加巴喷丁与赖氨酸酮洛芬的掺加物。
优选地，掺加物的组分的摩尔比介于100:1和1:100之间，介于50:1和1:50之间，更优选介于20:1和1:20之间，甚至更优选介于10:1和1:10之间，仍更优选介于5:1和1:5之间，最优选介于2:1和1:2之间。在一个优选的实施方案中，掺加物中的摩尔比为约1:1。
本发明的1:1掺加物的特征在于图1的1H-NMR和表2中的相对分配。
在本发明的掺加物中，加巴喷丁可以是任何结晶形式。
在本发明的掺加物中，可以使用中性形式(两性离子内盐)或任何酸性或碱性盐化形式的加巴喷丁，例如盐酸加巴喷丁或加巴喷丁钠盐。
优选地，使用中性形式的加巴喷丁。
加巴喷丁可以是任何多晶型形式。
在本发明的掺加物中，酮洛芬可以作为游离酸、作为与药学上可接受的碱的盐或作为共晶体使用。
酮洛芬盐的例子是酮洛芬钠、酮洛芬氨丁三醇或与碱性氨基酸(如赖氨酸)的酮洛芬盐。
在本发明的掺加物中，酮洛芬可以是外消旋的(S,R)酮洛芬、(S)-酮洛芬或(R)-酮洛芬或其任何掺加物。
在一个实施方案中，酮洛芬是(S)-酮洛芬(也称为右旋酮洛芬)。
优选地，在本发明的掺加物中，酮洛芬是赖氨酸酮洛芬。
在本发明的掺加物中，赖氨酸酮洛芬可以是任何晶体形式的酮洛芬赖氨酸盐、酮洛芬赖氨酸共晶体、或其混合物。
在一个实施方案中，赖氨酸酮洛芬是酮洛芬赖氨酸共晶体，优选酮洛芬赖氨酸共晶体形式I或酮洛芬赖氨酸共晶体形式IV。
在一个实施方案中，赖氨酸酮洛芬是酮洛芬赖氨酸盐。
可以如例如GB1497044A和BE882889中所述制备酮洛芬赖氨酸盐。
可以如例如欧洲专利申请号EP18215336.1和PCT/EP2019/025464中所述制备酮洛芬赖氨酸共晶体形式I。
可以如例如欧洲专利申请EP19219293.8中所述制备酮洛芬赖氨酸共晶体形式IV。
本发明的掺加物的组分可以是未溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)。优选地，它们是未溶剂化形式。
在本发明的掺加物的赖氨酸酮洛芬中，赖氨酸可以是外消旋的(S,R)-赖氨酸、(S)-赖氨酸或(R)-赖氨酸、或其任何掺加物，优选天然氨基酸(S)-赖氨酸(也称为L-赖氨酸)。
在一个实施方案中，所述酮洛芬是(S)构型。
在另一个实施方案中，所述酮洛芬是外消旋构型。
在一个实施方案中，所述赖氨酸是(S)构型。
在一个实施方案中，本发明的掺加物包含(S)-酮洛芬和/或(S)-赖氨酸。
如下面的实验部分将描述的，与单独的加巴喷丁或酮洛芬相比，本发明的掺加物在疼痛状况下显示出改进的疗效。两种活性成分协同作用，导致了比单独使用时更高和更持久的镇痛效应。
根据以上，根据本发明的混合物中每种活性成分的每日剂量可以低于不组合使用时通常采用的活性成分的每日剂量。
因此，本发明进一步的目的是本发明的掺加物，其作为药物的用途。
本发明的掺加物的医疗用途可以是治疗性的、预防性的或缓解性的。
优选地，根据本发明的掺加物用于预防、减少或治疗疼痛和/或炎症的用途。
本发明的掺加物优选用于治疗疼痛(优选急性或慢性疼痛)的用途。
优选地，所述疼痛选自：头痛、牙痛、月经痛、肌肉疼痛、神经病理性疼痛、糖尿病神经病变、癌症疼痛、骨关节炎、下背痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛；手术后和术后疼痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、幻肢痛或HIV疼痛。
优选地，口服施用本发明的掺加物。
本发明的掺加物中两种活性成分的联合对于本发明的医疗用途表现出数项优点。
如上所述，加巴喷丁和酮洛芬尤其在治疗疼痛中是相互补充的，但也可能在治疗各种其他疾病或症状中是相互补充的。
另一项优点是，掺加物中两种活性成分的联合允许更佳的药代动力学/药效学(PKPD)，包括更佳的血脑屏障的渗透，这对治疗疼痛有很大帮助。
如本发明的疼痛和炎症预测测试中所显示的，本发明的掺加物显示了活性成分加巴喷丁和酮洛芬的协同活性。
与单独施用掺加物的单个组分相比，这种意想不到的协同作用可以提供增强的临床疗效，或减少每种化合物的所需剂量，导致更少的副作用，同时保持或增强化合物和治疗的临床有效性。
例如，患者可以体验到疼痛和/或炎症的频率和严重程度的降低程度改进。此外，与单独使用加巴喷丁或酮洛芬或赖氨酸酮洛芬的治疗相比，患者可以从掺加物治疗的更长的作用时间中受益。
