CN115518044A - 一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及其冷冻干燥工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是指一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及其冷冻干燥工艺，该组合物包括重量份为0.1％‑10％的依维莫司和10％‑95％的载体材料；所述载体材料包括一种β‑CD；所述载体材料包含一种或多种表面活性剂；所述载体材料中包括一种水溶性聚合物。冷冻干燥工艺，包括以下三个阶段：1)预冻阶段；2)升华干燥阶段；3)解析干燥阶段。本发明使用SBE‑β‑CD对依维莫司进行增溶，显著提高的依维莫司在水溶液中溶解度，其冷冻干燥后产物相比于喷雾干燥产物可具有更高的溶解速率。

Description

一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及其冷冻干燥工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是指一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及其冷冻干燥工艺。
背景技术
依维莫司是西罗莫司(sirolimus，又称雷帕霉素)的衍生物，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司。依维莫司 (everolimus)由瑞士诺华公司研发，于2010年由FDA批准上市,用于成年人肾脏和心脏手术后的排异反应。在此之前的2009年8月6日欧洲委员会批准了该药在欧洲上市,用于治疗无效的晚期肾癌患者。
雷帕霉素及其衍生物在水中溶解性极低，属于强疏水性化合物，如依维莫司在25℃时水中溶解度小于0.0l％(g/ml)。极低的溶解性导致雷帕霉素类衍生物经口服后在血液中不能吸收至明显的数量，用常规药物赋形剂制成的简单雷帕霉素混合物有不可预知的溶解速率，无规律的生物利用率。
为了克服药物的溶解性问题，专利ZL96196788.9采用了先将药物制备成固体分散体，使用纤维素的衍生物如羟丙甲纤维素(HPMC)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)等作为载体材料进行喷雾干燥，然而该方法在制备固体分散体主要目的用于提高依维莫司的溶解速率，很难在直接提高其溶解度；
β-环糊精(β-CD)及其衍生物(β-CDD)是近年来发展起来的新型药物包合材料，β-CD亲水性的甲基化和羟丙基化环糊精与难溶性药物形成包合物后，可以改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，疏水性的乙基化β-CD 与水溶性药物形成包合物后能控制药物的释放速率；
磺丁基β-环糊精(SBE-β-CD)是美国20世纪90年代由美国Cydex公司开发成功的阴离子、高水溶性的β-CD衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。与β-CD相比，其具有更好的水溶性，且溶血作用小、肾毒性低，是一种应用前景非常广阔的新型药用辅料。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于提高依维莫司溶解度的组合物及其冷冻干燥工艺，使用SBE-β-CD对依维莫司进行增溶，显著提高的依维莫司在水溶液中溶解度，其冷冻干燥后产物相比于喷雾干燥产物可具有更高的溶解速率。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种用于提高依维莫司溶解度的组合物，该组合物包括重量份为0.1％-10％的依维莫司和10％-95％的载体材料；所述载体材料包括一种β-CD；所述载体材料包含一种或多种表面活性剂；所述载体材料中包括一种水溶性聚合物。
优选地，所述β-CD，优选SBE-β-CD。
优选地，所述表面活性剂，为非离子、阴离子或两亲性表活性剂，优选Poloxamer188。
优选地，所述水溶性聚合物为一种纤维素的衍生物，优选羟丙甲纤维素。
优选地，载体材料各组分的用量按照如下重量份配制：SBE-β-CD 10％-25％、Poloxamer188 1％-5％、羟丙甲纤维素1％-5％及用于溶解载体材料的纯化水 60％-80％。
优选地，该组合物可以以任何方便的形式服用，如片状，胶囊，粒状或在小药囊重的粉状物。
上述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物的冷冻干燥工艺，包括以下三个阶段：
1)预冻阶段：在非真空条件下，开启Ramp模式1min内快速降温至2-7℃，保持30min；再次开启Ramp模式60min内匀速降温至零下40-50℃，保持120min；
