CN115667227A - 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述用作基质金属蛋白酶(MMP)，特别是巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP‑12)抑制剂的基于乙内酰脲的化合物。本发明还描述使用所述化合物抑制MMP‑12以及治疗MMP‑12介导的疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征以及肾炎)的相关组合物和方法。
Description
本申请要求2019年11月14日提交的美国临时专利申请第62/935,358号的优先权，其公开内容援引加入本文。
背景技术
基质金属蛋白酶(MMP)是蛋白酶的超家族，在器官的发生、生长以及正常组织更新的过程中，其对大多数细胞外基质蛋白的降解很重要。在***的不受控制的破坏中，MMP也被认为很重要，这与一些疾病的过程有关，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、胃溃疡、哮喘、肺气肿以及肿瘤转移。因此，抑制一种或多种MMP可能对这些疾病有益。
人巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)是一种特殊的MMP。MMP-12表现出其他MMP的所有特征，但其优先由巨噬细胞产生，所述巨噬细胞浸润到发生损伤或重塑的组织中，并降解细胞外基质。例如，在肺气肿发作期间观察到MMP-12水平的升高。此外，在长时间暴露于香烟烟雾后，MMP-12基因敲除小鼠模型未出现肺气肿(Hautamkai et al.Science,1997,277:2002-2004)。这些数据表明，MMP-12在肺气肿的疾病进展中起作用。基于对MMP-12缺乏的哮喘模型的研究也表明，MMP-12参与慢性哮喘的发展(Warner et al.Am J Pathol.Am JPathol.2004；165(6):1921-1930)。在Fas诱导的急性肺损伤模型中，MMP12缺陷小鼠受到保护而免于发展为肺纤维化(Matute-Bello et al.,Am J Respir Cell Mol Biol.2007；37(2):210-221)。在曼氏血吸虫感染诱导的肺和肝纤维化模型中，MMP-12在肺和肝中具有促纤维化活性(Madala et al.J Immunol 2010；184:3955-3963)。由于MMP-12产生的IV型胶原片段的BALF水平在IPF患者中增加(Sand et al.PLoS One2013；8:e84934)，并且人MMP-12可以在体外裂解许多人ECM蛋白(Owen etal.J Leukoc Biol 1999；65:137-150)，通过裂解细胞外基质(ECM)蛋白，MMP-12还可能促进特发性肺纤维化(IPF)发病机制，。总之，这些结果表明MMP-12抑制剂可用于治疗肺部疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、哮喘、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在动脉粥样硬化病变的泡沫细胞中(Matsumoto et al.,Am.J.Pathol.,1998,153:109)，以及在肾炎大鼠模型中(Kaneko et al.,J.lmmunol.,2003,170:3377)，MMP-12已被证明是由吸烟者的肺泡巨噬细胞分泌(Shapiro et al.,Journal of BiologicalChemistry,1993,268:23824)。在冠状动脉疾病中，MMP-12也有作用(Jormsjo et al.,Circulation Research,2000,86:998)。MMP-12也被证明在炎症性肠病(IBD)患者以及T细胞介导的结肠炎模型中上调，并有助于上皮降解，并且MMP-12-/-小鼠受到保护免受TNBS诱导的结肠炎(Pender et al.,Ann N Y Acad Sci.2006,1072:386-8.)。上皮和基质MMP-12以及MMP-3和-7在儿童发病UC袋黏膜中也上调，这表明MMP儿童UC袋的长期表达与IBD具有共同特征(
et al.,World J Gastroenterol.2012,18(30):4028-36)。总之，这些观察结果表明，MMP-12可能成为治疗这些疾病的靶点。
鉴于MMP-12与多种疾病有关，已尝试制备MMP-12的抑制剂。已知多种MMP-12抑制剂(参见例如国际专利申请公开WO 00/40577；欧洲专利申请公开EP 1288199 A1；美国专利第6,352,9761号以及美国专利申请公开第2004/0072871号；以及欧洲专利申请公开EP1394159)。
已描述的一类特殊的MMP抑制剂是乙内酰脲衍生物。例如，国际专利申请公开WO02/096426描述具有以下通式的乙内酰脲衍生物：
其被公开为具有MMP抑制活性的抑制剂，特别是针对肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)和聚集蛋白聚糖酶。这些衍生物的公开结构的一个特征是乙内酰脲环与其侧链之间的螺连接。美国专利申请公开号2004/0067996和国际专利申请公开号WO 2004/108086描述类似的乙内酰脲衍生物通式：
其也被描述为MMP抑制剂，特别是用于TACE和聚集蛋白聚糖酶。
国际专利申请公开WO 02/074752描述MMP抑制剂的合成，国际专利申请公开WO2004/020415公开MMP-12抑制剂，其为乙内酰脲衍生物，其通式分别为：
最近，美国专利第7,179,831号中描述MMP-12的抑制剂，其为乙内酰脲衍生物，其通式为：
乙内酰脲衍生物是一类有用的MMP抑制剂。然而，本领域需要鉴定具有改进的特异性、效力和药理学特性的乙内酰脲衍生物。
发明内容
本申请通过提供对MMP，特别是对巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)具有高活性以及特异性的乙内酰脲衍生物来满足这样的需求。
在一总体方面，本发明提供式(I)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
环A为任选取代的杂芳基；
Q为CR2或N；
R1为氢或烷基；
R2各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6或-(CH2)pOC(O)R6；
R3为氢、卤素或烷基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6各自独立地为氢或烷基，其中烷基未被取代或被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素和烷氧基的基团取代；
X为S或O；
Y为：
n为1、2、3或4；以及
p为0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5至6元单环杂芳基，其具有1至3个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述5至6元单环杂芳基任选地被烷基取代。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为：
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢或C1-4。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-CH3。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，并且R2为-CH3。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5各自为氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为S。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为O。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q为N。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
环A为吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4以及R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
在一个实施方案中，本发明提供选自以的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物。
在另一总体方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文所述化学式的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
在其他总体方面，本发明提供在有需要的个体中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，以及在有需要的个体中治疗巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的个体中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，其包括向个体给药本文所述的化合物或药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的个体中治疗巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法，其包括向个体给药本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤以及特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征和肾炎。
本发明还提供本文所述的化合物、或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或其组合物，其用于抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)或治疗巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法。在一些实施方案中，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤以及特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征以及肾炎。
本发明还提供本文所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物或其组合物在制备用于抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)或治疗巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤以及特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征以及肾炎。
在又一个总体方面，本发明提供制备本文所述的药物组合物的方法，其包括将本文所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种药学上可接受的载体组合。
具体实施方式
在背景技术和整个说明书中引用或描述各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一个都援引加入本文。对已经包括在本说明书中的文件、行为、材料、装置、物品等的讨论是为了提供本发明的上下文。这样的讨论并非承认就任何公开或要求保护的发明而言，所有这些事项构成现有技术的一部分。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。否则，本文使用的某些术语具有说明书中规定的含义。本文引用的所有专利、公开的专利申请和出版物均援引加入本文，如同在本文中充分阐述一样。
