CN115636885A - 一种季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用。本发明的季铵环糊精，引入了胺基和季铵盐基团，保留了环糊精本身的特殊结构和性能，结构中所含有的胺基在AgNPs合成中发挥了还原和络合Ag+的作用，并和季铵盐基团起到了一定稳定纳米粒子、形成复合物的作用；本发明的银纳米粒子环糊精复合物的制备方法，用季铵环糊精作为还原剂和稳定剂制备了粒径小、稳定性好的阳离子环糊精修饰的球形银纳米颗粒。本发明的季铵环糊精可以作为药物载体、也可以作为还原剂制备阳离子环糊精修饰的纳米级金属粒子，本发明的阳离子环糊精修饰的纳米银在抗菌、药物传递和催化方面也具有的潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及环糊精改性技术领域，尤其涉及一种季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用。
背景技术
环糊精是直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶(芽孢杆菌)作用下生成的一种天然的环状低聚糖，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元，环状构象和羟基的分子排列使得环糊精呈环形中空截锥状结构，位于空腔外部的羟基使其表现出亲水性，而空腔内部则由于受C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，使得环糊精展现出“外亲水，内疏水”的特性。
最常见的环糊精含有6、7或8个葡萄糖单元，通过D-1,4-糖苷键连接，分别称为α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和γ-环糊精(γ-CD)。其中β-CD因腔尺寸适中，易于制备，价格低廉得到了更广泛的研究和应用。然而β-CD相对较低的水溶性使得β-CD在实际应用中存在一定限制，为了克服这一问题，研究者们通过对β-CD改性开发了各种β-环糊精衍生物，如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和磺基丁醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。阳离子化是改善β-环糊***溶性的一个有效途径，改性后得到的阳离子β-环糊精不仅保留了环糊精本身的空腔结构，其较高的水溶性和正电荷特性也进一步扩大了环糊精的应用范围。
纳米技术是材料科学一个新兴的研究领域，旨在研究结构尺寸在1至100nm范围内材料的性质和应用。其中纳米银(AgNPs)由于粒尺寸较小，具有极大的比表面积，表现出与宏观材料显著不同的化学物理性质，广泛应用于医药、环境、化妆品、光电、催化、纺织和食品等领域，尤其在生物医药领域，其具有的抗菌性能被广泛研究和应用。
AgNPs的生物和化学活性与尺寸、形状、单分散性和稳定性等一系列参数有关，而这些参数又主要取决于AgNPs合成的环境。AgNPs的种类繁多，用于制备AgNPs的方法也多种多样，比如化学还原法、光解法、超声微波辐射法等。在化学稳定剂和还原剂存在下，过渡金属前体盐的化学还原是制备AgNPs最常用的方法，但化学合成涉及使用可能对环境有毒有害的试剂材料，具有潜在的环境和健康问题。因此，金属纳米粒子的绿色合成成为材料领域一个重要研究方向，一些生物相容性试剂，如聚合物和多糖，在环境友好的条件下被用于绿色合成纳米颗粒。环糊精作为一类天然的环状低聚糖大分子，其结构中含有的众多羟基，在碱性条件可作为还原剂还原金属盐，并且在金属粒子的合成过程中可吸附在金属纳米粒子的表面，有效地稳定金属纳米粒子防止其聚集。近些年研究者们对环糊精作为稳定剂和还原剂进行了深入研究。目前为止，还很少有研究将季铵盐基团修饰的阳离子环糊精作为还原剂和稳定剂合成AgNPs的环糊精复合物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用，以对环糊精进行改性并将其作为还原剂合成AgNPs的环糊精复合物。
第一方面，本发明提供了一种季铵环糊精，所述季铵环糊精的结构式如下所示：
优选的是，所述的季铵环糊精的制备方法，包括以下步骤：
将β-环糊精溶于至碱性溶液中，在0～5℃下，向碱性溶液中加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应后，得到单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精；
将单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于1,3-丙二胺中，于70～90℃下反应，得到丙二胺取代的β-环糊精；
将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于至二甲基亚砜中，然后加入丙二胺取代的β-环糊精，于70～90℃下反应，即得季铵环糊精。
优选的是，所述的季铵环糊精的制备方法，在制备得到单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精的步骤中，β-环糊精、对甲苯磺酰氯、碱性溶液的质量体积比为(45～55)g:(30～40)g:(450～550)mL；