优选地，根据本发明的用于人的掺加物的每日剂量是：以酸的形式计算酮洛芬的量介于25和200mg之间，优选介于50和150mg之间，更优选50mg，加巴喷丁的量介于5和500mg之间，优选介于100和300mg之间，更优选300mg，每天1至8次，优选一天1至4次。
对于技术人员(如医生或兽医)，不仅需要确定优选的施用途径和相应的剂型和量，而且所述技术人员还必须确定给药方案。
人和动物的每日剂量可能不同，取决于在各自物种中具有基础的因素或其他因素(如年龄、性别、体重或疾病程度等等)。
本发明进一步的目的是一种药物组合物，其包含如上定义的加巴喷丁和酮洛芬的掺加物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述药物组合物用于治疗疼痛(优选急性或慢性疼痛和炎症，优选神经炎症)的用途。
优选地，所述疼痛选自：头痛、牙痛、月经痛、肌肉疼痛、神经病理性疼痛、糖尿病神经病变、与神经炎症相关的疼痛、癌症疼痛、骨关节炎、下背痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛；手术后和术后疼痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、幻肢痛或HIV疼痛。
例如，根据本发明的组合物可以含有0.5-60重量％的如本文所定义的掺加物和40-99.5重量％的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸如特定的施用方式、对溶解性和稳定性的影响、和剂型的性质的因素。
根据本发明的药物组合物可以是适合施用于人和/或动物(优选人，包括婴儿、儿童和成人)的任何形式，并且可以通过本领域技术人员已知的标准程序来生产。优选地，口服施用根据本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物优选用于口服施用，优选为口服固体组合物或液体组合物。
优选地，所述固体组合物是胶囊、丸剂、片剂、扁囊剂、可咀嚼剂型、锭剂、颗粒、悬浮剂、乳剂、喷雾剂、粉末。
所述粉末优选适合使用液体介质重组。
当药物组合物是粉末时，可以例如通过在技术人员掌握范围内的条件和时间下，在常规混合器中干混各个活性成分的粉末来制备所述药物组合物，所述混合器是固定壳混合器(例如叶轮式混合机、螺条或螺旋混合机)或旋转壳混合器(例如滚筒式、错流式、双锥式和双壳式)。
优选地，本发明的所述口服固体组合物每个剂型包含的以酸形式计算的酮洛芬的量介于25和200mg之间，优选介于50和150mg之间，更优选50mg，和/或每个剂型的加巴喷丁的量介于50和500mg之间，优选介于100和300mg之间，更优选300mg。
药物组合物可以另外含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，如填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、流动调节剂和释放剂。
合适的赋形剂例如公开于“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第3版，A.H.Kibbe出版,American Pharmaceutical Association,Washington,USA和Pharmaceutical Press,London。
合适的填充剂例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙二水合物和磷酸氢钙。
填充剂的量可以为组合物总重量的0-80重量％，优选10-60重量％。
合适的粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、糖类、葡聚糖、玉米淀粉、明胶、聚乙二醇、天然胶和合成胶、预胶化淀粉。
粘合剂的量可以为组合物总重量的0-80重量％，优选10-60重量％。
粘合剂一般用于对片剂制剂赋予粘聚性。
合适的助流剂例如脂肪酸(如硬脂酸)的碱土金属盐，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。
助流剂的量可以为组合物总重量的0-2重量％，优选0.5-1.5重量％。