需要注意的是，如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一种”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语“至少”应理解为是指该系列中的每个元素。例如，短语“至少A、B和C”意味着A、B和C中的每一个都存在。在一系列元素之前的术语“至少一个”应被理解为是指该系列中的单个元素或该系列中两个或更多个元素的任何组合。例如，短语“A、B和C中的至少一个”表示只有A存在，只有B存在，只有C存在，A和B都存在，A和C都存在，B和C都存在，或A、B和C中的每一个都存在。取决于上下文，在一系列元素之前的“至少一个”还可以涵盖其中任何一个或多个元素在多于一个实例中存在的情况，例如，“A、B和C中的至少一个”还可以涵盖A单独存在或进一步与元素B和C中的任何一种或多种组合的情况。
贯穿本说明书和所附权利要求，除非上下文另有要求，否则“包括”一词及其变体(例如“包含”、“含有”)将被理解为暗示包含指定的整数或步骤或多个整数或多个步骤，但不排除任何其他整数或步骤或多个整数或多个步骤。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”替代，或者有时在本文中使用时用术语“具有”替代。
当在本文中使用时，“由...组成”不包括权利要求元素中未指定的任何元素、步骤或成分。当在本文中使用时，“基本上由…组成”不排除不会实质性影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。在本文中，无论何时在本申请的一个方面或实施例的上下文中使用，上述任何术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”都可以用术语“由…组成”或“基本上由…组成”代替，以改变本发明的范围。
如本文所用，多个列举的元素之间的连接术语“和/或”被理解为包括单独的和组合的选项。例如，在两个元素由“和/或”连接的情况下，第一个选项是指适用第一个元素而没有第二个元素。第二个选项是指适用第二个元素而没有第一个元素。第三个选项是指第一个和第二个要素一起适用。这些选项中的任何一个都应理解为落入该含义内，从而满足本文所用术语“和/或”的要求。一个以上选项的同时适用也被理解为落入该含义内，因此满足术语“和/或”的要求。
除非另有说明，否则任何数值(例如本文所述的浓度或浓度范围)应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所描述值的±10％。例如，“十倍”的描述包括九倍和十一倍。如本文所用，数值范围的使用明确地包括所有可能的子范围、该范围内的所有单个数值，包括此类范围内的整数的值及其分数，除非上下文另有明确指示。
如本文所用，“个体”是指任何动物，优选哺乳动物，最优选人类，将通过本申请的一个实施方案的方法将对其进行治疗或已经对其进行治疗。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、非人类灵长类动物(NHP)，例如猴子或猿、人类等，更优选人类。
短语“药学上可接受的盐”是指在哺乳动物中具有所需生物活性的目标化合物的盐，其在局部使用时是安全有效的。药学上可接受的盐包括存在于具体化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、丙二酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本申请中使用的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、铋以及二乙醇胺盐。有关药学上可接受的盐的综述，请参见Berge et al.，66J.Pharm.Sci.1-19(1977)，其内容援引加入本文。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的、单价的、直链的或支链的烃链。烷基可以未被取代或被一个或多个合适的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)以及戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可以具有特定数量的碳原子。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义特定烷基可以包含的碳原子数。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9以及C10烷基。另外，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。烷氧基通过氧原子与母体分子相连。烷氧基可以具有特定数量的碳原子。例如，“C1至C10烷氧基”或“C1-10烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9以及C10烷氧基。另外，例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”表示具有1至6个碳原子的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基、异丙氧基)、丁氧基(例如，正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(例如，正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)等。烷氧基可以未被取代或被一个或多个合适的取代基取代。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的烷基，例如-S-甲基、-S-乙基等。烷硫基的代表性实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3等。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代”是指氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素原子取代的支链和直链饱和脂肪烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
术语“羟基”和“羟”可以互换使用，指的是-OH。
术语“羧基”是指-COOH。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氨基”是指-NH2。术语“烷基氨基”是指其中一个或两个与氮相连的氢原子被烷基取代的氨基。例如，烷基氨基包括甲氨基(-NHCH3)、二甲氨基(-N(CH3)2)、-NHCH2CH3等。
如本文所用，术语“氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-4氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2以及-CH2CH(NH2)CH3。
如本文所用，“酰胺基”是指-C(O)N(R)2，其中R各自独立地为烷基或氢。酰胺基的实例包括但不限于-C(O)NH2、-C(O)NHCH3以及-C(O)N(CH3)2。
术语“羟基烷基”和“羟烷基”可互换使用，是指被一个或多个羟基取代的烷基。烷基可以是支链或直链脂肪烃。羟烷基的实例包括但不限于羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH)等。
如本文所用，术语“芳基”是包含任何碳基芳香族基团的基团，其包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基部分是众所周知的，例如在Lewis,R.J.,ed.,Hawley’sCondensed Chemical Dictionary,13th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中进行描述。芳基可以未被取代或被一个或多个合适的取代基取代。芳基可以是单个环的结构(即单环)或包含稠环结构的多个环的结构(即多环，例如双环或三环)。例如，芳基可以是单环芳基，例如苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”包括稳定的单环和多环芳烃，其含有至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基可以是单环或多环的，例如双环或三环。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。对于双环杂芳基，构成双环基团的稠环可以仅包含碳原子并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。多环的杂芳基(例如双环或三环)必须包括至少一个完整的芳环，但另一个稠合环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可以连接在杂芳基的任何环的任何可以连接的氮或碳原子上。优选地，术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的5或6元单环基团以及9或10元双环基团，其中含杂原子的环优选具有1、2或3个杂原子，更优选1或2个选自O、S和/或N的杂原子。杂芳基可以是未取代的，或被一个或多个合适的取代基取代。杂芳基的氮杂原子可以是取代的或未取代的。杂芳基的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O以及S(O)r，其中r为0、1或2)。
示例性单环杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基以及三嗪基。示例性的双环杂芳基包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯吡啶基、呋喃吡啶基、二氢异吲哚基以及四氢喹啉基。
根据本领域使用的惯例：
在本文的结构式中用于描述作为部分或取代基与核心、主链或母体分子结构的连接点的键。
当与取代基连接的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则此类取代基可与环上的任何原子键合。
如本文所用，关于任何有机基团(例如烷基、杂芳基等)的术语“取代的”是指至少一个氢原子被非氢基团取代，前提是所有正常的化合价都保持不变并且取代产生稳定的化合物。当特定基团被“取代”时，该基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，其独立地选自取代基列表。当用于指代取代基时，术语“独立地”是指当多于一个这样的取代基是可能的，这样的取代基可以彼此相同或不同。合适的取代基的实例包括但不限于烷基、卤素、烷氧基、酰胺基、烷硫基、胺、烷基胺、氨基烷基、羟烷基、羟基、羧基等，例如C1-4烷基、C1-3烷氧基、-OH、-COOH、-F、-Cl、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2。
当任何变量在化合物的任何成分或分子式中出现一次以上时，其每次出现的定义都独立于其每一次在其他地方出现时的定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R基团取代，则所述基团可以任选地被至多三个R基团取代，并且在每次出现时，R独立地选自R的定义。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且这种描述包括该事件或情况发生或不发生的情况。例如，“任选取代的杂芳基”是指取代基可以存在但不是必须存在，这种描述包括杂芳基被合适的取代基取代和杂芳基未被任何取代基取代的情况。
