CN117986261B - 一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法，涉及精细化工技术领域，包括：将盐酸纳美芬精制母液加碱游离，过滤得到纳美芬游离碱；经重结晶后，盐酸成盐得到母液回收盐酸纳美芬粗品；将母液回收盐酸纳美芬粗品与盐酸纳美芬粗品合并，经纯化水热溶，冷却结晶，固液分离得到滤饼和滤液，将滤饼干燥获得白色结晶粉末，即为盐酸纳美芬一水合物，所述滤液为含盐酸纳美芬的精制母液。本方案实现了先回收纯化再套用精制，对盐酸纳美芬精制母液加以持续利用，显著提高了盐酸纳美芬的产出率，可制备得到单杂＜0.1%，纯度＞99.9%，符合药典质量标准的盐酸纳美芬一水合物。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，尤其涉及一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法。
背景技术
盐酸纳美芬是一种具有高选择性和特异性的内源性阿片受体拮抗剂，由BaxterHealthcare Corporation开发，于1995年4月被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。临床上已逐渐成为纳洛酮的替代品，主要用于已知或疑似阿片类药物过量或中毒的急救促醒、急性颅脑与脊髓损伤、脑缺血、脑梗死等神经功能损坏性疾病，昏迷、休克及术后麻醉催醒、酒精中毒、戒毒后防复吸治疗等。目前原料药生产主要为盐酸纳美芬一水合物，盐酸纳美芬一水合物的结构式如下：
。
CN104513251A报道一种盐酸纳美芬的制备方法，但收率约52%~64%，最后精制会有约45%产品损失到母液中，造成物料浪费且成本极高。
CN104093721A公开用于回收盐酸纳美芬的方法，在母液中加入亚硫酸氢盐，纯化回收得到纳美芬；其方案中，使用了二氯甲烷等二类溶剂萃取，并且需要对母液中大量的水进行浓缩，工艺复杂，长时间高温浓缩会导致纳美芬降解。
CN104211707A公开了盐酸纳美芬二水合物的制备方法，也公开了母液回收方法，由于回收方法仍需要对含水母液进行蒸馏，同时也采用二类溶剂二氯甲烷进行萃取，回收成本较高，不利于对回收产品的质量控制。
因此，开发一种能满足原料药质量需求，并且能低成本的解决上述技术问题的母液回收套用方法是非常必要的。
发明内容
为解决现有技术不足，本发明提供一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法，成本低，操作简单，盐酸纳美芬精制母液可以持续回收套用，并能满足原料药需求。
为了实现本发明的目的，拟采用以下方案：
一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法，包括以下步骤：
将盐酸纳美芬精制母液加碱游离，过滤得到纳美芬游离碱；经重结晶后，盐酸成盐得到母液回收盐酸纳美芬粗品；
将母液回收盐酸纳美芬粗品与盐酸纳美芬粗品合并，经纯化水热溶，冷却结晶，固液分离得到滤饼和滤液，将滤饼干燥获得白色结晶粉末，所述白色结晶状粉末为盐酸纳美芬一水合物，所述滤液为含盐酸纳美芬的精制母液。
进一步的，加碱游离所采用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种。
进一步的，重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮的一种或多种。
进一步的，所述纯化水溶解温度为60℃~80℃。
进一步的，所述纯化水的量为母液回收盐酸纳美芬粗品与盐酸纳美芬粗品合并后重量的0.8倍~1.5倍。
进一步的，冷却结晶的温度为0℃~30℃。
进一步的，滤饼干燥的温度为40℃~60℃。
进一步的，盐酸纳美芬精制母液回收纯化步骤为：将盐酸纳美芬精制母液加水稀释，加碱游离，调节pH至8~9，过滤，得到纳美芬游离碱；纳美芬游离碱经溶剂重结晶，降温后加入盐酸成盐，经过滤、干燥得到母液回收盐酸纳美芬粗品。
进一步的，加水稀释的比例为盐酸纳美芬精制母液重量的3倍~10倍。
本发明的有益效果在于：提供的回收套用方法实现了先回收纯化再套用精制，对盐酸纳美芬精制母液加以持续利用，显著提高了盐酸纳美芬的产出率，可制备得到单杂＜0.1%，纯度＞99.9%，符合药典质量标准的盐酸纳美芬一水合物。
附图说明
图1为盐酸纳美芬母液的回收套用方法流程示意图；
图2为实施例1盐酸纳美芬粗品HPLC图谱；
图3为实施例4盐酸纳美芬精制母液HPLC图谱；
图4为实施例4母液回收盐酸纳美芬粗品HPLC图谱；
图5为实施例4所得盐酸纳美芬一水化合物产品HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