合适的崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基甘醇酸钠、淀粉糖酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠和碳酸氢钠。
崩解剂的量可以为组合物总重量的0-20重量％，优选1-15重量％。
合适的流动调节剂例如胶体二氧化硅。流动调节剂的量可以为该组合物总重量的0-8重量％，优选0.1-3重量％。
合适的释放剂例如滑石。释放剂的量可以为组合物总重量的0-5重量％，优选0.5-3重量％。
可以对固体组合物进行包衣，优选薄膜包衣。
合适的包衣剂例如纤维素衍生物、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、和/或虫胶或天然橡胶(如卡拉胶)。
在许多情况下，将有利地或甚至必要地以固体形式递送本发明的掺加物，例如通过将固体植入物组合物安装至合适的身体组织或腔体中。
植入物可以包含生物相容性和生物可塑性材料的基质，本发明的掺加物的颗粒分散于其中，或者可能地，本发明的掺加物的液体混合物的小滴或分离的小室陷入其中。期望地，该基质将被分解并被身体完全吸收。还优选选择基质的组成以提供本发明的掺加物在延长时期内控制释放、持续释放和/或延迟释放。
可选地，本发明的掺加物可以配制为固体、半固体、或触变性液体，作为植入式储库施用以提供活性化合物的修饰释放。
本发明的组合物可以局部施用至皮肤或粘膜，即真皮、表皮、表皮下或经皮施用。
本发明的组合物可以舌下施用或通过栓剂施用。
用于此目的的典型制剂包括泼浇(pour-on)、点涂(spot-on)、浸渍、喷雾、摩丝、洗发剂、粉末制剂、凝胶、水凝胶、洗剂、乳膏、软膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、晶片、植入物、储库、海绵、纤维、绷带、微乳剂、口溶颗粒。也可以使用脂质体。
本发明的药物组合物可以是用于临时制备用于口服或肠胃外施用(例如将通过肌肉内、腹膜内或静脉内注射施用)的溶液的固体组合物。
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
本发明的组合物可以是立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控制释放类型。
根据进一步的实施方案，本发明的药物组合物可以包含本发明的掺加物和至少另一种药学活性成分。
另一种药学活性成分将由本发明的治疗剂施用时的情况决定。
本发明进一步的目的是一种试剂盒，其包含加巴喷丁和赖氨酸酮洛芬。
优选地，在本发明的试剂盒中，加巴喷丁和赖氨酸酮洛芬的摩尔比介于100:1和1:100或50:1和1:50之间，优选介于20:1和1:20之间，更优选介于10:1和1:10之间，仍更优选介于5:1和1:5之间，最优选介于2:1和1:2之间。
在一个优选的实施方案中，试剂盒中的摩尔比为约1:1。
本发明进一步的目的是一种用于治疗疼痛和/或炎症的方法，其包括同时、分别或依次向患者施用有效量的加巴喷丁和酮洛芬，优选赖氨酸酮洛芬。
实验部分
下面描述了本发明的加巴喷丁和酮洛芬的掺加物的制造、其分析表征和生物表征。
1.加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的掺加物的制备
通过在由Cavicchi SpA提供的粉末混合机中以1:1的摩尔比干混酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(如欧洲专利申请号EP18215336.1和PCT/EP2019/025464中所述制备)和加巴喷丁(来自Spectrum)来制备混合物。
2.热分析
DSC分析
使用DSC Mettler Toledo DSC1仪器进行分析。
在用铝盖密封的铝锅中称量样品。在下表1中所示的条件下，通过以10K/min将样品从25℃加热至320℃来进行分析：
表1
Figure BDA0003899754940000111
Figure BDA0003899754940000121
对酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(图2)和加巴喷丁(图3)的样品进行了分析。
