CN115490681A - 三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 708353DEST_PATH_IMAGE001
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rx、X、Y、Z、W、Q、m和h如本公开所定义。

Description

三嗪衍生物
技术领域
本公开大体上涉及药物化学领域，更具体地，本公开涉及三嗪衍生物。
背景技术
冠状病毒(CoV)是一种包膜正链RNA致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经***疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。HcoV-229E和HcoV-OC43是自1995年以来首次发现的人畜共患病毒株。
冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(Plpro)催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3Clpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。因此，3Clpro成为开发抗广谱冠状病毒药物的潜在有效靶点。目前报道的3Clpro抑制剂包括共价拟肽类抑制剂和非共价小分子抑制剂。拟肽类共价抑制剂虽然对3Clpro具有显著的抑制活性，但是共价抑制剂靶点选择性较差，存在不可预测的毒副作用以及代谢稳定性差等问题。非共价小分子抑制剂是更好的选择，然而目前报道的非共价小分子抑制剂非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。
发明内容
一方面，本公开涉及通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 235119DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
另一方面，本公开涉及如下所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 808707DEST_PATH_IMAGE002
Figure 939475DEST_PATH_IMAGE003
Figure 406228DEST_PATH_IMAGE004
。
又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
再一方面，本公开涉及治疗和/或预防病毒感染性疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量或预防有效量的本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者给予治疗有效量或预防有效量的包含本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物的药物组合物。
另一方面，本公开涉及抑制3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)的方法，其将抑制有效量的本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者抑制有效量的包含本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物的药物组合物与3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)接触。
又一方面，本公开涉及本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物在制备治疗和/或预防个体中病毒感染性疾病的药物中的用途。
再一方面，本公开涉及本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物在制备3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)抑制剂中的用途。
另一方面，本公开涉及用于治疗和/或预防病毒感染性疾病的本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物。
又一方面，本公开涉及用于抑制3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)的本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物。
具体实施方式
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本公开中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在本公开和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则不带数量指示的单数指称物包括复数指称物。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包含“药学可接受的辅料”的缓释片包括一种药学可接受的辅料，或两种或多种药学可接受的辅料。
定义
由表明在所示化学基团中找到的碳原子总数的简化符号在前面标示本文中命名的某些化学基团。例如，C7-C12烷基描述具有总数为7至12个碳原子的如下定义的烷基，并且C4-C12环烃基烷基描述具有总数为4至12个碳原子的如下定义的环烃基烷基。简化符号中碳原子总数并不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳。
因此，非另有相反的说明，否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：
本公开所使用的术语“氧代”系指=O基团。
本公开所使用的术语“氰基”系指-CN基团。
本公开所使用的术语“硝基”系指-NO2基团。
本公开所使用的术语“卤素”系指氟、氯、溴或碘。
本公开所使用的术语“烷基”系指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和键，具有1至12个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部分。在某些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子。在某些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子。在某些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子。在某些实施方案中，烷基的示例性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。在某些实施方案中，烷基可以是任选取代的，即取代的或未取代的。
无论何时基团被描述为“任选取代的”，那么该基团可以为未取代的或被一个或多个所示取代基所取代。同样地，当基团被描述为“未取代或取代的”时，如果被取代，那么取代基可以选自一个或多个所示取代基。如果未指明取代基，意味着所示“任选取代的”或“取代的”基团可以被一种或多种基团所取代，该基团单独地或独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸盐、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、氨基、单取代的氨基和二取代的氨基及其被保护的衍生物。
本公开所使用的术语“烷氧基”系指通式-OR，其中R是上文所定义的烷基。在某些实施方案中，烷氧基具有1至8个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基具有1至6个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基具有1至4个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基的示例性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等。在某些实施方案中，烷氧基可以是任选取代的，即取代的或未取代的。