所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.3～0.5M。
优选的是，所述的季铵环糊精的制备方法，在制备得到丙二胺取代的β-环糊精的步骤中，单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与1,3-丙二胺的质量体积比为(3～5)g:(15～25)mL。
优选的是，所述的季铵环糊精的制备方法，将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于至二甲基亚砜中，然后加入丙二胺取代的β-环糊精的步骤中，2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、丙二胺取代的β-环糊精、二甲基亚砜的质量体积比为(0.4～0.8)g:(4～5)g:(5～15)mL。
第三方面，本发明还提供了一种所述的季铵环糊精或权所述的制备方法制备得到季铵环糊精作为药物载体、作为还原剂制备纳米金属粒子的应用。
优选的是，所述的应用，所述季铵环糊精作为药物载体用于包合麝香草酚或肉桂醛。
第四方面，本发明还提供了一种银纳米粒子环糊精复合物的制备方法，包括以下步骤：
将所述的季铵环糊精加入至水中，并调节pH为10～12，然后加入硝酸银溶液，于50～70℃下反应，即得银纳米粒子。
第五方面，本发明还提供了一种银纳米粒子环糊精复合物，采用所述的制备方法制备得到。
第六方面，本发明还提供了一种所述的银纳米粒子环糊精复合物用于包合麝香草酚并作为抑菌剂的应用。
本发明的季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子及其制备方法和应用相对于现有技术具有以下有益效果：
1、本发明的季铵环糊精，引入了胺基和季铵盐基团，保留了环糊精本身的特殊结构和性能，结构中所含有的胺基在AgNPs合成中发挥了还原和络合Ag+的作用，并和季铵盐基团起到了一定稳定纳米粒子的作用；
2、本发明的季铵环糊精的制备方法，采用1,3-丙二胺作为原料，相比使用乙二胺，其原料更为廉价且易得，且使用的1,3-丙二胺相比乙二胺碳链适度延长有利于后续的接枝与复合物的形成后环糊精功能的保留；具体的，图18表明了C-β-CD/AgNPs保留了阳离子环糊精的载药功能；
3、本发明的银纳米粒子环糊精复合物的制备方法，用季铵环糊精(C-β-CD)作为还原剂和稳定剂制备了粒径小、稳定性好的球形银纳米颗粒。UV-Vis结果表明C-β-CD/AgNPs在401nm处产生了纳米银颗粒典型的等离子体带，TEM图像表明C-β-CD/AgNPs颗粒呈球形，粒径在3-13nm之间，XRD结果证实了面心立方体单质银的合成，Zeta电位表明C-β-CD/AgNPs溶液具有较高的稳定性，FT-IR揭示了季铵环糊精(C-β-CD)对AgNPs的修饰和还原作用。季铵环糊精(C-β-CD)保留了环糊精本身的特殊结构和性能，结构中所含有的胺基在AgNPs合成中发挥了还原和络合Ag+的作用，并和季铵盐基团起到了一定稳定纳米粒子的作用；
4、本发明的银纳米粒子环糊精复合物的制备方法，具有反应条件温和、反应过程快捷、原料易得和产物特征明晰等特色；本发明制备得到的季铵环糊精可以作为药物载体、也可以作为还原剂制备纳米金属粒子，本发明的阳离子环糊精修饰的纳米银在抗菌、药物传递和催化方面也具有的潜在应用价值；
5、本发明的银纳米粒子与季铵环糊精的复合物可以用于包合麝香草酚，并作为抑菌剂起到强于单质纳米银的杀菌作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的季铵环糊精的制备方法的工艺示意图；
图2为本发明的银纳米粒子的制备方法的工艺示意图；
图3～4分别为实施例1中丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)的1H NMR和13C NMR谱图；
图5～6分别为季铵环糊精(C-β-CD)的1H NMR和13C NMR谱图；
图7为实施例2中纳米银环糊精复合物溶液的紫外-可见吸收光谱图；
图8为实施例2中制备得到的C-β-CD/AgNPs的TEM图；
图9为实施例2中制备得到的C-β-CD/AgNPs的粒径分布图；
图10为实施例2中制备得到的银纳米粒子环糊精复合物(C-β-CD/AgNPs)以及季铵环糊精(C-β-CD)的FT-IR谱图；
图11为实施例2中制备得到的银纳米粒子环糊精复合物(C-β-CD/AgNPs)的XRD图谱；
图12为麝香草酚标准品溶液标准曲线图；
图13为麝香草酚、麝香草酚/C-β-CD包合物的紫外光谱图；
图14为麝香草酚、C-β-CD及麝香草酚/C-β-CD包合物的红外光谱图；图15为肉桂醛标准品溶液标准曲线图；
图16为肉桂醛的C-β-CD包合物的紫外光谱图；
图17为肉桂醛、C-β-CD、肉桂醛的C-β-CD包合物和C-β-CD与肉桂醛的物理混合物的红外光谱图；
图18为麝香草酚、C-β-CD-AgNPs及麝香草酚/C-β-CD-AgNPs包合物的紫外光谱图；