3.NMR分析
在Bruker Avance3 400MHz仪器上，以四甲基硅烷(TMS)为内标，在指定的溶剂中记录1H-核磁共振(NMR)光谱。以相对于内标的百万分之一(ppm)报告化学位移。如下使用缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，br＝宽峰。耦合常数(J值)的单位是赫兹(Hz)。
酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的掺加物的1H-NMR光谱
酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的掺加物的1H-NMR光谱证实，酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁以1:1的摩尔比同时存在于样品中。
信号的倍数和归属报告于下表2中：
表2：1H-NMR
δppm 倍数 归属
7.76-7.78 m,2H Ar KET
7.68-7.72 m,2H Ar KET
7.60-7.63 m,2H Ar KET
7.47-7.57 m,3H Ar KET
3.70 t,J＝6.4Hz,1H CH-LYS
3.69 四重峰,J＝7.2Hz,1H CH-KET
2.98 t,J＝7.6Hz,2H CH<sub>2</sub>-LYS
2.96 s,2H CH<sub>2</sub>-GAB
2.38 s,2H CH<sub>2</sub>-GAB
1.79-1.92 m,2H CH<sub>2</sub>-LYS
1.68 五重峰,J＝7.6Hz,2H CH<sub>2</sub>-LYS
1.40 d,J＝7.2Hz,3H CH<sub>3</sub>-KET
1.29-1.52 m,12H 5CH<sub>2</sub>-GAB；CH<sub>2</sub>-LYS
酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁掺加物的1H-NMR光谱(400MHz，D2O)示于图1中。
4.体内研究卡拉胶跖内注射诱导的大鼠炎性疼痛
在控制光照(12:12h光照：黑暗周期；06.00h开灯)和标准环境条件(室温22±1℃，湿度60±10％)下，饲养雄性Wistar大鼠(270-280g)(Envigo，意大利)，每笼2-3只，在实验使用前至少饲养1周。大鼠饲料和自来水均可自由获取。实验程序经University ofCampania“Luigi Vanvitelli”动物伦理委员会批准。动物护理符合意大利立法令(D.L.116/92)和欧盟委员会指令(O.J.of E.C.L358/1,18/12/86)关于保护实验动物的规定。尽了一切努力使动物的痛苦和使用的动物数量最小化。
在每只动物的左后爪中通过单次跖内注射1％λ-卡拉胶(在0.9％的氯化钠中，每只大鼠100μl)诱导周围炎性疼痛。
在注射卡拉胶之前1h，口服施用载体(装有Avicel PH101的2粒胶囊)、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(47.1mg/kg，1粒胶囊)、加巴喷丁(20.4mg/kg，2粒胶囊)和加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的1:1掺加物(47.1mg/kg+20.4mg/kg，2粒胶囊)。在注射卡拉胶之前(0h)和注射卡拉胶之后的不同时间间隔(卡拉胶后1、2、3、4、5和6h)，通过器官充满度测量器(Ugo Basile，Varese，意大利)测量动物的爪体积。水肿表示为爪体积相对于对照动物的平均增加(ml)。通过以下等式计算水肿抑制百分比：
水肿抑制％＝(Vc-Vt/Vc)×100，
其中Vc是对照组的水肿体积，Vt是处理组的水肿体积。
以上测试的结果示于图4和图5的图中。
在图4中报告了在跖内注射1％卡拉胶后，与酮洛芬赖氨酸共晶体形式I、加巴喷丁和载体相比，加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的1:1掺加物对大鼠爪肿胀(爪体积，单位为ml)的抗炎效应时间过程图。
