CN104800169A - 一种采用壳聚糖及β-环糊精制备疏水型药物磁靶向缓控释载体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用壳聚糖及β-环糊精制备疏水型药物磁靶向缓控释载体的方法,包括以下步骤:(1)采用化学共沉淀法得到Fe3O4磁性纳米颗粒,在磁流体中加入正硅酸乙酯得到Fe3O4SiO2磁性微球;(2)以γ-(2,3-环氧丙氧)-丙基三甲氧基硅烷为偶联剂得到环氧基修饰的Fe3O4SiO2磁性微球;(3)将环氧基修饰的Fe3O4SiO2磁性微球加入到碱化的β-环糊精溶液中得到环糊精修饰的磁性微球;(4)将壳聚糖交联环糊精修饰的磁性微球制得壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球。磁性聚合物微球粒径为0.085~8.046μm,并具有良好的磁响应性。该磁性微球对疏水性药物布洛芬的最大载药量可达到233.08mg/g,缓释时间长达24h。该方法为制备具有生物相容性的磁性靶向缓控释载体提供了一种新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物载体的制备方法,具体涉及一种采用壳聚糖及β-环糊精制备疏水型药物磁靶向缓控释载体的方法,属于药物制剂领域。
背景技术
磁性聚合物微球是一种由磁性材料和非磁性聚合物材料复合而成的新型功能微球。一方面,它同众多有机聚合物微球一样,可以通过共聚、表面改性等方式,赋予其表面多种活性基团(如氨基、羟基、羧基等),借助这些基团通过共价键合或吸附等方式与药物结合;另一方面,由于其具有超顺磁性,采用简单的外加磁场作用即可定向地移动到病灶区发挥治疗效果。
磁性聚合物微球中的磁性物质主要是铁、钴、镍或它们的氧化物及合金等,相比其它磁性纳米材料,Fe3O4磁性纳米颗粒不仅制备价格低廉、工艺简单、饱和磁化强度高,而且对人体不产生毒副作用,无免疫抗原性,可随人体代谢排出体外,基于这些优点Fe3O4磁性纳米颗粒在生物医药及其临床应用等方面体现出其它材料无可比拟的优势。但磁性纳米颗粒通常极易聚集,这使得人们很难利用它们独特的优势。SiO2具有良好的化学惰性、生物相容性以及胶体稳定性等特点,可以为纳米颗粒提供晶核位置,使团聚现象最小化,因此常用来包覆各种磁性纳米颗粒。
壳聚糖是天然多糖甲壳素的脱乙酰基产物,是唯一的碱性天然多糖,具有安全无毒、无刺激性、无致敏性、无致突变作用、无溶血效应、良好的生物相容性、生物可降解性、生物黏附性和促进药物吸收的作用,因此其在常用药物载体中具有独特优势。中国专利文献 CN103386134 公布了一种采用离子交联法制备了粒径范围在7 ~ 12μm的壳聚糖微球用于治疗肺靶向药物载体。从已有的文献报道分析,相对于水溶性药物而言,壳聚糖基载体对一些疏水药物的载药能力是较低的,如Lee等(Lee KY, Kim JH, Kwon IC, et al, self-aggregates of deoxycholic acid-modified chitosan as a novel carrier of adriamycin [J]. Colloid and Polymer Science, 2000, 278(12): 1216-1219)所制备的脱氧胆碱疏水改性的壳聚糖对疏水型药物阿霉素的载药量仅为16.5 wt%。考虑到目前的抗炎及抗癌药物以疏水型药物居多,且其半衰期往往较短,导致这类药物的生物利用度较低;为了维持有效的血药浓度就需要频繁给药,不仅给患者带来不便,同时也增加了发生不良反应的几率,严重影响了这类药物的临床治疗价值。而β-环糊精除具有良好的生物相容性外,其结构上具有外腔亲水,内腔疏水的特点,可以很好地包合疏水药物,从而能有效提高疏水药物的载药量。Bilensoy等(Bilensoy E. Ertan M. et al. Development of nonsurfactant cyclodextrin nanoparticles loaded with anticancer drug palitaxel. J Pharm Sci [J]. 2008, 97(4):1519-1529)所制备的6-O-CAPRO-β-CD纳米粒,与已上市的剂型相比,将疏水型抗癌药紫杉醇的载药率提高了三倍以上。基于此,我们将β-环糊精与壳聚糖结合起来制备一种新型的磁性聚合物微球,旨在得到对于疏水药物有较高载药量的磁靶向载药***。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用壳聚糖及β-环糊精制备疏水型药物磁靶向缓控释载的方法,以疏水型抗炎药布洛芬为模型药物,该微球对布洛芬的载药量最高可达233.08mg/g,缓释时间长达24h。