图19-为不同受试物的抑菌活性图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
本申请实施例提供了一种季铵环糊精，其结构式如下所示：
需要说明的是，本申请的季铵环糊精其结构为：β-环糊精(β-CD)上的一个-OH被
取代。
基于同一发明构思，本申请实施例还提供了上述季铵环糊精的制备方法，包括以下步骤：
S1、将β-环糊精溶于至碱性溶液中，在0～5℃下，向碱性溶液中加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应后，得到单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精；
S2、将单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于1,3-丙二胺中，于70～90℃下反应，得到丙二胺取代的β-环糊精；
S3、将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于至二甲基亚砜中，然后加入丙二胺取代的β-环糊精，于70～90℃下反应，即得季铵环糊精。
本申请的季铵环糊精的制备方法，首先通过碱水溶液法合成前体化合物单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(Ts-β-CD)；然后利用单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(Ts-β-CD)与1,3-丙二胺进行亲核取代反应得到丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)；具体的，丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)的结构式为：
然后，将季铵盐阳离子化试剂2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(EPTAC)接枝到丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)上，制备得到季铵环糊精(C-β-CD)。
具体的，在一些实施例中，在制备得到单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精的步骤中，β-环糊精、对甲苯磺酰氯、碱性溶液的质量体积比为(45～55)g:(30～40)g:(450～550)mL；
碱性溶液为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度为0.3～0.5M。
在一些实施例中，在制备得到丙二胺取代的β-环糊精的步骤中，单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与1,3-丙二胺的质量体积比为(3～5)g:(15～25)mL。
在一些实施例中，将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于至二甲基亚砜中，然后加入丙二胺取代的β-环糊精的步骤中，2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、丙二胺取代的β-环糊精、二甲基亚砜的质量体积比为(0.4～0.8)g:(4～5)g:(5～15)mL。
在一些实施例中，步骤S1具体为：将45～55gβ-环糊精溶于至450～550mL 0.3～0.5M的氢氧化钠溶液中，在冰浴条件(0～5℃)下，向氢氧化钠溶液中于5min内加入30～40g对甲苯磺酰氯(TsCl)搅拌30～40min，快速抽滤除去未反应的TsCl后，滤液用2～4M HCl调至pH为7～9，搅拌1～2h，析出固体后抽滤，所得白色固体用超纯水洗涤2次，丙酮洗涤3次，再于30～50℃下真空干燥，即得单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(Ts-β-CD)。
在一些实施例中，步骤S2具体为：将3～5g单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于15～25mL1,3-丙二胺中，于70～90℃下反应3～5h，自然冷却至室温后，倒入乙醇中，析出固体后抽滤，所得白色固体用乙醇冲洗，再于30～50℃下真空干燥，得到丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)。
在一些实施例中，步骤S3具体为：将0.4～0.8g 2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于至5～15mL二甲基亚砜(DMSO)中，然后加入4～5g丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)，于70～90℃下反应3～5h，自然冷却至室温后，倒入乙醇中，析出固体后抽滤，所得白色固体用乙醇冲洗，于30～50℃下真空干燥，得到季铵环糊精(C-β-CD)。
具体的，图1显示了本申请的季铵环糊精的制备方法的工艺流程图，其中，为了方便表示，
表示β-环糊精(β-CD)。