在图5中报告了在卡拉胶注射后3、4和5小时，与酮洛芬赖氨酸共晶体形式I、加巴喷丁和载体相比，加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的1:1掺加物对爪体积的抑制％的柱状图。
在图4和图5的图中，每个时间点或柱表示每种载体6只大鼠和每种药物8只大鼠的平均值±SEM。认为P<0.05为具有统计学意义，使用双因素方差分析和Bonferroni事后检验来计算。符号说明：*与载体相比，$与加巴喷丁相比，°与酮洛芬赖氨酸共晶体相比。
从图4和图5中表现出酮洛芬赖氨酸共晶体形式I减弱了卡拉胶引起的水肿，而加巴喷丁的有效性较低。
此外，如从图4的大鼠爪水肿曲线和从图5的抑制％柱可以理解的，结果是本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物的抗炎效应不仅高于单个活性物加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的效应之和，甚至更出乎意料的是，它持续的时间长很多。这种趋势预示着疗效持续时间延长，比单独给予各个活性物的疗效持续时间更长。
神经结扎诱导的神经病理性疼痛
测试物质由DompéFarmaceutici S.p.A.提供，加巴喷丁购自Spectrum(Cat#G1092)，用于载体对照组的米淀粉获自Sigma(Cat#S7260)。
通过
Figure BDA0003899754940000141
9号尺寸明胶胶囊口服施用单独的加巴喷丁、单独的酮洛芬赖氨酸共晶体形式I或本发明的加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的1:1掺加物。基于建议的剂量，每只大鼠给予1-3粒胶囊。
体重180±20g的雄性Sprague Dawley大鼠由台湾BioLasco提供(在CharlesRiver Laboratories的许可下)。2-3只动物的空间分配为45×25×21cm。所有动物保持在温度(20-24℃)和湿度(30％-70％)受控的环境中，光照/黑暗周期为12h。允许自由获得标准实验室饮食[MFG(Oriental Yeast Co.,Ltd.，日本)]和高压灭菌水。这项工作的所有方面(包括饲养、实验和动物处置)均在我们经AAALAC认可的实验动物设施中按照“Guide forthe Care and Use of Laboratory Animals:Eighth Edition”(National AcademiesPress，Washington,D.C.，2011)进行。此外，动物护理和使用方案经PharmacologyDiscovery Services Taiwan,Ltd的IACUC审查和批准。
第0天，在戊巴比妥钠[50mg/kg，腹膜内(IP)]麻醉下，在大腿中部水平暴露左坐骨神经。在神经周围松散地绑上四条铬质肠线，间隔约1毫米(mm)。然后在评估机械性触诱发痛之前，在带有柔软垫料的笼中社会性地饲养动物13天。
将大鼠置于倒置的Plexiglas笼中的丝网架上，允许其适应20至30分钟。使用Chaplan上/下(up/down)法，通过手动Von Frey测试来评估机械性触诱发痛阈值。在行为测试之前，给予动物20-30分钟来适应各个隔间的丝网架。用硬度对数递增的一系列8根手动von Frey单纤维[3.61(0.4g)、3.84(0.6g)、4.08(1.0g)、4.31(2.0g)、4.56(4.0g)、4.74(6.0g)、4.93(8.0g)和5.18(15.0g)]触碰爪。从网底下方将手动Von Frey单纤维垂直施加至中央跖面，其力度足以导致对爪的轻微变形，并保持大约6-8秒。如果急剧缩回爪，则记为阳性应答；认为步行是模糊应答，在这种情况下，重新施加刺激。按照Chaplan(1994)描述的程序，用上/下法评估机械阈值[50％缩回阈值(g)]。
将所得阳性和阴性应答模式制成表格，使用以下惯例：X＝缩回；O＝未缩回，使用下式进行50％应答阈值的插值：
机械阈值＝(10[Xf+kδ])/10000，
其中Xf＝最后使用的von Frey丝的值(以对数单位)；
k＝阳性/阴性应答模式的表格值；并且
δ＝刺激之间的平均差异(以对数单位)(此处为0.224)。