本公开所使用的术语“环烷基”系指稳定的非芳族单环或多环烷基，仅由碳与氢原子组成，其可包含经稠合或桥接的环***，具有3至18个碳原子，在某些实施方案中具有3至15个碳原子，在某些实施方案中具有3至10个碳原子，且其为饱和的，并通过单键连接至分子的其余部份。在某些实施方案中，单环环烷基基团的示例性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环环烷基基团的示例性实例包括但不限于金刚烷基、降莰烷基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。在某些实施方案中，环烷基可以是任选取代的，即取代的或未取代的。
本公开所使用的术语“芳基”系指芳族单环或多环烃环***，仅由氢与碳组成，且含有6至18个碳原子，其中所述环***可为部分饱和。在某些实施方案中，芳基是C6-C14芳基。在某些实施方案中，芳基是C6-C12芳基。在某些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。在某些实施方案中，芳基的示例性实例包括但不限于苯基、萘基及芴基。在某些实施方案中，芳基可以是任选取代的，即取代的或未取代的。
本公开所使用的术语“杂芳基”系指5至18元芳香族环基团，其包含1至17个碳原子和1至10个选自氮、氧及硫的杂原子。对于本公开的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环的环***，其可包含稠合的或桥接的环***；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在某些实施方案中，在杂芳基的环上可以含有4至14个原子。在某些实施方案中，在杂芳基的环上可以含有5至10个原子。在某些实施方案中，在杂芳基的环上可以含有5至6个原子。在某些实施方案中，杂芳基的示例性实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并哌嗪基、咪唑并哌啶基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘基、二氮杂萘基、二唑啉基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基及噻吩基。在某些实施方案中，杂芳基可以是任选取代的，即取代的或未取代的。
本公开所使用的术语“生理学上可接受的”限定不消除该化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开所使用的术语“载体”系指实现将化合物纳入细胞或组织的物质。
本公开所使用的术语“赋形剂”是指为组合物提供(不限制)体积(bulk)、一致性、稳定性、结合能力、润滑性和崩解能力等而向药物组合物中添加的惰性物质。
本公开所使用的术语“稀释剂”是指药物组合物中的成分，其不具有药物活性但是可以是药用必须的或期望的。
本公开所使用的术语“哺乳动物”是指包括例如狗、猫、牛、羊、马和人类等的动物。在某些实施方案中，哺乳动物包括人类。
本公开所使用的术语“患者”是指动物(例如，人)、伴侣动物(例如，狗、猫或马)和家畜(例如，牛、猪和羊)。在某些实施方案中，患者是包括雄性和雌性的哺乳动物。在某些实施方案中，患者为人类。
本公开所用术语“可药用”或“药学可接受”是指必须与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害的载体、载剂、稀释剂、赋形剂和/或盐。
本公开所使用的术语“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或状况可以发生也可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。
本公开所使用的“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。
本公开所使用的术语“药学可接受的盐”包括“可以接受的酸加合盐”和“可以接受的碱加合盐”。
“可以接受的酸加合盐”指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“可以接受的碱加合盐”指保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加合盐是在生物学或其它方面合适的。向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。在某些实施方案中，无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苄胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。在某些实施方案中，有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本公开使用的术语“溶剂化物”系指包含一个或多个本公开的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，此时溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本公开的化合物可以水合物形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及以相应的溶剂化形式存在。本公开的化合物可为真实溶剂化物，而在其它情况中，本公开的化合物可仅保留偶发的水或为水加上一部份偶发溶剂的混合物。
本公开所使用的术语“药物组合物”指本公开中所述的化合物与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开所使用的“治疗有效量”系指改善、减弱或消除特定疾病或病况和特定疾病或病况的症状、或者避免或延迟特定疾病或病况或者特定疾病或病况的症状的发病的化合物或化合物组合的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等，构成“治疗有效量”的本公开中所述的化合物的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本公开中所述的化合物的量。
本公开所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退或不进展。
正如本公开所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。
本公开中所述的化合物或其药学可接受的盐可以含一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为I-或(S)-，或氨基酸的(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯的形式。可使用手性合成子(chiral synthon)或手性试剂制备旋光的(+)和(-)、I-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体，或使用常规技术进行拆分，如使用手性柱的HPLC。当本公开中所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意味着化合物包括E和Z几何异构体。同样，还意味着包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”系指由相同的键键合的相同的原子组成的，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物。
“顺反异构体”系指具有相同分子式的分子，由于存在双键或环等因素，使键的自由旋转受阻，而导致产生相邻原子或原子团之间相对距离不同的空间配置。
“互变异构体”系指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一个原子。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