基于同一发明构思，本申请实施例还提供了上述的季铵环糊精作为药物载体、作为还原剂制备纳米金属粒子环糊精复合物的应用。
具体的，上述的季铵环糊精作为药物载体用于包合挥发性抑菌剂麝香草酚或包合挥发性酪氨酸酶抑制剂肉桂醛。
基于同一发明构思，本发明还提供了一种银纳米粒子环糊精复合物的制备方法，包括以下步骤：
将上述的季铵环糊精加入至水中，并调节pH为10～12，然后加入硝酸银溶液，于50～70℃下反应，即得阳离子环糊精修饰的银纳米粒子。
具体的，将3～7mL浓度为0.01～0.02M的季铵环糊精溶液(将季铵环糊精加入至水中即得季铵环糊精溶液)加入至30～35mL水中，在搅拌下，向其中添加2～3mL 0.1～0.2M的NaOH溶液，使其pH为10～12，再加入0.5～1mL 0.1～0.2M的硝酸银溶液，于60℃下搅拌反应1～2h，得到C-β-CD/AgNPs溶液，此时溶液含有银纳米粒子环糊精复合物(C-β-CD/AgNPs)。
具体的，图2显示了本申请的银纳米粒子环糊精复合物(C-β-CD/AgNPs)的制备方法工艺流程图。
本申请利用季铵环糊精(C-β-CD)作为还原剂和稳定剂制备了粒径小、稳定性好的球形银纳米颗粒。UV-Vis结果表明C-β-CD/AgNPs在401nm处产生了纳米银颗粒典型的等离子体带，TEM图像表明C-β-CD/AgNPs颗粒呈球形，粒径在3-13nm之间，XRD结果证实了面心立方体单质银的合成，Zeta电位表明C-β-CD/AgNPs溶液具有较高的稳定性，FT-IR揭示了季铵环糊精(C-β-CD)对AgNPs的修饰和还原作用。季铵环糊精(C-β-CD)保留了环糊精本身的特殊结构和性能，结构中所含有的胺基在AgNPs合成中发挥了还原和络合Ag+的作用，并和季铵盐基团起到了一定稳定纳米粒子的作用。
本申请制备得到的球形银纳米颗粒，是以纳米微球为独特结构特征的季铵环糊精复合银粒子，既具有纳米银微粒，又附着了季铵环糊精结构，一方面提高了银粒子在水中的胶溶作用和稳定性，又可以作为载药单元，联合其他抑菌剂发挥抗菌作用；同时，本申请的银纳米粒子的制备方法，具有反应条件温和、反应过程快捷、原料易得和产物特征明晰等特色。本申请研究扩展了阳离子环糊精(即季铵环糊精)在金属纳米粒子的合成中的应用，这种阳离子环糊精修饰的纳米银在抗菌、药物传递和催化方面也具有的潜在应用价值。
以下进一步以具体实施例说明本申请的季铵环糊精及其制备方法和应用、银纳米粒子环糊精复合物及其制备方法和应用。本部分结合具体实施例进一步说明本发明内容，但不应理解为对本发明的限制。如未特别说明，实施例中所采用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本领域常规试剂、方法和设备。以下实施例中所用的材料来源如下：硝酸银(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，氢氧化钠(NaOH)(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，β-环糊精(分析级，Admas)、对甲苯磺酰氯(TsCl)(分析级，GENERAL-REAGENT)、2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(EPTAC)(分析级，Admas)、无水乙醇(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、二甲基亚砜(DMSO)(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、水(实验室超纯水)。
实施例1
本申请实施例提供了一种季铵环糊精的制备方法，包括以下步骤：
S1、将50gβ-环糊精溶于至500mL 0.4M的氢氧化钠溶液中，在冰浴条件(0～5℃)下，向氢氧化钠溶液中于5min内分批加入35.0g对甲苯磺酰氯(TsCl)搅拌30min，快速抽滤除去未反应的TsCl后，滤液用3M HCl调至pH为8，搅拌1h，析出固体后抽滤，所得白色固体用超纯水洗涤2次，丙酮洗涤3次，再于40℃下真空干燥，即得单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(Ts-β-CD)；
S2、将4g单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于20mL1,3-丙二胺中，于80℃下反应4h，自然冷却至室温后，倒入乙醇中，析出固体后抽滤，所得白色固体用乙醇冲洗，再于40℃下真空干燥，得到丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)；
S3、将0.6g 2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(EPTAC)溶于至10mL二甲基亚砜(DMSO)中，然后加入4.5g丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)，于80℃下反应4h，自然冷却至室温后，倒入乙醇中，析出固体后抽滤，所得白色固体用乙醇冲洗，于40℃下真空干燥，得到季铵环糊精(C-β-CD)。
实施例2