本领域技术人员将认识到，在某些实施方案中，本文所述的化合物在其结构中可以具有一个或多个不对称碳原子。如本文所用，具有仅显示为实线而不显示为实楔形或虚楔形键，或以其他方式指示为具有围绕一个或多个原子的特定构型(例如，R或S)的任何化学式考虑每种可能的立体异构体或两种或多种立体异构体的混合物。换言之，如果未指定结构的立体化学，则该结构旨在涵盖所有单独的立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体是彼此不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1的混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)指不是对映异构体的立体异构体，即，它们不是镜像相关，并且当化合物的两个或多个立体异构体在一个或多个等效立体中心具有不同构型且彼此不是镜像时发生。取代基(例如烷基、杂环基等)可以在R或S构型中包含立体中心。
因此，本申请范围内包括本文所述化合物的立体化学纯异构形式(即，单一对映异构体或单一非对映异构体)及其混合物，包括其外消旋体。当鉴定出特定的立体异构体时，这意味着该立体异构体基本上是游离的，即，与50％以下、优选20％以下、更优选5％以下、特别是2％以下以及最优选1％以下的其他立体异构体相关。例如，当化合物例如指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体。本文所述的化合物可以用作外消旋混合物、对映体或非对映体富集的混合物，或作为对映体或非对映体纯的单独立体异构体。
鉴于本公开，可以通过本领域已知的技术获得立体化学纯的异构体形式。例如，非对映异构体可以通过物理分离方法(如分级结晶以及色谱技术)分离，并且对映异构体可以通过非对映体盐与光学活性酸或碱的选择性结晶或通过手性色谱法彼此分离。纯立体异构体也可以由适当的立体化学纯原料合成制备，或通过使用立体选择性反应制备。
本文所述的化合物也可以形成互变异构体。术语“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式并且氢原子和电子的位移不同的化合物。互变异构体是易于相互转化的化合物的结构异构体，其通常导致质子(氢)的重新定位。因此，两种结构可以通过π电子和一个原子(通常是氢)的运动达到平衡。本文所述化合物的所有互变异构形式和互变异构体混合物均包括在本申请的范围内。
本文所述的化合物可以溶剂化和非溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”是指本申请的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合，例如通过氢键缔合。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。本文所述的化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法通常是本领域已知的。
本申请的范围内还包括在本申请的化合物中出现的所有原子同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般示例但不限于，氢的同位素包括氘(2H)和氚(3H)。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
如本文所用，化合物的名称旨在涵盖化合物的所有可能存在的异构体形式(例如，对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物，或其任何混合物)以及互变异构体。
化合物
在整体的方面，本发明提供式(I)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
环A是任选取代的杂芳基；
Q为CR2或N；
R1为氢或烷基；
R2各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6或-(CH2)pOC(O)R6；
R3是氢、卤素或烷基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6各自独立地为氢或烷基，其中烷基未被取代或被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素和烷氧基的基团取代；
X为S或O；
Y为：
n为1、2、3或4；以及
p为0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q为N。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q为CR2。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述部分
的R2如果存在，其可以连接在环的任何位置。优选地，n为1，使得存在一个R2取代基。在其他优选的实施方案中，相对于与变量Y相连的键，R2基团连接在环的间位。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1并且R2为C1-3烷氧基(例如-OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2)、C1-4烷基(例如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2)、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。优选R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或OH。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-CH3。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
为：
根据本申请的实施方案，乙内酰脲部分的手性碳原子可以是未取代的(即，R1为氢)或取代的。当被取代时，R1取代基优选为烷基。优选的用于取代乙内酰脲部分的手性碳原子的烷基包括C1-4烷基，优选C1-2烷基，例如甲基和乙基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CH3或-CH2CH3。
可以取代乙内酰脲部分的氮原子。根据本申请的实施方案，R4和R5各自独立地为氢或烷基。优选的烷基包括甲基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢或-CH3并且R5为-CH3。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5各自为氢。
根据本申请的实施方案，X为S或O。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为O。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为S。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为吡啶基N-氧化物。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5至6元单环杂芳基，其具有1至3个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述5至6元单环杂芳基任选地被烷基取代，优选任选地被甲基取代。优选地，环A为任选取代的5或6元杂芳基，其具有1-2个选自N、S和O的杂原子。在特定实施方案中，环A为5元杂芳基环，例如呋喃基、咪唑基、噻吩基、噁唑基或吡唑基。在其他特定实施方案中，环A为6元杂芳基，例如吡啶基或吡啶基N-氧化物。可以使用杂芳环的任何位置或区域异构体，这意味着乙内酰脲部分和X连接子可以在杂芳环上的任何可取代碳原子处与杂芳基连接。例如，当环A为含有1个杂原子的5元杂芳基环时，相对于杂原子，乙内酰脲部分和X连接子可以为2,3-取代方式、2,4-取代方式、2,5-取代方式、3,4-取代方式等连接至5元杂芳基环。作为另一个说明性实例，当环A为含有一个杂原子的6元杂芳基环时，相对于杂原子，乙内酰脲部分和X连接子可以2,3-取代方式、2,4-取代方式、2,5-取代方式、2,6-取代方式、3,4-取代方式等连接至6元杂芳基环。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是被取代的。环A可以在芳基或杂芳基环的任何可取代碳原子或杂芳基环的任何可取代杂原子(例如氮原子)上取代。例如，环A可以被烷基(例如甲基)取代，包括甲基取代，例如杂芳环(例如咪唑基或吡唑基)的氮原子被甲基取代。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5至6元单环杂芳基，其具有1至2个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述5至6元单环杂芳基任选地被烷基取代，优选任选地被甲基取代。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5至6元单环杂芳基，其具有1个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述5至6元单环杂芳基任选地被烷基取代，优选任选地被甲基取代。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是吡啶基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为呋喃基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为噻吩基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为任选被甲基取代的吡唑基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为N-甲基吡唑基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为：
在一些实施方案中，其中环A为呋喃基，本发明提供式(II)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如上文对式(I)化合物所定义。
在一些实施方案中，其中环A为吡啶基，本发明提供式(III)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如上文对式(I)化合物所定义。
在一些实施方案中，其中环A为噻吩基，本发明提供式(IV)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如上文对式(I)化合物所定义。
在一些实施方案中，其中环A为N-甲基吡唑基，本发明提供式(V)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如上文对式(I)化合物所定义。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
环A为吡啶基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
环A为呋喃基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
环A为噻吩基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
环A为N-甲基吡唑基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
本申请的示例性化合物包括但不限于下表1中列出的化合物，及其任何互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。MMP-12IC50值根据下文实施例1中描述的测定法确定。IC50值报告如下：A＝1nM以下，B＝1nM至10nM，C＝10nM至100nM，D＝100nM以上。