将104g盐酸纳美芬粗品转移至反应釜中，如图2所示，该盐酸纳美芬粗品的纯度为99.54%，向反应釜中加入纯化水104g，加热升温至80℃溶清，缓慢降温至5℃结晶，过滤，滤饼60℃干燥，得盐酸纳美芬一水合物90.6g，质量收率87.2%。
实施例2
如图1所示，为盐酸纳美芬母液的回收套用方法流程图，将118g盐酸纳美芬精制母液（其中盐酸纳美芬的质量浓度约为20%，溶剂为水）加至反应釜中，加入400g纯化水，加入碳酸钠固体，调节pH至8～9，搅拌30min；过滤，得纳美芬游离碱；将纳美芬游离碱、无水乙醇40g加至反应瓶中，升温回流，搅拌0.5h；缓慢冷却至20℃，再加入盐酸14g，搅拌5h；过滤，滤饼60℃干燥，得母液回收盐酸纳美芬粗品21.6g；
将100g盐酸纳美芬粗品与21.6母液回收盐酸纳美芬粗品合并，加入纯化水120g，加热升温至80℃溶清，缓慢降温至5℃结晶，过滤，滤饼60℃干燥，得盐酸纳美芬一水合物107.7g，质量收率88.6%，回收收率约19.1%。
实施例3
将1122g盐酸纳美芬精制母液（其中盐酸纳美芬的质量浓度约为21%，溶剂为水）加至反应釜中，加入4L纯化水，加入碳酸钠固体，调节pH至8～9，搅拌30min；过滤，得纳美芬游离碱；将纳美芬游离碱、无水乙醇400g加至反应瓶中，升温回流，搅拌1h；缓慢冷却至20℃，再加入盐酸139g，搅拌5h；过滤，滤饼60℃干燥，得母液回收盐酸纳美芬粗品217g。
将1008g盐酸纳美芬粗品与217g母液回收盐酸纳美芬粗品合并，加入纯化水1200g，加热升温至80℃溶清，缓慢降温至5℃结晶，过滤，滤饼60℃干燥，得盐酸纳美芬一水合物1097.6g，质量收率89.6%，回收收率19.2%。
实施例4
将1357g盐酸纳美芬精制母液（其中盐酸纳美芬的质量浓度约为19%，溶剂为水，如图3所示，该盐酸纳美芬纯度为99.06%）加至反应釜中，加入4.5L纯化水，加入碳酸钠固体，调节pH至8～9，搅拌30min；过滤，得纳美芬游离碱；将纳美芬游离碱、无水乙醇500g加至反应瓶中，升温回流，搅拌1h；缓慢冷却至20℃，再加入盐酸152g，搅拌5h；过滤，滤饼60℃干燥，得母液回收盐酸纳美芬粗品234g，HPLC图谱如图4所示，纯度为99.42%。
将1032g盐酸纳美芬粗品与234g母液回收盐酸纳美芬粗品合并，加入纯化水1300g，加热升温至80℃溶清，缓慢降温至5℃结晶，过滤，滤饼60℃干燥，得盐酸纳美芬一水合物1143.2g，质量收率90.3%，回收收率20.5%，盐酸纳美芬一水合物的HPLC图谱如图5所示，纯度为99.91%。
本发明对上述实施例中盐酸纳美芬粗品和母液回收盐酸纳美芬粗品的质量进行了对比分析，结果如表所示：
经对比，盐酸纳美芬的精制母液经回收纯化后所得母液回收盐酸纳美芬粗品与无回收套用的盐酸纳美芬粗品质量情况相当，通过先回收再套用工艺流程，可制备得到单杂＜0.1%，纯度＞99.9%，符合药典质量标准的盐酸纳美芬一水合物。与不含母液回收工艺相比，本发明的回收套用方法显著提高了盐酸纳美芬的产出率约20%，极大地降低了物料成本。
以上实施例仅用于说明本发明的技术思想及特点，并不表示是唯一的或是限制本发明。本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的范围情况下，对本发明进行的各种改变或同等替换，均属于本发明保护的范围。
Claims (3)
1.一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法，其特征在于，包括以下步骤：
将盐酸纳美芬精制母液加水稀释，加碱游离，调节pH至8~9，过滤，得到纳美芬游离碱，加水稀释的比例为盐酸纳美芬精制母液重量的3倍~10倍，加碱游离所采用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾的一种或多种；纳美芬游离碱经溶剂重结晶，降温后加入盐酸成盐，经过滤、干燥得到母液回收盐酸纳美芬粗品，重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮的一种或多种；
将母液回收盐酸纳美芬粗品与盐酸纳美芬粗品合并，经纯化水热溶，所述纯化水溶解温度为60℃~80℃，冷却结晶，固液分离得到滤饼和滤液，将滤饼干燥获得白色结晶粉末，即为盐酸纳美芬一水合物，所述滤液为含盐酸纳美芬的精制母液。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬母液的回收套用方法，其特征在于，冷却结晶的温度为0℃~30℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬母液的回收套用方法，其特征在于，滤饼干燥的温度为40℃~60℃。
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