本申请实施例提供了一种银纳米粒子环糊精复合物的制备方法，包括以下步骤：
将5mL浓度为0.01M的季铵环糊精(实施例1中制备得到的季铵环糊精)溶液加入至32.5mL水中，在搅拌下，向其中添加2mL 0.1M的NaOH溶液，使其pH为12，再加入0.5mL 0.1M的硝酸银溶液，于60℃下搅拌反应1h，即得银纳米粒子环糊精复合物(C-β-CD/AgNPs)。
性能表征
1、C-β-CD的合成产物结构确证
环糊精改性产物的结构通过Bruker Avance 600Mz核磁共振仪(Bruker BioSpinGmbH)进行1H-NMR与13C NMR分析，样品溶剂为重水。
通过核磁共振分析对实施例1中制备得到的中间产物丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)和最终制备得到的季铵环糊精(C-β-CD)行了完整的表征，以确定其具体结构。图3～4分别为丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)的1H NMR和13C NMR谱图。图5～6分别为季铵环糊精(C-β-CD)的1H NMR和13C NMR谱图。
其中，对中间产物丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)以及季铵环糊精(C-β-CD)中的C进行编号如下所示：
从图3的1H NMR谱图中可以看到丙二胺取代的β-环糊精(DAP-β-CD)中除了有环糊精吡喃葡萄糖单元(H1-6)的信号峰之外，δ2.87～2.59ppm、δ1.74～1.60ppm出现了丙二胺亚甲基的的质子峰(灰色框)。从图4的13C NMR谱图中的化学位移为δ46.43，30.25，37.86(蓝色框)的丙二胺基团C7-9的信号峰同样证实了丙二胺对β-CD的取代。
从图5的1H NMR谱图可以看到季铵环糊精(C-β-CD)出现丙二胺基团和季铵阳离子基团部分的质子峰(灰色框)，δ3.47～3.35ppm为阳离子基团上H11-12质子峰，δ2.47～3.35ppm为连接N原子的H7、H9-10的亚甲基质子峰，δ1.83为丙二胺基中亚甲基的H8质子峰，和δ3.24的季铵盐支链的甲基特征单峰。从图6的13C NMR谱图中，灰色框部分为修饰基团的碳谱信号峰，包括C-β-CD中丙二胺修饰部分化学位移分别在δ49.50，38.19，46.97的C7-9信号峰，及季铵阳离子基团部分的化学位移分别为δ46.32，64.68，69.12，54.15的C10-13信号峰。β-CD衍生物的表征数据分析结果与产物结构相符，表明了产物的成功合成。
2、AgNPs环糊精复合物的表征
实施例2中在制备银纳米粒子过程中，随着AgNO3溶液的添加，溶液的颜色由无色变为灰绿色，随着反应时间的增加最终呈黄褐色，表明纳米颗粒的产生。采用N60 Imlen超微量紫外可见分光光度计(北京诺汇诚科技有限公司)表征AgNPs的表面等离子体效应，以超纯水为空白组，在300～600nm波长范围测定其AgNPs溶液的紫外可见吸收光谱。采用紫外可见分光光度计对纳米银溶液进行可见光吸收分析，吸收峰可以表征纳米银颗粒的表面等离子体效应，AgNPs的形貌与其最大吸收峰的位置相关，研究表明在400nm出现的吸收峰，表明制备的纳米粒子大致呈球形。AgNPs的紫外-可见吸收光谱如图7所示(图7中插图为纳米银溶液的照片)，通过UV-Vis的结果可知，AgNPs在402nm处出现了典型的等离子体带，证实了球形AgNPs的成功制备。
将实施例2中制备的AgNPs溶液滴加于附有支持膜的电镜铜网表面，自然干燥后使用JEM-1400透射电子显微镜(日本电子株式会社)在80Kv的加速电压下观察AgNPs颗粒形貌、粒径、分散情况等。利用TEM对制得的C-β-CD/AgNPs的形貌和尺寸进行表征，可以观察其大小、数量及分布等。TEM图像见图8，随机选取100个C-β-CD/AgNPs，使用ImageJ进行测量，得到粒径分布，如图9所示。从TEM图像中可以观察到纳米粒子形貌均以近球形为主，粒径分布较窄，集中分布在3-13nm范围内，平均粒径为7.60±2.14nm。
傅立叶转换红外光谱是研究覆盖和稳定纳米粒子的生物分子的一个重要工具，因为单质银本身不会有红外的特征吸收峰。为了探究环糊精与AgNPs之间的相互作用，利用红外对C-β-CD及C-β-CD/AgNPs进行评估。
Nicolet 6700傅里叶外光谱仪(赛默飞世尔科技有限公司)用于表征AgNPs及C-β-CD的组成；将实施例2中制备得到的AgNPs溶液离心、洗涤后分散在水溶液中冷冻干燥得到AgNPs粉末，粉末用溴化钾压片后，在分辨率为4cm-1，400-4000cm-1范围内进行32次扫描。具体的，图10为实施例2中制备得到的银纳米粒子(C-β-CD/AgNPs)以及季铵环糊精(C-β-CD)的FT-IR谱图。
从10中可以看出，银纳米粒子(C-β-CD/AgNPs)以及季铵环糊精(C-β-CD)的FT-IR谱图相似度较高，C-β-CD/AgNPs的谱图中除C-β-CD吡喃葡萄糖单元的特征吸收峰外，1570cm-1处C-β-CD自身的N-H变形振动峰有一定程度的减弱，说明胺基与Ag+产生了相互作用，在1382cm-1处出现了一个COO-的伸缩振动，产生的原因可能为羟基在碱性条件去质子化，C-β-CD作为还原剂将Ag+还原为AgNPs，自身则被自氧化为羧酸而产生的羧酸盐离子特征峰，表明C-β-CD包覆在AgNPs表面并与AgNPs发生了相互作用。