表1：本申请示例性化合物
本申请的化合物可以通过如下文一般性描述的各种方法来制备，并且更具体地由本文后面的示例性实施例说明。通过下文描述的方法制备的本文提供的化合物可以以立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)的混合物的形式合成，包括对映异构体的外消旋混合物，其可以使用本领域已知的拆分程序彼此分离，例如包括使用手性固定相的液相色谱法。另外或可选地，本文所述化合物的立体化学纯异构体形式可以衍生自合适的原料、中间体或试剂的相应立体化学纯异构体形式。例如，如果需要特定的立体异构体，所述化合物可以通过立体选择性的制备方法合成，所述方法通常使用立体化学纯的原料或中间体化合物。
作为说明而非限制，式(I)化合物的实施方案(其中Y为
)可以根据通用方案1-3中的任一种来制备；并且式(II)化合物的实施方案(其中Y为
)可以根据通用方案4-6中的任一项制备。本领域普通技术人员将认识到，为了获得本文所述的各种式(I)化合物，可以适当地选择原料，在有或没有合适保护的情况下，以使最终所需的取代基通过反应方案(即，在合成过程中稳定)产生所需的产物。或者，可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基，该基团可在反应方案中进行(即，在合成过程中稳定)并酌情用所需的取代基代替。
通用方案11
1X是卤素并且其余的可变基团如本文对式(I)化合物所定义
将(CF3SO2)2O添加到Int-A的有机溶液中以获得Int-B。然后，将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼烷和钯催化剂添加到Int-B溶液中。反应完成后，萃取混合物以获得Int-G。向Int-G的溶液中加入Int-H和催化剂以获得Int-I。然后，Int-I与(NH4)2CO3和***(KCN)在含水乙醇中反应以获得本文所述的式(I)化合物的实施方案。
通用方案21
1X是卤素并且其余的可变基团如本文对式(I)化合物所定义
向Int-K的有机溶液中加入Int-J和K2CO3并搅拌混合物。萃取反应混合物以获得Int-L。将Int-H和钯催化剂加入到Int-L溶液中，搅拌反应混合物，然后萃取以获得Int-I。然后，Int-I与(NH4)2CO3和***(KCN)在含水乙醇中反应，如上文一般方案2所述，以获得本文所述的式(I)化合物的实施方案。
通用方案31
1X是卤素并且其余的可变基团如本文对式(I)化合物所定义
向Int-O有机溶液中加入Int-H、三苯基膦(PPh3)和乙酸钯(II)。搅拌混合物然后萃取以获得Int-P。向Int-P的有机溶液中加入Int-J和碱(例如K2CO3)。萃取混合物以获得Int-Q。然后Int-Q与(NH4)2CO3和***(KCN)在含水乙醇中反应以获得本文所述的式(I)化合物的实施方案。
通用方案41
1可变基团如本文对式(I)化合物所定义
将(CF3SO2)2O添加到Int-A的有机溶液中以获得Int-B。然后，将乙炔基三甲基硅烷和钯催化剂添加到Int-B溶液中。反应完成后，萃取混合物以获得Int-D。向Int-D的溶液中加入Int-T和碱(例如K2CO3)以获得Int-F。然后，Int-F与(NH4)2CO3和***(KCN)在含水乙醇中反应以获得本文所述的式(I)化合物的实施方案。
通用方案51
1X是卤素并且其余的可变基团如本文对式(I)化合物所定义
向Int-K的有机溶液中加入Int-J和K2CO3并搅拌混合物。萃取反应混合物以获得Int-L。将Int-N和钯催化剂加入到Int-L溶液中，搅拌反应混合物，然后萃取以获得Int-M。然后，Int-M与(NH4)2CO3和***(KCN)在含水乙醇中反应，以获得本文所述的式(I)化合物的实施方案。
通用方案61
1可变基团如本文对式(I)化合物所定义
向Int-O有机溶液中加入Int-N、三苯基膦(PPh3)和钯催化剂。搅拌混合物然后萃取以获得Int-R。向Int-R的有机溶液中加入Int-J和碱(例如K2CO3)。萃取混合物以获得Int-S。然后Int-S与(NH4)2CO3和***(KCN)在含水乙醇中反应以获得本文所述的式(I)化合物的实施方案。
本申请化合物的乙内酰脲部分的氮原子可以通过如下的方式烷基化，即，使上述通用方案中任一项制备的化合物与氢化钠和烷基碘(例如CH3I)反应。其中X是S(O)或SO2的化合物可以通过如下的方式制备，即，使上述通用方案中的任一项制备的化合物与m-CPBA反应。
通过常规化学方法，本文所述化合物的药学上可接受的盐可以由含有酸性或碱性部分的母体化合物合成。通常，在水中或有机溶剂中或在水和有机溶剂的混合物中，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当酸或碱反应来制备。合适的有机溶剂的实例包括但不限于***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇以及乙腈。
组合物
本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请的组合物还可以包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是无毒的并且不应干扰活性成分的功效。药学上可接受的载体可以包括一种或多种赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、溶胀剂、助悬剂、乳化剂、润湿剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料、增溶剂和包衣剂。载体或其他材料的确切性质可取决于给药途径，例如肌肉内、皮内、皮下、口服、静脉内、皮肤、粘膜内(例如肠)、鼻内或腹膜内途径。对于液体可注射制剂，例如悬浮液和溶液，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊、囊片、凝胶胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于鼻喷雾剂/吸入剂混合物，水溶液/混悬剂可包含水、乙二醇、油、润肤剂、稳定剂、润湿剂、防腐剂、芳香剂、调味剂等作为合适的载体和添加剂。
可以将本申请的组合物配制成适合向个体给药以促进给药和提高功效的任何物质，其包括但不限于口服(肠内)给药和肠胃外注射。肠胃外注射包括静脉内注射或输注、皮下注射、皮内注射和肌肉内注射。还可以配制本申请的组合物以用于其他给药途径，其包括经粘膜、眼部、直肠、长效植入、舌下给药、从口腔粘膜绕过门静脉循环、吸入或鼻内给药。
在特定实施方案中，配制组合物以用于口服给药。
在又一方面，本发明提供制备药物组合物的方法，其包括将本申请的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种药学上可接受的载体组合。鉴于本公开，可以通过本领域已知的任何方法制备药物组合物，并且本领域普通技术人员将熟悉用于制备药物组合物的此类技术。例如，通过根据常规药物配制技术(包括但不限于常规的混合、溶解、制粒、乳化、包封、包埋和冻干过程)，将本申请的化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，可以制备本申请的药物组合物。
使用方法
本发明还提供使用本文所述的化合物和药物组合物抑制基质金属蛋白酶(MMP)以及治疗MMP介导的疾病的方法。
基质金属蛋白酶(MMP)，也称为基质蛋白，是一组酶，其共同负责在器官发生、生长和正常组织更新过程中大多数细胞外基质蛋白的降解。MMP是钙依赖性含锌内肽酶，属于更大的蛋白酶家族，被称为metzincin超家族。MMP能够降解细胞外基质蛋白，但也可以加工许多生物活性分子，并且已知参与例如细胞表面受体的裂解、凋亡配体的释放以及趋化因子/细胞因子失活。MMP也被认为在细胞行为中发挥重要作用，例如细胞增殖、迁移(粘附/分散)、分化、血管生成、细胞凋亡以及宿主防御。MMP受到特定的内源性金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的抑制，TIMP包括四个蛋白酶抑制剂家族：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。MMP的实例包括但不限于MMP-1(间质胶原酶)、MMP-2(明胶酶-A)、MMP-3(溶基质素1)、MMP-7(基质溶素)、MMP-8(中性粒细胞胶原酶)、MMP-9(明胶酶-B)、MMP-10(溶基质素2)、MMP-11(溶基质素3)、MMP-12(巨噬细胞弹性蛋白酶)、MMP-13(胶原酶3)、MMP-14(MT1-MMP)等。
在一个优选的实施方案中，本文所述的化合物能够抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)和/或治疗MMP-12介导的疾病。MMP-12，也称为巨噬细胞金属弹性蛋白酶(MME)或巨噬细胞弹性蛋白酶(ME)，由人体中的MMP12基因编码。在其他实施方案中，本文所述的化合物能够选择性地抑制MMP-12。当用于结合或抑制特定MMP的活性时，术语“选择性的”、“选择性”和“选择性地”是指化合物结合或抑制特定MMP活性的程度大于所述化合物结合或抑制其他MMP活性的程度。例如，对MMP-12具有选择性的化合物对MMP-12活性的抑制程度大于其他MMP，例如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13、MMP-14等。
根据本申请的实施方案，对MMP-12具有选择性的化合物抑制MMP-12的活性比一种或多种其他MMP高至少约10倍、100倍或1000倍，并且优选地抑制MMP-12的活性比至少一种其他MMP(例如MMP-1或MMP-7)高至少约1000倍。
本文还提供治疗MMP-12介导的疾病的方法。根据本申请的实施方案，治疗MMP-12介导的疾病的方法包括向个体给药治疗有效量的本文所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或本文所述药物组合物。
如本文所用，术语“治疗”旨在指改善或逆转至少一种与MMP-12介导的疾病相关的可测量的物理参数，在个体中，其不一定可辨别，但也可以在个体中可辨别。术语“治疗”还可以指引起消退、防止进展或至少减缓MMP-12介导的疾病的进展。在一个具体实施方案中，“治疗”是指减轻、预防与MMP-12介导的疾病相关的一种或多种症状的发展或发作或持续时间的减少。在一个特别地实施方案中，“治疗”是指预防MMP-12介导的疾病的复发。在一个具体实施方案中，“治疗”是指增加患有MMP-12介导的疾病的个体的存活率。在一个具体实施方案中，“治疗”是指消除个体中MMP-12介导的疾病。
如本文所用，“治疗有效量”是指在研究人员、兽医、医生或其他条件下正在寻找的组织***或个体中引发生物学或医学反应的组合物或化合物的量，其可以包括缓解正在治疗的疾病或病症的症状。治疗有效量可以根据多种因素而变化，例如个体的身体状况、年龄、体重、健康状况等；以及需要治疗的特定疾病。鉴于本发明内容，本领域普通技术人员可以容易地确定治疗有效量。
在本申请特定的实施方案中，治疗有效量是指足以抑制MMP-12或治疗MMP-12介导的疾病的本文所述组合物或化合物的量。可以根据本文所述方法治疗的MMP-12介导的疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征和肾炎。
实施方案
实施方案1为式(I)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
环A为任选取代的杂芳基；
Q为CR2或N；
R1为氢或烷基；
R2各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6或-(CH2)pOC(O)R6；
R3为氢、卤素或烷基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6各自独立地是氢或烷基，其中烷基未被取代或被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素和烷氧基的基团取代；