评估所有大鼠的机械性触诱发痛以获得第-1天的手术前触诱发痛阈值(手术前基线)。只有当神经结扎后第13天(处理前)的疼痛阈值相对于神经结扎前(手术前)单个爪的应答减少了10g的力，即明显存在触诱发痛时，才预选大鼠用于实验。基于用药前的机械性触诱发痛评分，将大鼠随机分配至平衡处理组。以9号尺寸明胶胶囊或建议的制剂口服施用(PO)化合物。手术后第14天，在施用测试品、载体或参考化合物后1、3和6小时，再次评估机械性触诱发痛。
结果示于图6A和图6B中。
特别地，图6A显示了来自以下组的数据：酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(KL Co-xx)[15.7mg/kg，通过胶囊PO]、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物(KL Co-xx-GAB MIX)[15.7+6.8mg/kg，通过胶囊PO]、加巴喷丁[6.8mg/kg，通过胶囊PO]和载体[米淀粉，通过胶囊PO]。
图6B显示了来自以下组的数据：酮洛芬赖氨酸共晶体形式I(KL Co-xx)[47.1mg/kg，通过胶囊PO]、酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物(KL Co-xx-GAB MIX)[47.1+20.4mg/kg，通过胶囊PO]、加巴喷丁[20.4mg/kg，通过胶囊PO]和载体[米淀粉，通过胶囊PO]。
所有值表示各组的平均值±平均值的标准误差(SEM)。采用单因素方差分析和Dunnett检验以在载体对照组和化合物处理组之间进行比较。认为P<0.05的水平具有意义。通过GraphPad Prism 5.0进行统计分析。符号说明：*与载体相比，$与加巴喷丁相比，°与酮洛芬赖氨酸共晶体相比。
从图6A和6B中表现出与单独的酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁相比，施用本发明的掺加物(KL Co-xx-GAB MIX)显著减少了同侧爪缩回的次数。使用本发明的掺加物(酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁47.1+20.4mg/kg)，在给药后1、3和6小时观察到具有统计学意义的镇痛效果。
加巴喷丁和加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的1:1掺加物在大鼠中以胶囊 口服施用后的血浆和脑水平的测定
本研究的目的是测定与单独的加巴喷丁相比，加巴喷丁和酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的物理混合物在胶囊中施用于大鼠后的脑渗透。
本研究中使用Sprague Dawley雄性大鼠(处理时体重310g)。动物最初由意大利Harlan供应。从供应商处收到后，立即对动物进行健康检查和接收。动物三只一组饲养于适合该物种的笼中，除了在实验程序有其他要求的短时期以外，在以下环境中常规饲养。动物适应本地饲养条件大约5天。
动物饲养于单个专用房间中，空调提供最小为15次/小时的换气。环境控制设置为保持温度在22℃范围内，相对湿度保持在50-60％范围内，自动控制大约12小时光照和12小时黑暗的周期。在整个研究过程中，食物(Mucedola标准GLP饮食)和水可自由获取。在每次处理的当天对所有动物称重。在整个研究过程中，定期监测临床体征以评估对处理的任何反应。在实验前，使用背上的彩色喷涂来独特地识别每只动物。
在研究结束时，在麻醉状态下放血处死动物。
实验根据意大利法律D.L.vo 4marzo 2014，n.26进行。
实验方案包括根据下表3和表4对动物进行血液和脑组织取样，并对样品进行分析，如下所述。
表3：血液取样
动物/时间点 4只/1个时间点
时间点 2h
空腹要求 不要求
采集部位 动物将从尾静脉放血
采集管 肝素锂抗凝剂
目标血量 70μL
样品识别 标签显示：研究编号、动物ID、测试项目ID、取样时间
样品要求 冰中储存，在+4℃，3000g离心10分钟
最终样品储存条件 -20℃直至生物分析
表4：脑组织取样
动物/时间点 4只/1个时间点
时间点 2hr
空腹要求 不要求
样品处理 脑在生理盐水中洗涤，干燥，称重并置于管中。
样品识别 标签显示：研究编号、动物ID、测试项目ID、取样时间