采用XD6 X-射线衍射仪(北京普析通用仪器有限责任公司)对实施例2中制备得到的银纳米粒子(C-β-CD/AgNPs)进行XRD测定，设置工作电压40kV，电流30mA，采用Cu Kα射线，扫描速度5°/min，扫描范围20°～90°进行测定，结果如图11所示。
采用XRD技术对C-β-CD/AgNPs的晶体结构进行表征。C-β-CD/AgNPs的XRD谱图显示出尖锐的衍生峰，表明AgNPs具有良好的结晶性。38.18°、44.40°、64.80°、77.96°、81.52°的衍射峰(图11)，分别对应于面心立方晶体单质银的(111)、(200)、(220)、(311)和(222)晶面，进一步证实了银纳米颗粒的存在。
Zeta电位的测量对于检验
AgNPs在水悬浮液中的稳定性非常重要，Zeta电位小于-25mV或大于+25mV通常具有高稳定性。取1mL实施例2中最终的AgNPs溶液于样品池中，采用Zetasizer Nano S90马尔文粒度电位仪(英国马尔文仪器有限公司)对银纳米颗粒悬浮液的Zeta电位进行测定。经过测定C-β-CD/AgNPs的表面电荷为-34.43±0.84mV，表明AgNPs的稳定性较好，C-β-CD中的胺基和季铵盐基团所带的正电荷能有效增大纳米粒子间的电荷斥力，在AgNPs的合成中起到了一定的稳定作用，防止了AgNPs的团聚。
3、C-β-CD的载药应用实施例
3.1C-β-CD包合挥发性抑菌剂麝香草酚
麝香草酚(2-异丙基-5-甲基苯酚)又称为百里香酚，是一种单萜酚，主要存在于百里香油、牛至油、丁香罗勒油等植物精油中，已被证明具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、镇痛、抗肿瘤等活性，尤其是抗菌特性，其对各种类型的细菌和真菌均有抗菌作用和敏感性，麝香草酚显著的生物活性使得其在生物医学方面的应用受到极大的关注。但由于麝香草酚的低水溶性、高挥发性和强刺激性的缺点，在很大程度上限制了其有效的开发应用，所以通过一些药物载体的包裹以提高其水溶解度、减少其挥散并降低其黏膜刺激性，以扩大其应用范围具有重要意义。
称取0.656g实施例1中制备得到的季铵环糊精(C-β-CD)，加入10mL蒸馏水至完全溶解，加入含0.075g麝香草酚的无水乙醇溶液(共2mL)，40℃水浴下磁力搅拌2h，完毕后0.45μm微孔滤膜过滤，所得溶液冷冻干燥24h即得麝香草酚/C-β-CD包合物。
称取麝香草酚对照品15mg，无水乙醇溶解并定容至10mL，配制得到1500mg/L的储备液。取适量储备液，用无水乙醇稀释成浓度为50、40、30、20、10mg/L的系列标准溶液。在最适吸收波长下，测定上述系列标准溶液的吸光度A，以麝香草酚浓度(mg/L)为横坐标，A为纵坐标绘制标准曲线，结果如图12所示。
称取0.1g上述制备的麝香草酚/C-β-CD包合物至25mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，超声30min，取适量溶液离心，取上清液稀释一定倍数，在278nm测定溶液吸光度A，代入回归方程计算包合物中麝香草酚的含量。
以麝香草酚溶液浓度(mg/L)为横坐标，A为纵坐标，得回归方程Y＝0.0152X+0.0259(R2＝0.9998)，麝香草酚溶液在10～50mg/L范围内线性关系良好。
经检测，按上述方法制备的包合物中阳离子环糊精(即季铵环糊精(C-β-CD))对麝香草酚的包合率为63.55％。
称取适量的麝香草酚/C-β-CD包合物，加水溶解并定容于10mL容量瓶中，在200～600nm波长下进行扫描。以阳离子环糊***溶液(即季铵环糊精(C-β-CD)溶液)、麝香草酚的无水乙醇溶液在相同波长下的光谱扫描作为对比，通过比较各样品紫外光谱图的差异来判断包合物是否形成，结果如图13所示。图13中阳离子环糊精即季铵环糊精(C-β-CD)，麝香草酚/阳离子环糊精即麝香草酚/C-β-CD包合物。结果显示，C-β-CD本身无特征性紫外吸收峰，包合产物的紫外吸收光谱图中可见客体分子麝香草酚谱图相似的特征紫外吸收，其中麝香草酚在223nm处的特征性紫外吸收峰发生明显变化，主要体现在丰度显著升高，最大吸收波长明显向短波方向移动，而278nm处的特征性紫外吸收峰则在丰度和峰形基本不变的情况下略向短波方向移动。
分别取麝香草酚、C-β-CD及麝香草酚/C-β-CD包合物作为试样，各样品用溴化钾压片后在400-4000cm-1范围内进行测定，通过比较麝香草酚、C-β-CD及包合物的红外光谱图之间的差异来判断包合物是否形成。红外光谱图如图14所示。图14中，a为麝香草酚、b为C-β-CD、c为麝香草酚/C-β-CD包合物。
在麝香草酚的红外图谱(谱图a)中，由于结构中含有酚羟基和苯基的基团，在3600-3200cm-1存在-O-H的伸缩振动吸收带、在1620cm-1、1585cm-1、1517cm-1存在苯环的特征吸收峰。C-β-CD(谱图b)显示了糖类的特征吸收峰，3000-3500cm-1的-O-H伸缩振动，2926cm-1的-C-H伸缩振动，1031cm-1的-C-O-C-糖苷桥的不对称伸缩振动等，其区别于其他环糊精的胺基基团的红外吸收与-O-H类似在3300cm-1有吸收峰，在这里可能被-O-H基团所掩盖。麝香草酚/C-β-CD包合物的红外图谱(谱图c)与C-β-CD相似，一些麝香草酚的特征吸收峰明显减少，且峰形变宽，这些由于麝香草酚的基团与环糊精发生了相互作用发生的变化，说明已经有包合物形成。