X为S或O；
Y为：
n为1、2、3或4；以及
p为0、1、2、3、4或5。
实施方案2为实施方案1所述的化合物，其中环A为5至6元单环杂芳基，其具有1至3个独立地选自O、S和N的杂原子的，其中所述5至6元单环杂芳基任选地被烷基取代。
实施方案3为实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中环A为5元或6元单环杂芳基，其具有1-2个独立地选自N、S和O的杂原子，其中所述5元至6元单环杂芳基任选地被烷基取代。
实施方案4为实施方案2或3所述的化合物，其中5至6元单环杂芳基任选地被-CH3取代。
实施方案5为实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中环A为呋喃基。
实施方案6为实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中环A为吡啶基。
实施方案7为实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中环A为噻吩基。
实施方案8为实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中环A为N-甲基吡唑基。
实施方案9为实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中环A为：
实施方案10为实施方案5所述的化合物，为式(II)化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如上文式(I)化合物所定义。
实施方案11为实施方案6所述的化合物，为式(III)化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如式(I)化合物中所定义。
实施方案12为实施方案7所述的化合物，为式(IV)化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如式(I)化合物中所定义。
实施方案13为实施方案8所述的化合物，为式(V)化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量如上文式(I)化合物所定义。
实施方案14为实施方案1至13中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
实施方案15为实施方案1至13中任一项所述的化合物，其中R1为C1-4烷基：
实施方案16为实施方案15所述的化合物，其中R1为-CH3或-CH2CH3。
实施方案17为实施方案1-16中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
实施方案18为实施方案1-17中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
实施方案19为实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
实施方案20为实施方案1-19中任一项所述的化合物，其中X为S。
实施方案21为实施方案1-19中任一项所述的化合物，其中X为O。
实施方案22为实施方案1-21中任一项所述的化合物，其中Q为N。
实施方案23为实施方案1-22中任一项所述的化合物，其中
为
实施方案24为实施方案1-21中任一项所述的化合物，其中Q为CR2。
实施方案25为实施方案1-24中任一项所述的化合物，其中R2为C1-3烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2)、C1-4烷基(例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2)、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。
实施方案26为实施方案25所述的化合物，其中R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或OH。
实施方案27为实施方案26所述的化合物，其中R2为-CH3。
实施方案28为实施方案1至27中任一项所述的化合物，其中R2为-CH3。
实施方案29为实施方案1-21中任一项所述的化合物，其中
为:
实施方案30为实施方案1-29中任一项所述的化合物，其中Y为：
实施方案31为实施方案1-29中任一项所述的化合物，其中Y为：
实施方案32为实施方案1所述的化合物，其中
环A为吡啶基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；和
n为1。
实施方案33为实施方案1所述的化合物，其中
环A为呋喃基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
实施方案34为实施方案1所述的化合物，其中
环A为噻吩基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
实施方案35为实施方案1所述的化合物：
环A为N-甲基吡唑基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
实施方案36为选自以下的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物。
实施方案37为实施方案36所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施方案38为一种药物组合物，其包含实施方案1-37中任一项的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
实施方案39为一种在有需要的个体中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，所述方法包括向所述个体给药实施方案38所述的药物组合物。
实施方案40为一种治疗有需要的个体中的巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药实施方案38的药物组合物。
实施方案41为实施方案40所述的方法，其中所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征和肾炎。
实施方案42为实施方案1-37中任一项所述的化合物，或实施方案38所述的药物组合物，其用于抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)。
实施方案43为实施方案1-37中任一项所述的化合物或实施方案38所述的药物组合物，其用于治疗巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病。
实施方案44为用于实施方案43的化合物或组合物，其中所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征和肾炎。
实施方案45为实施方案1-37中任一项所述的化合物或实施方案38所述的药物组合物在制备用于抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的药物中的用途。
实施方案46为实施方案1-37中任一项所述的化合物或实施方案38所述的药物组合物在制备用于治疗巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的药物中的用途。
实施方案47为实施方案46的用途，其中所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征和肾炎。
实施方案48为制备实施方案38的药物组合物的方法，包括将化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体组合。
实施例
以下的本申请实施例是为了进一步说明本申请的性质。应当理解，以下实施例并不限制本申请，本申请的范围以所附权利要求为准。
合成方法
除非另有说明，化学试剂和合成条件的缩写具有其本领域已知的通常含义，如下所示：
“LDA”是指二异丙基氨基锂；
“EA”是指乙酸乙酯；
“PE”是指石油醚；
“r.t.”和“rt”是指室温；
“THF”是指四氢呋喃；
“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯；
“TBAB”是指溴化四丁基铵；
“DCM”是指二氯甲烷；
“HOBT”是指羟基苯并***；
“LAH”是指氢化铝锂；
“Tf2O”是指三氟甲磺酸酐；
“TLC”是指薄层色谱；
“Prep-TLC”是指制备型薄层色谱；
“TMS-I”是指碘代三甲基硅烷；
“Hex”是指己烷；
“DMF”是指二甲基甲酰胺；
“h”是指小时；
“HG-II”和“Hoveyda-Grubbs II”是指(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌；
“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶；
“Prep-HPLC”是指制备型高效液相色谱；
“DHP”是指二氢吡喃；
“DPPF”是指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；以及
“DIEA”是指二异丙基乙胺。
实施例1：化合物AC-1的制备
在-78℃、氮气气氛下，向AI-1a(13.9g,63.11mmol,1.0eq)的DCM(500mL)溶液中加入TEA(20.63g,189.34mmol,3eq)和(CF3SO2)2O(19.59g,69.42mmol,1.1eq)。混合物在-78℃、氮气气氛下搅拌2小时。然后将混合物升温至0℃并用饱和Na2CO3(200mL)溶液淬灭。有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-1b(9.7g,44％)。
在氮气气氛下，向AI-1b(5.48g,15.57mmol,1.0eq)和乙炔基三甲基硅烷(1.84g,18.68mmol,1.1eq)的DMF(150mL)溶液中加入TEA(4.72g,46.71mmol,3eq)、Pd(dppf)2Cl2(1.4g,2mmol,0.2eq)和CuI(0.29g,1.56mmol,0.1eq)。混合物在80℃、氮气气氛下搅拌2小时。然后将混合物用饱和NH4Cl(300mL)溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-1c(1.6g,34％)。
向AI-1c(1.6g,23.3mmol,1.0eq)的混合物的甲醇(100mL)溶液中加入K2CO3(3.22g,23.3mmol,3eq)。混合物在氮气气氛下于室温搅拌2小时。然后混合物用H2O(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-1d(1.37g,99％)。
在氮气气氛下，向AI-1d(1.17g,5.13mmol,1.0eq)和4-溴-2-甲基吡啶(0.88g,5.13mmol,1.0eq)的DMF(30mL)溶液中加入TEA(1.55g,15.3mmol,3eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.38g,0.51mmol,0.1eq)和CuI(97mg,0.51mmol,0.1eq)。混合物在80℃、氮气气氛下搅拌16小时。然后混合物用饱和NH4Cl(100mL)溶液淬灭并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-1e(0.8g,49％)。