2)升华干燥阶段：在真空度为100mT的条件下，开启Ramp模式120min 内匀速升温至零下8-12℃，保持1800min；再次开启Ramp模式60min内匀速升温至零下2-7℃，保持120min；最后开启Ramp模式60min内匀速升温至30-40℃；
3)解析干燥阶段：在真空度为0的条件下，保持上述温度持续干燥240min，制得成品粉末。
本发明的有益效果：
本发明使用SBE-β-CD对依维莫司进行增溶，显著提高的依维莫司在水溶液中溶解度，其冷冻干燥后产物相比于喷雾干燥产物可具有更高的溶解速率。该组合物可以以任何方便的形式服用，如片状，胶囊，粒状或在小药囊重的粉状物。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
实施例1
制成含有下列组分的(重量份)的水溶液：
组分 占比％
API 5
SBE-β-CD 10
Poloxamer188 3
HPMC 3
纯化水 79
把表中载体材料溶于表中纯化水中，待载体材料完全溶解后加入依维莫司 (API)制得组合物1。
实施例2
制成含有下列组分的(重量份)的水溶液：
Figure RE-GDA0003934998410000031
Figure RE-GDA0003934998410000041
把表中载体材料溶于表中纯化水中，待载体材料完全溶解后加入依维莫司 (API)制得组合物2。
实施例3
制成含有下列组分的(重量份)的水溶液：
组分 占比％
API 5
SBE-β-CD 20
Poloxamer188 3
HPMC 3
纯化水 69
把表中载体材料溶于表中纯化水中，待载体材料完全溶解后加入依维莫司 (API)制得组合物3。
实施例4
制成含有下列组分的(重量份)的水溶液：
组分 占比％
API 5
SBE-β-CD 25
Poloxamer188 3
HPMC 3
纯化水 64
把表中载体材料溶于表中纯化水中，待载体材料完全溶解后加入依维莫司 (API)制得组合物4。
实施例5
将以上实施例1-4制得的组合物1-4通过冷冻干燥方式制成粉末，冻干工艺如下：
Figure RE-GDA0003934998410000042
Figure RE-GDA0003934998410000051
本发明使用SBE-β-CD对依维莫司进行增溶，显著提高的依维莫司在水溶液中溶解度，其冷冻干燥后产物相比于喷雾干燥产物可具有更高的溶解速率。该组合物可以以任何方便的形式服用，如片状，胶囊，粒状或在小药囊重的粉状物。
本实施例中的所有技术特征均可根据实际需要而进行外观修改。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本技术方案构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用于提高依维莫司溶解度的组合物，其特征在于：该组合物包括重量份为0.1％-10％的依维莫司和10％-95％的载体材料；
所述载体材料包括一种β-CD；
所述载体材料包含一种或多种表面活性剂；
所述载体材料中包括一种水溶性聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物，其特征在于：所述β-CD，优选SBE-β-CD。
3.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物，其特征在于：所述表面活性剂，为非离子、阴离子或两亲性表活性剂，优选Poloxamer188。
4.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物，其特征在于：所述水溶性聚合物为一种纤维素的衍生物，优选羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物，其特征在于：载体材料各组分的用量按照如下重量份配制：SBE-β-CD10％-25％、Poloxamer1881％-5％、羟丙甲纤维素1％-5％及用于溶解载体材料的纯化水60％-80％。
6.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物，其特征在于：该组合物可以以任何方便的形式服用，如片状，胶囊，粒状或在小药囊重的粉状物。
7.根据权利要求1所述的一种用于提高依维莫司溶解度的组合物的冷冻干燥工艺，其特征在于：包括以下三个阶段：
1)预冻阶段：在非真空条件下，开启Ramp模式1min内快速降温至2-7℃，保持30min；再次开启Ramp模式60min内匀速降温至零下40-50℃，保持120min；
2)升华干燥阶段：在真空度为100mT的条件下，开启Ramp模式120min内匀速升温至零下8-12℃，保持1800min；再次开启Ramp模式60min内匀速升温至零下2-7℃，保持120min；最后开启Ramp模式60min内匀速升温至30-40℃；
3)解析干燥阶段：在真空度为0的条件下，保持上述温度持续干燥240min，制得成品粉末。
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