本公开所使用的术语“前药”是为了表示可在生理条件下或通过溶剂分解被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本公开化合物的药学可接受代谢前体。前药当被给予有需要的个体时可以是无活性的，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速地转变成本公开的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard, H., Designof Prodrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9，21-24，(Elsevier,Amsterdam))。关于前药的讨论提供于Higuchi, T., et al, “Pro-drugs as NovelDelivery Systems (前药作为新型传递体系)”，A.C.S.Symposium Series, Vol.14及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，Ed.EdwardB.Roche, American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press, 1987，此两者均全部以参考文献的形式并于本文。
本公开所使用的术语“前药”也是为了包括当这些前药被给予哺乳动物对象时，会在体内释放出本公开的活性化合物的任何共价结合的载体。本公开的化合物的前药可通过修饰存在于本公开化合物上的官能团而制备，其方式使得在常规操作中或在体内这些修饰过的物质被***成为本公开的母体化合物。前药包括本公开的化合物，其中羟基、氨基或巯基结合在任何基团上，当本公开化合物的前药被给予哺乳动物对象时，其发生***以分别形成自由羟基、自由氨基或自由巯基。前药的实例包括但不限于本公开的化合物中的醇官能团的醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的酰胺衍生物等。
本公开还包含所公开的化合物的体内代谢产物。主要由于酶过程，通过对给予的化合物进行氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等得到这些产物。因此，本公开包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括使本公开的化合物与哺乳动物接触一段时间，这段时间足以产生其代谢产物。代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的同位素、将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其他生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为他们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过MS，LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它们可用于本公开的化合物的治疗剂量给药的检定测定法。
本公开所使用的术语“同位素”系指具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素。
本公开所使用的术语“丰度”系指某一同位素在其所属的天然元素中占的原子数百分比。
本公开所使用的术语“同位素天然丰度”或“天然丰度”系指自然界中存在的某一天然元素中各种同位素在该天然元素中占的原子数百分比。例如氢的同位素天然丰度：1H=99.985%，2H=0.015%。氧的同位素天然丰度：16O=99.76%，17O=0.04%，18O=0.20%。
本公开所使用的术语“同位素富集指数”系指某一同位素的丰度与该同位素天然丰度之比。例如，同位素富集指数为6000的氘原子系指丰度为90%的氘原子。
本公开所使用的术语“氢”(“H”)系指由具有同位素天然丰度的1H(99.985%)和2H(0.015%)组成的氢。
本公开所使用的术语“氘”(“D”和“d”)系指氢(H)的同位素，氘原子核中有一个质子和一个中子，其同位素天然丰度为0.015%。“dx-y”系指用x至y个氘原子进行的取代。例如，甲氧基-d3系指CD3O-。
具体实施方案
一方面，本公开涉及通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 724077DEST_PATH_IMAGE005
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
在某些实施方案中，A环不为含三个N的杂芳环。
在某些实施方案中，Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基或C3-C6环烷基。
在某些实施方案中，Rx选自被一个或多个氘、卤素取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、甲基、异丙基、环丙基、-CF3、-CHF2或-CD3。
在某些实施方案中，Rx为被一个或多个氘取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，Q为Cl或Br；W为氘。
在某些实施方案中，五元杂芳环A选自：
Figure 301689DEST_PATH_IMAGE006
。
在某些实施方案中，五元杂芳环A选自：
Figure 21383DEST_PATH_IMAGE007
。
在某些实施方案中，被Rb取代的苯环选自如下的基团：
Figure 862300DEST_PATH_IMAGE008
。
在某些实施方案中，被Rb取代的苯环选自如下的基团：
Figure 464183DEST_PATH_IMAGE009
。
在某些实施方案中，被Rb取代的苯环选自如下的基团：
Figure 48748DEST_PATH_IMAGE010
。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为200，即作为取代基的氘原子的丰度为3%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为400，即作为取代基的氘原子的丰度为6%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为666.67，即作为取代基的氘原子的丰度为10%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为1000，即作为取代基的氘原子的丰度为15%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为2000，即作为取代基的氘原子的丰度为30%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为3333.33，即作为取代基的氘原子的丰度为50%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为4000，即作为取代基的氘原子的丰度为60%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为5000，即作为取代基的氘原子的丰度为75%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6000，即作为取代基的氘原子的丰度为90%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6333.33，即作为取代基的氘原子的丰度为95%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6466.67，即作为取代基的氘原子的丰度为97%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6533.33，即作为取代基的氘原子的丰度为98%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6566.67，即作为取代基的氘原子的丰度为98.5%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6600，即作为取代基的氘原子的丰度为99%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6633.33，即作为取代基的氘原子的丰度为99.5%。