样品要求 冰中储存，在+4℃，3000g离心10分钟
最终样品储存条件 -20℃直至生物分析
制备1mg/mL的酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁在MeOH中的储备溶液，并通过稀释前面提到的两种储备溶液来制备混合储备溶液，以达到每种分析物的终浓度为100μg/mL。分别制备2mg/mL和1mg/mL的DF1681Y和加巴喷丁杂质A在MeOH中的储备溶液。制备两者在ACN中的混合物，终浓度分别为5000和500ng/mL(混合IS)。
在大鼠空白血浆中制备校准曲线和QC样品，通过在18μL血浆中加入2μL的每种储备溶液来制备。将加标血浆样品加入200μL混合IS中，在5℃以9000g离心5min。在空白血浆中1:10稀释制备来自口服处理组的样品，如上所述处理20μL的经稀释的血浆。然后将100μL经提取的样品稀释于120μL流动相A中。
收集的脑在甲酸铵10mM缓冲液中均质化，1g/5mL。将20μL脑匀浆加入200μL混合IS中，在5℃以9000g离心5min，来制备样品以及校准品和QC样品。然后将100μL经提取的样品稀释于120μL流动相A中。
在施用两粒单独的加巴喷丁胶囊和作为物理混合物的酮洛芬赖氨酸共晶体形式I和加巴喷丁的1:1掺加物胶囊后，测量大鼠血浆的加巴喷丁水平。加巴喷丁在脑与血浆中的浓度百分比比率报告于图7中。
2小时后评估加巴喷丁的脑浓度和血浆浓度，结果是单独施用时加巴喷丁的脑/血浆渗透率为37.8％，而作为与酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的掺加物施用时为58.8％(图7)。有趣地，与单独施用加巴喷丁相比，施用加巴喷丁与酮洛芬赖氨酸共晶体形式I的掺加物增加了加巴喷丁的脑渗透。

Claims (15)

1.一种加巴喷丁和酮洛芬的掺加物。
2.根据权利要求1所述的掺加物，其中组分的摩尔比介于100:1和1:100之间，优选介于50:1和1:50之间、介于20:1和1:20之间，更优选介于10:1和1:10之间，仍更优选介于5:1和1:5之间，最优选介于2:1和1:2之间。
3.根据权利要求1或2所述的掺加物，其中所述酮洛芬是赖氨酸酮洛芬。
4.根据权利要求3所述的掺加物，其中所述赖氨酸酮洛芬是酮洛芬赖氨酸盐。
5.根据权利要求3所述的掺加物，其中所述赖氨酸酮洛芬是酮洛芬和赖氨酸的共晶体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的掺加物，其中所述酮洛芬是(S)-酮洛芬。
7.根据前述权利要求中任一项所述的掺加物，其中所述酮洛芬是赖氨酸酮洛芬，所述赖氨酸是(S)-赖氨酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的掺加物，其作为药物的用途。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的掺加物，其用于预防、减少或治疗疼痛和/或炎症的用途。
10.根据权利要求9所述的用途的掺加物，其中所述疼痛是急性或慢性疼痛。
11.根据权利要求10所述的用途的掺加物，其中所述疼痛选自：头痛、牙痛、月经痛、肌肉疼痛、神经病理性疼痛、与神经炎症相关的疼痛、糖尿病神经病变、癌症疼痛、骨关节炎、下背痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛；手术后和术后疼痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、幻肢痛或HIV疼痛。
12.根据权利要求8至11所述的用途的掺加物，其中口服施用所述掺加物。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的掺加物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其含有0.5-60重量％的所述掺加物和40-99.5重量％的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其是口服固体组合物或液体组合物。
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