3.2C-β-CD包合挥发性酪氨酸酶抑制剂肉桂醛
酪氨酸酶是一种含铜的氧化还原酶，其活性中心是通过一个内源桥基联接，两个金属铜离子各自和三个组氨基残基组成。底物(如酪氨酸、左旋多巴等)与酶活性中心的结合主要就是通过酚羟基基团发挥作用，被氧化成羰基。
酪氨酸酶在氧自由基存在下，催化氧化酪氨酸生成左旋多巴(体现出单酚酶活性)，这一步反应开始进行很慢，但在多巴形成之后反应加速；然后左旋多巴在酪氨酸酶催化下转变为红色的多巴醌(体现出二酚酶活性)，多巴醌经多聚化反应生成黑色素，通过黑色素细胞的树突而运输到附近的角质形成细胞中，从而形成表皮的色素沉着。
酪氨酸酶是黑色素合成过程中的限速酶。近年来的研究表明，酪氨酸酶的抑制剂可以作为化妆品中的美白剂、食品中的保鲜剂、农作物中的杀虫剂应用。肉桂醛是从桂枝、肉桂等药用植物中获取的强效酪氨酸酶抑制剂，但由于其低水溶性、高挥发性和气味强烈的缺点，在很大程度上限制了其在化妆品、食品保鲜等相关领域的开发应用，因此通过一些药物载体的包裹以提高其水溶解度、减少其挥散损失以扩大其应用范围具有重要意义。
称取0.656g实施例1中制备得到的季铵环糊精(C-β-CD)，加入10mL蒸馏水至完全溶解。缓慢加入含有0.066g的肉桂醛的无水乙醇溶液，45℃水浴下磁力搅拌4h，完毕后0.45μm微孔滤膜过滤，所得溶液冷冻干燥24h即得肉桂醛的C-β-CD包合物。
称取肉桂醛对照品10mg，无水乙醇溶解并定容至10mL，配制得到1000mg/L的储备液。取适量储备液，用无水乙醇稀释成浓度为2、4、6、8、10mg/L的系列标准溶液，在最适吸收波长下，测定上述系列标准溶液的吸光度A。以肉桂醛浓度(mg/L)为横坐标，A为纵坐标绘制标准曲线，结果如图15所示。
以肉桂醛浓度(mg/L)为横坐标，A为纵坐标，得回归方程Y＝0.1659X+0.0409(R2＝0.9998)，肉桂醛溶液在2～10mg/L范围内线性关系良好。
称取0.01g的肉桂醛的C-β-CD包合物至25mL容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，超声30min，取适量溶液离心，取上清液稀释一定倍数，在287nm测定溶液吸光度A，代入回归方程计算包合物中肉桂醛的含量(换算公式见前例)。经检测，采用饱和水溶液法制备的包合物中，C-β-CD对桂皮醛包合率为21.55％。
分别称取适量的肉桂醛的C-β-CD包合物，加水溶解并定容于10mL容量瓶中，在200-600nm波长下进行扫描。以环糊***溶液(即季铵环糊精(C-β-CD)溶液)、肉桂醛的无水乙醇溶液在相同波长下的光谱扫描作为对比，通过比较各样品紫外光谱图的差异来判断包合物是否形成，结果如图16所示。图16中，阳离子环糊精即季铵环糊精(C-β-CD)，阳离子环糊精/肉桂醛即肉桂醛的C-β-CD包合物。结果显示，C-β-CD本身无特征性紫外吸收峰，包合产物的紫外吸收光谱图中可见与客体分子肉桂醛谱图相似的特征紫外吸收，其中肉桂醛在230nm处的特征性紫外吸收峰未发生明显变化，而280nm处的特征性紫外吸收峰则在在丰度和峰形基本不变的的情况下略向长波方向移动。
分别取肉桂醛、C-β-CD、肉桂醛的C-β-CD包合物和C-β-CD与肉桂醛的物理混合物作为试样，各样品用溴化钾压片后在400-4000cm-1范围内进行测定，通过比较肉桂醛、环糊精、包合物以及物理混合物的红外光谱图之间的差异来判断包合物是否形成，结果如图17所示。图17中a为肉桂醛、b为肉桂醛的C-β-CD包合物、c为C-β-CD与肉桂醛的物理混合物、d为C-β-CD。
4、C-β-CD纳米银复合物载药应用实施例
按照上述实施例2中的方法：将5mL浓度为0.01M的季铵环糊精(实施例1中制备得到的季铵环糊精C-β-CD)溶液加入至32.5mL水中，在搅拌下，向其中添加2mL 0.1M的NaOH溶液，使其pH为12，再加入0.5mL 0.1M的硝酸银溶液，于60℃下搅拌反应1h，得到C-β-CD/AgNPs溶液，室温放凉后离心，洗涤后分散在水溶液中冷冻干燥得到C-β-CD/AgNPs复合物粉末。
称取100mg冷冻干燥得到的C-β-CD/AgNPs复合物粉末，用5mL去离子水复溶，涡旋制成浅棕褐色溶液后，向浅棕褐色s溶液中逐滴加入过量的麝香草酚的无水乙醇溶液，40℃水浴下磁力搅拌2h，反应完毕后离心，收集离心管底部沉淀，冷冻干燥24h即得包合了麝香草酚的C-β-CD/AgNPs复合物粉末。
紫外可见吸收光谱分析：采用N60 Imlen超微量紫外可见分光光度计(北京诺汇诚科技有限公司)记录麝香草酚(THY)、C-β-CD/AgNPs溶液和THY/C-β-CD/AgNPs(即包合了麝香草酚的C-β-CD/AgNPs复合物)溶液的紫外-可见吸收光谱，THY用无水乙醇溶解制备成浓度为25μg/ml的THY乙醇溶液，C-β-CD/AgNPs和THY/C-β-CD/AgNPs溶液则用去离子水稀释10倍制备，在200～600nm波长范围测定溶液的紫外可见吸收光谱，结果见图18。图18中THY/CβCD-AgNPs即表示THY/C-β-CD/AgNPs溶液，CβCD-AgNPs即表示C-β-CD/AgNPs溶液。