向AI-1e(800mg,2.5mmol,1.0eq)的MeOH(20mL)溶液中加入(NH4)2CO3(963mg,10.03mmol,4.0eq)和KCN(326mg,5.02mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3M HCl调节pH＝1-2，并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8，反应用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AC-1(300mg，58％)，为黄色固体。
实施例2：化合物AC-2的制备
在氮气气氛下，向AI-1b(2.5g,7.12mmol,1.0eq)的二氧六环/H2O(5/1,60mL)溶液中依次加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼烷(1.2g,7.83mmol,1.1eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.52g,0.71mmol,0.1eq)和CsF(2.8g,15.45mmol,2eq)。混合物在85℃搅拌16小时。然后将反应冷却至室温并用H2O(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-2a(1.3g,79％)。
向AI-2a(1.3g,5.65mmol,1.0eq)的DCM(50mL)溶液中加入2-甲基-4-乙烯基吡啶(0.74g,6.21mmol,1.1eq)和HG-II(354g,0.57mmol,0.1eq)。混合物在氮气气氛下于50℃搅拌14小时。然后混合物用DCM(100mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-2b(0.3g,16％)。
向AI-2b(330mg,1.0mmol,1.0eq)的MeOH(10mL)溶液中加入(NH4)2CO3(393mg,4mmol,4.0eq)和KCN(133mg,2.0mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3MHCl调节pH＝1-2并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8，反应用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AC-2(116mg，29％)，为黄色固体。
实施例3：化合物AC-3的制备
向3-溴呋喃-2-甲醛(5g,30.9mmol,1.0eq)和异戊烯(9mL,77.2mmol,2.5eq)的叔丁醇(50mL)溶液中缓慢加入NaClO2(8.1g,89.6mmol,3.0eq)和NaH2PO4·2H2O(10.3g,67.9mmol,2.2eq)的H2O(70mL)溶液。混合物在室温搅拌16小时。将混合物减压浓缩并用H2O稀释。然后向混合物中加入1M HCl以调节pH＝1并过滤，得到化合物FI-2.1(6.2g，100％)。
向化合物FI-2.1(5g,26.46mmol,1.0eq)和TEA(8g,79.37mmol,3.0eq)的混合物中加入N,O-二甲基羟胺(5.16g,52.91mmol,2.0eq)、HOBT(3.93g,29.1mmol,1.1eq)和EDCI(6.06g,31.75mmol,1.2eq)。混合物搅拌5小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物FI-2.2(4.3g，67％)。
在0℃、氮气气氛下，向化合物FI-2.2(1g，4.29mmol，1.0eq)混合物的干燥THF(10mL)溶液中加入EtMgBr(1.0mol/L THF，8.6mL，8.58mmol，2.0eq)。混合物在0℃搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用食盐水和水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物FI-2a2(0.6g,69％)。
在0℃条件下，向FI-2a2(600mg,2.97mmol,1.0eq)和4-巯基苯酚(450mg,2.97mmol,1.0eq)的混合物的THF(10mL)溶液中加入NaH(143mg,3.56mmol,1.2eq)。混合物升温至室温，并在氮气气氛下搅拌16小时。然后将混合物浓缩至一半溶剂，然后加入2N HCl调节pH＝6。过滤反应并浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到AI-3a(750mg，99％)。
在-78℃、氮气气氛下，向AI-3a(3.7g,14.9mmol,1.0eq)的DCM(150mL)溶液中加入TEA(4.52g,44.75mmol,3eq)和(CF3SO2)2O(6.3g,22.37mmol,1.5eq)。混合物在-78℃在氮气气氛下搅拌2小时。然后混合物升温至0℃并用饱和Na2CO3(200mL)溶液淬灭。有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-3b(4.05g,71％)。
在氮气气氛下，向AI-3b(4.05g,10.65mmol,1.0eq)的二氧六环/H2O(5/1,100mL)溶液中依次加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼烷(1.8g,11.72mmol,1.1eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.78g,1.06mmol,0.1eq)和CsF(3.24g,21.3mmol,2eq)。混合物在85℃搅拌16小时。然后将反应冷却至室温并用H2O(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(60mL*3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-3c(2.37g,86％)。
向AI-3c(2.37g,9.18mmol,1.0eq)的DCM(100mL)溶液中加入2-甲基-4-乙烯基吡啶(1.2g,10.1mmol,1.0eq)和HG-II(575mg,0.9mmol,0.1eq)。混合物在50℃、氮气气氛下搅拌14小时。然后混合物用DCM(100mL)稀释并用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-3d(0.55g,17％)。
向AI-3d(550mg,1.57mmol,1.0eq)的MeOH/H2O(12mL，5/1)溶液中加入(NH4)2CO3(605mg,6.3mmol,4.0eq)和KCN(204mg,3.15mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3M HCl调节pH＝1-2并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AC-3(90mg，13％)，为黄色固体。
实施例4：化合物AC-4的制备
在0℃条件下，向4-氨基苯硫酚(10g,79.87mmol,1.0eq)的H2O(80mL)溶液中依次加入HCl(80mL)、H2SO4(30mL)和NaNO2(6.6g,95.84mmol,1.2eq)。混合物在0℃搅拌0.5小时。然后加入尿素(0.46g,7.99mmol,0.1eq)。15分钟后，在0℃条件下滴加KI(26.5g，159.74mmol，2.0eq)的H2O(1.5L)溶液。混合物在0℃搅拌5小时。然后混合物用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-4a(7.3g,39％)。
AI-4a(1.8g,3.83mmol,1.0eq)的混合物的MeOH(40mL)溶液在室温下搅拌2h。减压浓缩反应混合物。残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水和食盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-4b(0.9g,50％)。
向AI-4b(230mg,1mmol,1.0eq)的DMF(10mL)溶液中加入4-氯烟醛(140mg,1mmol,1.0eq)和K2CO3(276mg,2mmol,2.0eq)。混合物在室温搅拌16小时。然后加入水(30mL)并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-4c(0.3g,88％)。
在氮气气氛下，向AI-4c(1g,2.9mmol,1.0eq)和4-乙炔基-2-甲基吡啶(0.41g,3.5mmol,1.2eq)的TEA(1.19g,0.29mmol,0.1eq)溶液中加入Pd(Ph3P)2Cl2(0.21g,0.29mmol,0.1eq)和CuI(0.06g,0.29mmol,0.1eq)。将混合物在氮气气氛下于室温搅拌16小时。然后混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-4d(0.8g,83％)。
向AI-4d(0.2g,0.61mmol,1.0eq)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。混合物在氢气气氛(20psi)和室温条件下搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，得到AI-4e(170mg,84％)，无需进一步纯化。
向化合物AI-4e(130mg,0.39mmol,1.0eq)的MeOH(3mL)溶液中加入(NH4)2CO3(151mg,1.57mmol,4.0eq)和KCN(50mg,0.78mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3M HCl调节pH＝1-2并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过制备薄层色谱法纯化，得到AC-4(64mg，41％)，为黄色固体。
实施例5：化合物AC-5的制备
在氮气气氛下，向化合物AI-4c(1.1g,3.22mmol,1.0eq)的甲苯(70mL)溶液中依次添加2-甲基-4-乙烯基吡啶(0.77g,6.45mmol,2.0eq)、PPh3(84mg,0.32mmol,0.1eq)、TEA(0.98g,9.67mmol,3eq)和Pd(OAc)2(84mg,0.32mmol,0.1eq)。混合物在100℃搅拌16小时。然后反应冷却至室温并用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-5a(0.24g,23％)。
向AI-5a(220mg,0.66mmol,1.0eq)的MeOH(6mL)溶液中加入(NH4)2CO3(254mg,2.65mmol,4.0eq)和KCN(86mg,1.32mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3M HCl调节pH＝1-2并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过制备薄层色谱法纯化，得到AC-5(60mg,23％)，为黄色固体。
实施例6：化合物AC-6的制备
在氮气气氛下，向4-碘苯酚(0.5g,2.27mmol,1.0eq)的DMF(70mL)溶液中依次添加2-甲基-4-乙烯基吡啶(0.3g,2.5mmol,1.1eq)、PPh3(60mg,0.23mmol,0.1eq)、TEA(0.74g,6.81mmol,3eq)和Pd(OAc)2(51mg,0.23mmol,0.1eq)。混合物在110℃搅拌2小时。然后反应冷却至室温并用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物AI-6a(0.31g,64％)。
向化合物AI-6a(0.94g,4.45mmol,1.0eq)的DMF(50mL)溶液中加入4-氯烟醛(0.63g,3.82mmol,1.0eq)和K2CO3(1.22g,8.9mmol,2eq)。混合物在80℃搅拌4小时。然后混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物AI-6b(0.7g,49％)。