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6660，即作为取代基的氘原子的丰度为99.9%。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为60%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为75%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为90%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为95%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为97%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为98%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为98.5%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为99%，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、异构体、前药或代谢产物中，作为取代基的氘原子的丰度至少为99.5%，而其他同位素具有其天然丰度。
另一方面，本公开涉及如下所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 419686DEST_PATH_IMAGE011
Figure 431505DEST_PATH_IMAGE012
Figure 255104DEST_PATH_IMAGE013
。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物对病毒感染性疾病具有优良的治疗作用。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物对冠状病毒感染性疾病具有优良的治疗作用。
某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物为具有显著活性的3Clpro非共价小分子抑制剂。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物能够有效提高血药浓度、延长半衰期，并且显著降低了单次给药剂量。
药物组合物
又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，
Figure 643360DEST_PATH_IMAGE014
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基，
以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物包括生理可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、混悬剂、成膜物质、包衣助剂或其组合，以及本公开的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.,Mack Publishing Co., Easton, PA(1990))中有描述，本文将其全部内容引入作为参考。
在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。
在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。
合适的给药途径可以例如包括口服给药、直肠给药、透膜给药、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depotinjections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和／或定时、脉冲给药。
本公开的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。
因此根据本公开，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知的技术、载体和赋形剂。
能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
对于透膜给药，在所述制剂中可使用适于通透屏障的渗透剂。
肠胃外给药的药物制剂，例如，通过推注或连续输注，包括以水溶形式存在的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的混悬剂制备为合适的油状注射混悬剂。适宜的亲脂溶剂或载体包括诸如麻油等的脂肪油，或诸如豆油、葡萄柚油或扁桃仁油等的其它有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬液可包含增加该混悬液粘度的物质，例如羟甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增强该化合物溶解性以制备高浓度制剂的试剂。注射制剂与附加的防腐剂可以以单位剂型存在，例如在于安瓿或多剂量容器中。所述组合物可在油性或水性载体中采用诸如混悬剂、溶液或乳剂这样的剂型，并且该组合物可以包含诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂等试剂。或者，在使用前为了与合适的诸如灭菌无热原水等载体复溶，所述活性成分可以是粉末形式。
对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药学可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(arbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。
能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。
对于口腔给药，所述组合物可以按常规方法组方成片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药，用于本公开的化合物通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，从增压包或喷雾器中以喷雾的形式方便地输送。在加压气溶胶的情况下，可通过提供输送计量量的阀来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的诸如明胶的胶囊和药筒可被组方为包含化合物和诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
本公开还公开了制药领域公知的用于包括眼内、鼻内以及耳内输送在内的多种药物组合物。适于这些用途的渗透剂通常是本领域所公知的。用于眼内输送的药物组合物包括水溶形式的活性化合物的眼用水溶液，例如眼滴剂、或以结冷胶形式或水凝胶形式；眼用软膏；眼用混悬液，例如微粒、悬浮在液体载体介质中的包含小的聚合物颗粒、脂溶性制剂以及微球；以及眼用嵌入剂。为了稳定性和舒适性，这些适宜的药物制剂最经常且优选地被配制为无菌的、等渗的和缓冲的药物制剂。用于鼻内输送的药物组合物也可以包括滴剂和喷雾剂，通常将其制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。正如本领域技术人员所公知的，适宜的制剂最经常且优选为等渗的，轻度缓冲以将pH维持在5.5至6.5，以及其最经常且优选地包括抗微生物防腐剂和适宜的药物稳定剂。用于耳内输送的药物制剂包括在耳内局部应用的混悬剂和软膏剂。用于这类耳用制剂的常用溶剂包括甘油和水。