本发明是通过以下技术路线来实现的,包括以下四个步骤:(1) 采用化学共沉淀法得到Fe3O4磁性纳米颗粒,加入正硅酸乙酯得到Fe3O4 SiO2磁性微球;(2) 以γ -(2,3-环氧丙氧)-丙基三甲氧基硅烷为偶联剂得到环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球;(3) 将环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球加入到NaOH碱化的β-环糊精溶液中得到环糊精修饰的磁性微球;(4) 采用悬浮聚合法,由壳聚糖交联环糊精修饰的磁性微球得到壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球。采用超导量子干涉仪(SQUID)、激光粒度分析仪、扫描式电子显微镜(SEM)、傅里叶红外光谱仪(FT-IR)、β-环糊精固载量测定对磁性微球进行表征,结果如下:
(1) 磁性和形貌表征
采用超导量子干涉仪(Quantum Design公司)对微球的磁性进行表征,本发明制备的磁性微球其磁滞回线呈S型(图1),显示出典型的顺磁性特征,比饱和磁化强度为37.35emu/g,具有较好的磁响应性。采用Rise-2002型(湖南润之科技有限公司)激光粒度仪对微球的粒径分布进行表征,结果如图2,磁性微球的粒径呈正态分布,粒径范围为0.085 ~ 8.046μm。采用S-450型扫描式电子显微镜(日立公司)观察微球的形貌,从图3可以看出,微球呈现较为规则的球形。
(2) 官能团表征
采用Spectrum Two, L1600300型傅里叶红外光谱仪(Perkin Elmer公司)表征在制备过程中官能团的变化(图4),曲线a中在580cm-1左右出现了Fe3O4的Fe-O特征伸缩振动峰,在1093cm-1和800cm-1左右分别是Si-O (Si-O-Si)的反对称振动吸收峰和对称振动吸收峰,在3444cm-1左右出现了-OH的伸缩振动吸收峰,这些Fe3O4 SiO2磁性微球表面羟基的存在为偶联剂的修饰提供了条件;与曲线a相比,除了同样出现了Fe3O4的特征峰外,曲线b在2925 cm-1和2857 cm-1左右出现了C-H的特征吸收峰。另外,由于环氧基的影响,使得在曲线a中1092 cm-1、956 cm-1、800cm-1左右的三处吸收峰消失,转而出现了1027 cm-1左右处的强吸收峰。接枝环糊精后,由曲线c明显可以看出在1027 cm-1处的强吸收峰消失,而出现了1110cm-1和1064 cm-1的吸收峰,对应环糊精上的糖苷键C-O-C(或-C-O-C)的特征吸收峰。曲线d中1638 cm-1处为C=N的特征吸收峰,由此说明壳聚糖已接枝在环糊精修饰的磁性微球上。
(3) 环糊精固载量表征
采用苯酚-硫酸法测定壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球的环糊精固载量。其固载量为8.68 ~ 32.06μmol/g。
将利用本发明技术方案制备的壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球用于载取疏水型药物布洛芬,其载药量最高可达233.08mg/g,远高于最新报道的Kamarudin 等(N.H.N. Kamarudin, A.A. Jalil, et al, variation of the crystal growth of mesoporous silica nanoparticles and the evaluation to ibuprofen loading and release [J]. Journal of Colloid and Interface Science, 2014, 421: 6-13)所制备的多孔纳米硅颗粒(98.3mg/g),并展现出良好的缓释性能,缓释时间长达24h。
与现有技术相比,本发明的优点在于:以生物相容性良好的两种天然高分子壳聚糖及环糊精为原料,采用可控的制备过程得到了一种具有磁响应性的壳聚糖/环糊精修饰的微球,该磁性微球对疏水型药物有优良的负载和缓释作用,可作为潜在的疏水药物靶向缓控释载体。
附图说明
图1为磁性微球在300 K温度下的磁滞回线图
图2为磁性微球的粒径分布图
图3为磁性微球的扫描电镜图
图4为磁性微球的红外光谱图:a. Fe3O4 SiO2磁性微球;b. 环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球;c. 环糊精修饰的磁性微球;d. 壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球