向化合物AI-6b(1.95g,6.16mmol,1.0eq)的MeOH(30mL)溶液中加入(NH4)2CO3(2.37g,24.65mmol,4.0eq)和KCN(0.8g,12.32mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3M HCl调节pH＝1-2并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AC-6(1.49g，61％)，为白色固体。
实施例7：化合物AC-7的合成
在氮气气氛下，向4-碘苯酚(2.2g,10mmol,1.0eq)和4-乙炔基-2-甲基吡啶(1.29g,11mmol,1.0eq)的DMF(30mL)溶液中加入TEA(3.2g,30mmol,3eq)、Pd(Ph3P)2Cl2(1.4g,2mmol,0.2eq)和CuI(0.38g,2mmol,0.2eq)。氮气气氛下，混合物在于室温搅拌3小时。然后混合物用饱和NH4Cl(50mL)溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-7a(1.05g,45％)。
向AI-7a(0.8g,3.82mmol,1.0eq)的DMF(40mL)溶液中加入4-氯烟醛(0.54g,3.82mmol,1.0eq)和K2CO3(1.05g,7.64mmol,2eq)。混合物在80℃搅拌4小时。然后混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机层用食盐盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-7b(0.45g,37％)。
向AI-7b(520mg,1.65mmol,1.0eq)的MeOH(15mL)溶液中加入(NH4)2CO3(635mg,6.6mmol,4.0eq)和KCN(215mg,3.3mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3M HCl调节pH＝1-2并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8，反应用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AC-7(370mg,58％)，为白色固体。
实施例8：化合物AC-8的制备
在-78℃和氮气气氛下，向4-氯吡啶(100g,0.667mol,1.0eq)的混合物的干燥THF(1mL)溶液中，快速加入LDA(浓度为2M的THF溶液,733.26mL,1.467mol,2.2eq)。混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加丙醛(74.1g,0.999mol,1.5eq)并将混合物搅拌1h。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯(EA)(3x500mL)萃取。有机层用食盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EA,3:1)得到AI-8a(45g,48％)。
向AI-8a(26.3g,0.154mol,1.0eq)的混合物的丙酮(300mL)溶液中加入CrO3(30.8g,0.308mol,2.0eq)。混合物在室温搅拌5小时。然后过滤混合物并减压浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-8b(16.0g,62％)
向AI-8b(1g,4.67mmol,1.0eq)和4-巯基苯酚(590mg,4.67mmol,1.0eq)的混合物的DMF(50mL)溶液中加入K2CO3(1.29g,9.34mmol,2eq)。在氮气气氛下，混合物于室温搅拌16小时。然后混合物用H2O(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-8c(1.2g,99％)。
在-78℃、氮气气氛下，向AI-8c(2.37g,6.5mmol,1.0eq)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(2.05g,19.5mmol,3eq)和(CF3SO2)2O(2.01g,7.15mmol,1.1eq)。混合物在-78℃、氮气气氛下搅拌2小时。然后混合物升温至0℃并用饱和Na2CO3(20mL)溶液淬灭。有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-8d(2.1g,82％)。
在氮气气氛下，向AI-8d(2.1g,5.36mmol,1.0eq)的二氧六环/H2O(5/1,60mL)溶液中依次加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼烷(0.9g,5.9mmol,1.1eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.05g,0.53mmol,0.1eq)和CsF(2.07g,10.72mmol,2eq)。混合物在85℃搅拌12小时。然后反应冷却至室温并用H2O(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-8e(1.36g,94％)。
在氮气气氛下，向AI-8e(0.6g,2.27mmol,1.0eq)的DMF(70mL)溶液中依次添加4-溴-2-甲基吡啶(0.3g，2.5mmol，1.1eq)、PPh3(60mg,0.23mmol,0.1eq)、TEA(0.74g,6.81mmol,3eq)和Pd(OAc)2(51mg，0.23mmol，0.1eq)。混合物在110℃搅拌2小时。然后将反应冷却至室温并用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到AI-8f(0.3g,64％)。
向AI-8f(300mg,0.83mmol,1.0eq)的MeOH/H2O(12mL,5/1)溶液中加入(NH4)2CO3(320mg,3.32mmol,4.0eq)和KCN(106mg,1.68mmol,2.0eq)。混合物在45℃搅拌16小时。向反应中加入3M HCl调节pH＝1-2并在室温下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7-8，反应用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到AC-8(29.5mg，8％)。
实施例9：化合物AC-9的制备
在室温和氮气气氛下，向3-溴噻吩-2-甲醛(10.0g,52.3mol,1.0eq)的DMF(100mL)溶液中加入4-巯基苯酚(7.93g,62.8mol,1.2eq)和K2CO3(21.04g,157.0mol,3.0eq)。混合物在室温搅拌16小时。反应用冰水(300mL)淬灭并用EA(3x100 mL)萃取。合并的有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/PA:1/1)得到化合物AI-9a(12.3g,99％)。
在78℃、氮气气氛下，向化合物AI-9a(7.6g,32.2mmol,1.0eq)的DCM(150mL)溶液中加入Tf2O(13.6g,48.24mmol,1.5eq)和DIEA(12.47g,96.6mol,3.0eq)。混合物在-78℃搅拌4小时。然后将反应过滤并用冰水(200mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA:1/1)得到化合物AI-9b(8.2g,69％)。
在室温条件下，向化合物AI-9b(10.0g,27.1mmol,1.0eq)的甲苯(150mL)溶液中加入乙烷-1,2-二醇(16.85g,271.5mmol,10.0eq)和TsOH(0.51g,2.7mol,0.1eq)。将混合物回流搅拌4小时。然后将反应冷却至室温并用冰水(200mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/EA:1/1)得到化合物AI-9c(11.1g,99％)
在氮气气氛下，向化合物AI-9c(6.0g，14.5mmol，1.0eq)、4-乙炔基-2-甲基吡啶(1.87g,15.9mmol,1.1eq)、CuI(0.26g,1.4mmol,0.1eq)和TEA的混合物的DMF(70mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.02g,1.4mmol,0.1eq)。混合物在110℃搅拌16小时。然后反应冷却至室温并用冰水(200mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/EA:1/1)得到化合物AI-9d(2.9g,52％)
化合物AI-9d(3.88g,10.2mmol,1.0eq)的HCOOH(40mL)溶液在100℃搅拌4小时。减压浓缩混合物。残留物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:EA＝1:1)得到化合物AI-9e(2.93g,85％)
向AI-9e(2.93g,8.7mmol,1.0eq)的EtOH/H2O(30mL/30mL)溶液中加入(NH4)2CO3(3.39g,34.9mmol,4.0eq)和KCN(1.0g,17.4mmol,2.0eq)。反应混合物在室温搅拌16小时。混合物用H2O(100mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:EA＝1:1)得到化合物AC-9(278mg,7％)，为黄色固体。
实施例10：化合物AC-10的制备
在氮气气氛下，向化合物AI-9c(5.1g,12.4mmol,1.0eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼烷(3.82g,24.8mmol,2.0eq)、CsF(4.15g,24.8mmol,2.0eq)的混合物的二氧六环/H2O(90mL/10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.91g,1.2mmol,0.1eq)。混合物在85℃搅拌16小时。然后反应冷却至室温并用冰水(200mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/PA:1/1)得到化合物AI-10a(2.24g,62％)
在氮气气氛下，向AI-10a(1.15g,4.0mmol,1.0eq)和2-甲基-4-乙烯基吡啶(0.48g,4.0mmol,1.0eq)的混合物的DCM(100mL)溶液中加入Hoveyda-Grubbs II(0.25g,0.4mmol,0.1eq)。混合物在50℃搅拌16小时。然后反应冷却至室温并用冰水(100mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/EA:1/1)得到化合物AI-10b(0.34g,22％)
化合物AI-10b(1.34g,3.5mmol,1.0eq)的HCOOH(30mL)溶液在100℃搅拌4小时。减压浓缩混合物。残留物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:EA＝1:1)得到化合物AI-10c(1.0g,84％)
向AI-10c(1.2g,3.6mmol,1.0eq)的EtOH/H2O(15mL/15mL)溶液中加入(NH4)2CO3(1.38g,14.2mmol,4.0eq)和KCN(0.41g,7.2mmol,2.0eq)。反应混合物在室温搅拌16小时。混合物用H2O(50mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:EA＝1:1)得到化合物AC-10(147mg,10％)，为黄色固体。