化合物也可以被组方成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物，例如包含常规的诸如可可脂或其它甘油脂的栓剂基质。
除了前述的制剂，化合物还可以被配制为储库型制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。从而，例如可使用合适的聚合物或疏水材料(例如可接受油中的乳剂)或离子交换树脂来组方所述化合物，或将其组方为诸如微溶盐等微溶的衍生物。
对于疏水化合物，适宜的药物载体可以为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。所用的普通共溶剂体系为VPD共溶体系，其为3%w/v的苯甲醇、8%w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇(POLYSORBATE)80TM 以及65%w/v的聚乙二醇300并由无水乙醇补足体积的溶液。当然，可相当大地改变共溶剂***的比例而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，可以改变共溶剂组分：例如可使用其它低毒性的非极性表面活性剂来代替聚山梨醇80TM；可改变聚乙二醇的片断大小；诸如聚乙烯吡咯烷酮等的其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇；以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。
或者，可采用疏水性药物化合物的其它输送***。疏水药物的输送介质或载体的公知实例为脂质体和乳剂。虽然通常要以较高的毒性为代价，但也可以采用某些有机溶剂，例如二甲亚砜。另外，使用缓释***可以输送化合物，例如包含治疗药物的固体疏水性聚合物的半透性基质。本领域技术人员已知并确立了许多缓释材料。根据其化学性质，缓释胶囊可在数周至100天内释放所述化合物。
使用本领域普通技术人员公知的技术给予用于细胞内给药的试剂。例如，这类试剂可以被包囊进脂质体。在形成脂质体时，在水溶液中存在的所有分子都被并入到水性内部。所述脂质体的内含物不仅不受外部微小环境的影响，而且由于脂质体与细胞膜相融合，该内含物被有效输送至细胞质。可以使用组织特异性抗体对脂质体进行包被。脂质体将被靶向期望的器官并且被期望的器官选择性吸收。或者，可以直接细胞内给予小的疏水性有机分子。
治疗方法与用途
再一方面，本公开涉及治疗和/或预防病毒感染性疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量或预防有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者给予治疗有效量或预防有效量的包含通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物的药物组合物：
Figure 868805DEST_PATH_IMAGE014
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
在某些实施方案中，能够用于本公开的病毒的示例性实例包括但不限于中东综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、新型冠状肺炎病毒(COVID-19)、西班牙流感病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒、禽流感病毒、骨髓灰质炎病毒、鼻病毒、腺病毒、埃博拉病毒、肠病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、肠病毒、HIV病毒、艾柯病毒、丝状病毒、麻疹病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒、新城病病毒、RS病毒、水泡性口炎病毒、流行性腮腺炎病毒、登革热病毒、柯萨奇病毒、轮状病毒或烟草花叶病毒。
在某些实施方案中，能够用于本公开的个体的示例性实例包括但不限于哺乳动物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的个体为人类。
在某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物对冠状病毒感染性疾病具有优良的治疗作用。
另一方面，本公开涉及抑制3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)的方法，其包括将抑制有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者抑制有效量的包含通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物的药物组合物与3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)接触：
Figure 851192DEST_PATH_IMAGE015
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
某些实施方案中，本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物为具有显著活性的3Clpro非共价小分子抑制剂。
又一方面，本公开涉及通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物在制备治疗和/或预防个体中病毒感染性疾病的药物中的用途：
Figure 427667DEST_PATH_IMAGE014
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
再一方面，本公开涉及通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物在制备3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)抑制剂中的用途：
Figure 354035DEST_PATH_IMAGE014
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
另一方面，本公开涉及用于治疗和/或预防病毒感染性疾病的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 433986DEST_PATH_IMAGE014
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
又一方面，本公开涉及用于抑制3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 53186DEST_PATH_IMAGE014
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。
给药方法
可将化合物或药物组合物以任何适宜的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、***、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及I局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本发明的化合物与活组织接触。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适当医药赋形剂及与将化合物传递至有需要的对象有关的其它事项。
适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本发明公开的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本发明所提供的详细公开。