图5为时间对磁性微球载药量的影响
图6为温度对磁性微球载药量的影响
图7为布洛芬的初始浓度对载药量的影响
图8为不同释放环境对载药微球的体外释药性能的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施实例进一步说明本发明的技术方案。有必要在此指出的是以下实例不能理解为对本发明保护范围的限制,如果该领域的技术熟练人员根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
实施实例1:壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球的制备
(1) 准确称取3.98 g FeCl2·4H2O和10.82 g FeCl3·6H2O,溶于95 mL纯水中,在N2的保护下,将上述溶液升温至60℃,在剧烈的搅拌下(转速为1200rpm),加入56 mL 质量分数为25%的氨水溶液,体系迅速变成黑色。再将体系升温到90℃,加入1.5 g 柠檬酸三钠,搅拌30 min 后,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在外加磁场的辅助下移去上层清液。将上述Fe3O4纳米颗粒,分散到乙醇和水的混合溶液中(乙醇和水的体积比4 : 1),配成浓度50 mg/mL 的悬浮液,取100 mL上述悬浮液,然后依次加入10 mL 25% 的氨水溶液和5 mL的正硅酸乙酯,常温下搅拌24 h,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在50℃真空干燥得到Fe3O4 SiO2磁性微球。
(2) 取Fe3O4 SiO2磁性微球1 g分散于50 mL干燥的甲苯中,超声10min后,在上述悬浮液中加入5 mL γ -(2,3-环氧丙氧)-丙基三甲氧基硅烷,将混合溶液超声10 min后,在N2的保护下,于100℃ 下反应12 h。所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3 次,在50℃真空干燥得到环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球。
(3) 准确称取1 g β-环糊精(分子量1135),分散到40 mL二甲亚砜和异丙醇的混合溶液中(二甲亚砜和异丙醇体积比为1:1),搅拌至均相溶液,然后在上述溶液中缓慢滴加50 mL 0.55 mol/L氢氧化钠溶液,于50℃下反应4 h。准确称取步骤(2)中制备的环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球,超声分散于上述溶液中后,于100℃下反应12 h。所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在50℃真空干燥得到环糊精修饰的磁性微球。
(4) 准确称取0.2 g壳聚糖(分子量100000 ~ 300000,脱乙酰度85%),超声分散于12mL 5% 的乙酸水溶液中。将与壳聚糖质量比为1:1 的步骤(3)中制备的产物超声分散于上述溶液中,然后逐滴地加入分散介质中,10 min后加入1 mL 50% 的戊二醛溶液,常温下搅拌3 h。所得产物依次用无水乙醇、丙酮洗涤3次,在50℃真空干燥得到壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球。
实施实例2:壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球的制备
(1) 准确称取3.98 g FeCl2·4H2O和6.76 g FeCl3·6H2O,溶于95 mL纯水中,在N2的保护下,将上述溶液升温至60℃,在剧烈的搅拌下(转速为1200 rpm),加入56 mL 质量分数为10% 的氨水溶液,体系迅速变成黑色。再将体系升温到70℃,加入0.5 g 柠檬酸三钠,搅拌30 min 后,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在外加磁场的辅助下移去上层清液。将上述Fe3O4纳米颗粒,分散到乙醇和水的混合溶液中(乙醇和水的体积比4 : 1),配成浓度10 mg/mL 的悬浮液,取100 mL上述悬浮液,然后依次加入2 mL 25% 的氨水溶液和1 mL的正硅酸乙酯,常温下搅拌12 h,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在50℃真空干燥得到Fe3O4 SiO2磁性微球。