实施例11：化合物AC-11的制备
在-78℃和氮气气氛下，向1-甲基-1H-吡唑(10.0g,0.12mol,1.0eq)的干燥THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液,58mL,0.15mol,1.2eq)。混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加DMF(18.5mL,0.24mol,2.0eq)，并将混合物搅拌1小时。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EA(3x500 mL)萃取。合并的有机层用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/PA:1/1)得到化合物AI-11a(7.7g,57％)。
向AI-11a(8.0g,72.65mmol,1.0eq)的混合物的DMF(80mL)溶液中加入NBS(12.86g,108.98mmol,1.5eq)。在氮气气氛下，混合物于室温搅拌16小时。然后过滤混合物并用冰水(200mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA:1/1)得到化合物AI-11b(6.4g,46％)。
在氮气气氛下，向化合物AI-11b(5.7g，30.16mmol，1.0eq)、4-巯基苯酚(4.19g,33.17mmol,1.1eq)、DPPF(0.25g,3.02mmol,0.1eq)和DIEA(5.84g,45.24mol,1.5eq)的混合物的甲苯(60mL)溶液中加入Pd2(dba)3(1.22g,2.11mmol,0.07eq)。混合物在110℃搅拌16小时。然后反应过滤并用冰水(100mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/EA:1/1)得到化合物AI-11c(7.1g,99％)
在-78℃和氮气气氛下，向化合物AI-11c(7.1g,30.3mmol,1.0eq)的DCM(150mL)溶液中加入Tf2O(12.83g,45.46mmol,1.5eq)和DIEA(11.73g,90.9mol,3.0eq)。混合物在-78℃搅拌3小时。然后将反应过滤并用冰水(200mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/PA:1/1)得到化合物AI-11d(9.3g,83％)。
在氮气气氛下，向化合物AI-11d(1.1g，3.0mmol，1.0eq)、4-乙炔基-2-甲基吡啶(0.35g,3.0mmol,1.0eq)、CuI(57mg,0.3mmol,0.1eq)和TEA(0.91g,9.0mol,3eq)的混合物的甲苯(20mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.22g,0.3mmol,0.1eq)。混合物在110℃搅拌16小时。然后将反应冷却至室温并用冰水(100mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/EA:1/1)得到化合物AI-11e(0.38g,37％)
向化合物AI-11e(0.49g,1.47mmol,1.0eq)的MeOH(10mL)溶液中加入(NH4)2CO3(0.57g,5.88mmol,4.0eq)和KCN(0.19g,2.94mmol,2.0eq)。反应混合物在氮气气氛下于40℃搅拌过夜。混合物用H2O(50mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:EA＝1:1)得到化合物AC-11(0.31g,52％)，为灰色固体。
实施例12：化合物AC-12的制备
在氮气气氛下，向化合物AI-11d(5.0g，13.65mmol，1.0eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼烷(4.2g,27.3mmol,2.0eq)、CsF(4.15g,27.3mmol,2.0eq)的混合物的二氧六环/H2O(90mL/10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.98g,2.7mmol,0.1eq)。混合物在85℃搅拌16小时。然后将反应冷却至室温并用冰水(100mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/PA:1/1)得到化合物AI-12a(2.4g,71％)
在氮气气氛下，向AI-12a(4.8g,19.6mmol,1.0eq)和2-甲基-4-乙烯基吡啶(4.68g,39.3mmol,2.0eq)的混合物的DCM(100mL)溶液中加入Hoveyda-Grubbs II(0.99g,2.0mmol,0.1eq)。混合物在50℃搅拌16小时。然后将反应冷却至室温并用冰水(100mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/EA:1/1)得到化合物AI-12b(0.7g,10％)
向化合物AI-12b(0.7g,2.09mmol,1.0eq)的MeOH(10mL)溶液中加入(NH4)2CO3(0.81g,8.35mmol,4.0eq)和KCN(0.27g,4.17mmol,2.0eq)。反应混合物在氮气气氛下于40℃搅拌过夜。混合物用H2O(50mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:EA＝1:1)得到化合物AC-12(51mg,6％)，为黄色固体。
生物学测试
实施例1：MMP抑制试验
通过本领域已知的方法进行化合物对重组人MMP-12催化结构域(Enzo，BML-SE138)切割荧光MMP底物(Enzo，BML-P128)的速率的抑制作用。简要地，在96孔黑色不透明板的每个孔中，通过移液器依次加入所有试剂，最终反应含有4nM的重组人MMP-12催化结构域，4μM的荧光MMP底物，以及各种浓度(0.057nM至1,000nM)的测试化合物的HEPES缓冲液(pH 7.5)的稀释液，其含有10mM CaCl2、0.01％
35(聚氧乙烯(23)月桂基醚)和0.1mg/ml BSA。
酶和化合物在振荡器上预孵育以在孔中混合。混合一小时后，将荧光底物添加到每个孔中。没有酶的反应用作板中的空白对照。然后将板送入读板器，以在37℃下每10分钟测量340nm/440nm激发/发射波长处的荧光强度，持续至少1小时。通过使用在30分钟时间点获得的读数来确定每种化合物在MMP-12抑制中的IC50。每种测试化合物的结果如表1所示。
实施例2：选择性测定
通过使用其他重组人MMP进行MMP选择性测定，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-12、MMP-13和MMP-14。化合物对其他重组人MMP的IC50如上文实施例1所述测定，见表2。IC50值报告如下：A＝1nM以下，B＝1nM至10nM，C＝10nM至100nM，D＝100nM以上。
表2：一些化合物的选择性特征
参考文献
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10.WO/2008/065393
11.US7700604
Claims (21)
1.式(I)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中
环A为任选取代的杂芳基；
Q为CR2或N；
R1为氢或烷基；
R2各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6或-(CH2)pOC(O)R6；
R3为氢、卤素或烷基；
R4和R5各自独立地为氢或烷基；
R6各自独立地为氢或烷基，其中烷基未被取代或被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素和烷氧基的基团取代；
X为S或O；
Y为：
n为1、2、3或4；以及
p为0、1、2、3、4或5。
2.权利要求1所述的化合物，其中
环A为5至6元单环杂芳基，其具有1至3个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述5至6元单环杂芳基任选地被烷基取代。
3.权利要求1所述的化合物，其中
环A为吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基。
4.权利要求1所述的化合物，其中环A为：
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
R1为氢或C1-4烷基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
n为1，并且R2为-CH3。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
R3为氢。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中
R4和R5各自为氢。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
X为S。
10.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
X为O。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中
Q为N。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中
Y为：
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中
Y为：
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中
为
15.权利要求1所述的化合物，其中
环A为吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基；
R1为氢、-CH3或-CH2CH3；
R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；
R3、R4和R5各自为氢；
X为S或O；
Y为
Q为CH或N；以及
n为1。
16.化合物，其选自：
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物。
17.权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
19.一种在有需要的个体中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，所述方法包括向所述个体给药权利要求18所述的药物组合物。
20.一种治疗有需要的个体的巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药权利要求18所述的药物组合物，其中
所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征以及肾炎。
21.权利要求1-17中任一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物，用于在有需要的个体中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)或治疗有需要的个体的MMP-12介导的疾病，
优选地，有需要治疗的个体的疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、***性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、Alport综合征以及肾炎。
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