从图18中可见，THY/C-β-CD/AgNPs溶液的紫外可见吸收光谱图中可见客体分子麝香草酚谱图相似的特征紫外吸收，出现在223nm和275nm处；同时呈现410nm处的与C-β-CD/AgNPs谱图相似的特征紫外吸收，证明C-β-CD/AgNPs保留了阳离子环糊精的载药功能。
对照用纳米银试样的制备：将0.1mol/L的AgCl溶于16mL的质量浓度为25％的氨水溶液中，不断搅拌，逐滴加入0.1mol/L的维生素C水溶液，可见透明溶液变为黄色、灰色，最后变为黄褐色。然后将溶液过滤，沉淀用双蒸水反复清洗后，分散在双蒸水中，冷冻干燥24h即得维生素C制备的纳米银。
参照GB/T 39101-2020多肽抗菌性测定：抑菌圈法中抑菌圈测定方法评价受试物的抑菌活性，所用菌株为大肠埃希菌(E.coli)，以浓度为1.5mg/mL的氨苄青霉素溶液，采用打孔法替代“牛津杯”控制加样区域；结果如图19所示(重复三次)；图19中，图a中1为去离子水、2为AgNO3、3为对照用0.1mol/L维生素C制备的纳米银、4为空白对照、5为1.5mg/mL的氨苄青霉素(阳性对照组)、6为1mg/mL的C-β-CD/AgNPs溶液、7为C-β-CD、8为1mg/mL包合了麝香草酚的C-β-CD/AgNPs；图19中b～d为上述8种样品重复3次结果。
从图19中可以看出，包合了麝香草酚的C-β-CD/AgNPs复合物有较明显的抑菌效果，抑菌圈直径约为阳性对照药的2倍；AgNO3和两种纳米银(洗涤后冻干)显示出较弱的抑菌效果，C-β-CD无抑菌活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种季铵环糊精，其特征在于，所述季铵环糊精的结构式如下所示：
2.一种如权利要求1所述的季铵环糊精的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将β-环糊精溶于至碱性溶液中，在0～5℃下，向碱性溶液中加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应后，得到单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精；
将单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于1,3-丙二胺中，于70～90℃下反应，得到丙二胺取代的β-环糊精；
将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于至二甲基亚砜中，然后加入丙二胺取代的β-环糊精，于70～90℃下反应，即得季铵环糊精。
3.如权利要求2所述的季铵环糊精的制备方法，其特征在于，在制备得到单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精的步骤中，β-环糊精、对甲苯磺酰氯、碱性溶液的质量体积比为(45～55)g:(30～40)g:(450～550)mL；
所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.3～0.5M。
4.如权利要求2所述的季铵环糊精的制备方法，其特征在于，在制备得到丙二胺取代的β-环糊精的步骤中，单-(6-脱氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与1,3-丙二胺的质量体积比为(3～5)g:(15～25)mL。
5.如权利要求2所述的季铵环糊精的制备方法，其特征在于，将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于至二甲基亚砜中，然后加入丙二胺取代的β-环糊精的步骤中，2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、丙二胺取代的β-环糊精、二甲基亚砜的质量体积比为(0.4～0.8)g:(4～5)g:(5～15)mL。
6.一种如权利要求1所述的季铵环糊精或权利要求2～5任一所述的制备方法制备得到季铵环糊精作为药物载体、作为还原剂制备纳米金属粒子环糊精复合物的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述季铵环糊精作为药物载体用于包合麝香草酚或肉桂醛。
8.一种银纳米粒子环糊精复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将如权利要求1所述的季铵环糊精加入至水中，并调节pH为10～12，然后加入硝酸银溶液，于50～70℃下反应，即得银纳米粒子环糊精复合物。
9.一种银纳米粒子环糊精复合物，其特征在于，采用如权利要求8所述的制备方法制备得到。
10.一种如权利要求9所述的银纳米粒子环糊精复合物用于包合麝香草酚，并作为抑菌剂的应用。
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