(2) 取Fe3O4 SiO2磁性微球2 g分散于50 mL干燥的甲苯中,超声10min后,在上述悬浮液中加入15mL γ -(2,3-环氧丙氧)-丙基三甲氧基硅烷,将混合溶液超声10 min后,在N2的保护下,于100℃ 下反应24 h。所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3 次,在50℃真空干燥得到环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球。
(3) 准确称取3 g β-环糊精(分子量1135),分散到40 mL二甲亚砜和异丙醇的混合溶液中(二甲亚砜和异丙醇体积比为1:1),搅拌至均相溶液,然后在上述溶液中缓慢滴加50 mL 0.55 mol/L氢氧化钠溶液,于50℃下反应6 h。准确称取步骤(2)中制备的环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球,超声分散于上述溶液中后,于100℃下反应24 h。所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在50℃真空干燥得到环糊精修饰的磁性微球。
(4) 准确称取0.5 g壳聚糖(分子量100000 ~ 300000,脱乙酰度85%),超声分散于12 mL 5% 的乙酸水溶液中。将与壳聚糖质量比为1:1 的步骤(3)中制备的产物超声分散于上述溶液中,然后逐滴地加入分散介质中,10 min后加入3 mL 50% 的戊二醛溶液,常温下搅拌6 h。所得产物依次用无水乙醇、丙酮洗涤3次,在50℃真空干燥得到壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球。
实施实例3:壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球的环糊精固载量测定
准确称取干燥至恒重的葡萄糖标准品0.1 g,加适量水溶解, 转移至100 mL容量瓶中, 加蒸馏水至刻度摇匀,制得浓度为1 mg/mL的葡萄糖溶液, 再准确移取10 mL,用蒸馏水定容至100 mL,得0.1 mg/mL的葡萄糖标准液。分别吸取贮备液0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL加水稀释至2 mL,分别加入5% 苯酚试剂1mL,混匀。沿管壁加入浓硫酸5 mL,静置5 min,振摇,置沸水浴中加热15 min,立即转入冷水浴中冷却至室温。以蒸馏水为空白,在490 nm波长处测定吸光度。所得葡萄糖的工作曲线为:Abs(吸光度)= 0.00951C (浓度,mg/L) + 0.00143 (R2= 0.9998)。
精密称取磁性微球25 mg,加入15 mL 0.5 mol/L H2SO4后100℃水解10 h。将上清液逐步转移至50 mL容量瓶,用少量蒸馏水多次洗涤大分子水解产物直至转移完全,定容至50 mL。用上述工作曲线的方法,在490 nm处比色测定葡萄糖基的含量,并按以下公式换算成β-环糊精的固载量:
其中W为微球的质量(g),180为葡萄糖的分子量,7为β-环糊精中所含葡萄糖基数,cG(g/L)为水解液中葡萄糖的浓度,QI(μmol/g)为环糊精的表观固载量。
实施实例4:时间对磁性微球载药量的影响
准确称取0.1 g壳聚糖/环糊精磁性微球置于100 mL具塞锥形瓶中,再加入10 mL浓度为4 mg/mL的布洛芬乙醇溶液,放入恒温振荡器中后于30℃下振荡,测定布洛芬浓度随时间的变化情况。实验结果表明,载药量随时间的增长而迅速增大,在7 h时达到平衡。具体参见图5。
实施实例5:温度对磁性微球载药量的影响
准确称取五份0.05 g壳聚糖/环糊精磁性微球分别放入五支100 mL具塞锥形瓶中,再分别加入10 mL 浓度为3 mg/mL的布洛芬乙醇溶液,放入摇床中于10~50℃范围内振荡至载药平衡。实验结果表明,随着温度的升高,微球的载药量呈增加趋势,在30℃时达到最大值,进一步升高温度,载药量反而下降。具体参见图6。
实施实例6:布洛芬的初始浓度对载药量的影响
配制布洛芬乙醇溶液的浓度为0.4 mg/mL、 0.8 mg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3mg/mL、4 mg/mL、5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL,准确称取九份各0.05 g的磁性微球分别放入九支100 mL具塞锥形瓶中,在分别加入上述浓度的布洛芬溶液,放入摇床中于30℃下振荡至吸附平衡。实验结果表明:随着样品浓度的升高,吸附量逐渐升高,表明该微球具有很大的吸附容量。当样品浓度超过6 mg/mL后,载药量逐渐趋于饱和。具体参见图7。
实施实例7:不同释放环境对载药微球的体外释药性能的影响
准确称量0.1g、载药量为154.65 mg/g的壳聚糖/环糊精磁性微球,将其装入透析袋中,分别放入装有20 ml 模拟胃液(SGF,pH2.0)和模拟肠液(SIF,pH7.4)的具塞锥形瓶中。将其锥形瓶放入恒温振荡器中设定恒温37 ℃并保持200 rpm的速度持续振荡。于1, 3, 5, 7, 9, 11, 17, 23, 29h分别取出5mL释放液,用紫外可见光分光光度计测定264nm处的吸光度,并由标准曲线计算出布洛芬浓度和释药体系中溶液中所含布洛芬的量。每次取液后向锥形瓶内补加5 mL 等温释放介质。实验结果表明,在释药初期,磁性微球释药较快,载药颗粒在5h 内的释药量即达到了总载药量的66.2%和50.8%,具有较强的突释效应。接着,布洛芬在较长的时间内呈现缓慢释放状态,缓释时间长达24 h。总的来看,所制备的磁性微球具有较好的缓释效果,而且磁性微球在pH=7.4的模拟肠液中释药率较pH=2.0的模拟胃液高。具体参见图8。
Claims (3)
1.一种采用壳聚糖及β-环糊精制备疏水型药物磁靶向缓控释载体的方法,其特征在于,按以下步骤进行:(1)采用化学共沉淀法制备Fe3O4纳米颗粒,按Fe2+/Fe3+的摩尔比为0.5 ~ 0.8称取FeCl2·4H2O和FeCl3·6H2O,溶于95 mL纯水中,在N2的保护下,将上述溶液升温至60℃,在剧烈的搅拌下(转速为800 ~ 1200 rpm),加入56 mL 质量分数为10% ~ 25% 的氨水溶液,体系迅速变成黑色,再将体系升温到70 ~ 90℃,加入0.5 ~ 1.5 g 柠檬酸三钠,搅拌30 min 后,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在外加磁场的辅助下移去上层清液,将上述Fe3O4纳米颗粒,分散到乙醇和水的混合溶液中(乙醇和水的体积比4 : 1),配成浓度10 ~ 50 mg/mL 的悬浮液,取100 mL上述悬浮液,然后依次加入2 ~ 10 mL 25% 的氨水溶液和1 ~ 5 mL的正硅酸乙酯,常温下搅拌12 ~ 24 h,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在50℃真空干燥得到Fe3O4 SiO2磁性微球;(2)取Fe3O4 SiO2磁性微球分散于50 mL干燥的甲苯中,超声10 min后,在上述悬浮液中加入5 ~ 15 mL γ -(2,3-环氧丙氧)-丙基三甲氧基硅烷,将混合溶液超声10 min后,在N2的保护下,于100℃ 下反应12 ~ 24 h,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3 次,在50℃真空干燥得到环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球;(3)准确称取1 ~ 3 g β-环糊精(分子量1135),分散到40 mL二甲亚砜和异丙醇的混合溶液中(二甲亚砜和异丙醇体积比为1:1),搅拌至均相溶液,然后在上述溶液中缓慢滴加50 mL 0.55 mol/L氢氧化钠溶液,于50℃下反应4 ~ 6 h;准确称取步骤(2)中制备的环氧基修饰的Fe3O4 SiO2磁性微球,超声分散于上述溶液中后,于100℃下反应12 ~ 24 h,所得产物依次用去离子水、无水乙醇洗涤3次,在50℃真空干燥得到环糊精修饰的磁性微球;(4)准确称取0.2 ~ 0.5 g壳聚糖(分子量100000 ~ 300000,脱乙酰度85%),超声分散于12 mL 5% 的乙酸水溶液中,将与壳聚糖质量比为1:1 的步骤(3)中制备的产物超声分散于上述溶液中,然后逐滴地加入分散介质中,10 min后加入1 ~ 3 mL 50% 的戊二醛溶液,常温下搅拌3 ~ 6 h,所得产物依次用无水乙醇、丙酮洗涤3次,在50℃真空干燥得到壳聚糖/环糊精修饰的磁性微球。
2.如权利要求1所述的一种采用壳聚糖及β-环糊精制备疏水型药物磁靶向缓控释载体的方法,其特征在于步骤(4)中的分散介质是由1.5 mL Tween-80 或 Span-80,体积比为5:7的液体石蜡和石油醚组成。
3.如权利要求1所述的一种采用壳聚糖及β-环糊精制备疏水型药物磁靶向载体的方法,其特征在于其对疏水型药物布洛芬的载药量最高可达到233.08 mg/g,缓释时间长达24 h,可作为其靶向缓控释载体。
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