正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物以及所使用的这些化合物的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行化合物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人动物研究中，潜在化合物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10μg/kg体重至500mg/kg体重，优选为约100μg/kg体重至200mg/kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的表面积并且按照其计算。
各医师能够根据患者的状况来选择本发明药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1%至500%的确定的人用剂量，更优选的剂量范围为25%至250%已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从ED50或ID50值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。
应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，优选为1mg至1000mg各活性成分，例如5至500mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至1000mg，优选为0.1mg至800mg，例如1至200mg。在给予药学可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本发明的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，优选以每日高达1000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述优选的剂量范围的量给予本发明所公开的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。
可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。每种化合物的MEC不同，但是能够从体外数据评估MEC。达到MEC的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
使用MEC值还能够测定用药间隔。应使用在10-90%的时间内、优选在30-90%的时间内、以及更优选在50-90%的时间内将血浆水平维持在MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。
使用已知的方法能够对本申请公开的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且优选人的细胞系。这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。
如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本发明化合物在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。
化合物的制备
下列反应式举例说明制备本公开的化合物的方法，所述化合物即以其立体异构体、顺反异构体、互变异构体或其混合物的形式存在的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，
Figure 54640DEST_PATH_IMAGE014
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rx、X、Y、Z、W、Q、m和h如本公开所定义。
可以理解，在下文的说明中所描绘化学式的取代基和/或变量的结合只有在这些结合导致稳定化合物时才是可允许的。
本领域技术人员还可以理解的是，在下文所述的方法中，中间化合物的官能团可能需要通过适当保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。对羟基的适当保护基包括三烷基硅烷基或二芳烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。对氨基、脒基及胍基的适当保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基等。对巯基的适当保护基包括-C(O)-R’’(其中R’’为烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。对羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的且如本文中所述的标准技术添加或移除。
保护基的应用详细描述于Green，T.W.and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis(有机合成的保护基)(1999)，3rdEd., Wiley。保护基也可为聚合物树脂，如Wang树脂或氯化2-氯三苯甲烷树脂。
本领域技术人员还会理解，虽然本公开的化合物的这些保护衍生物本身可能不具有药理学活性，但其可被给予哺乳动物，然后在身体中经代谢，以形成具药理学活性的本公开的化合物。这些衍生物可因此被描述为“前药”。本公开的化合物的所有前药均被包含在本公开的范围内。
下列反应式举例说明制备本公开的化合物的方法。可以理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。还可以理解，本领域技术人员能够以类似如下文所述的方式，利用适当起始成份，并根据需要修改合成参数，而制造未明确地举例说明于下文的其他通式I化合物。通常，起始成份可得自通常的商业来源，或根据本领域技术人员已知的来源合成或按本文所述制备。
在下文的反应式中，各基团结构如本公开所定义。
通常，可按照如下文反应式1中所述的一般程序合成本公开的通式I化合物。
Figure 581437DEST_PATH_IMAGE016
反应式1
在反应式1，各基团结构如本公开所定义。所述化合物均可以其立体异构体、顺反异构体、互变异构体或其混合物的形式存在。
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本公开的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本公开的某些实施方案。
实施例
虽然任何本领域技术人员能够依据上述公开的一般技术来制备本申请的化合物，但为方便起见，本说明书中的其它地方提供更加详细的本申请化合物的合成技术。另外，本领域技术人员已知合成中所使用的所有试剂及反应条件并且可以由普通的商品来源获得。例如，实施例中所使用的包括氘代试剂在内的各种试剂皆可从Sigma-Aldrich CompanyLtd购得。实施例中所使用的各种细胞系和酶皆可例如从中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库购得。
除非另有说明，1HNMR是使用氘代二甲基亚砜以500MHz 频率下于约20-30°C下测定。使用标准NMR缩写：s=单峰；d=双峰；dd=双峰的双峰；t=三重峰；q=四重峰；p=五重峰；m=多重峰；br=宽带。
制备实施例1
化合物1的合成
Figure 515895DEST_PATH_IMAGE017
(1) 化合物1-C的合成
将化合物1-A(1 g, 4.36 mmol)溶于乙腈(25 mL)中，向上述溶液中加入碳酸钾(0.72 g, 5.23 mmol)和化合物1-B(1.09 g, 4.80 mmol)，加热回流反应2 h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化制得化合物1-C(1.55 g, 95%)。
(2) 化合物1-D的合成
向化合物1-C(1.50 g, 4.02 mmol)中加入TFA(10 mL)，室温下搅拌反应过夜，浓缩，异丙醚打浆，抽滤，收集滤饼，干燥，制得化合物1-D(1.15 g, 90%)。
(3) 化合物1-F的合成
将化合物1-D(1 g, 3.15 mmol)溶于DMF(25 mL)中，向上述溶液中加入碳酸钾(0.52 g, 3.78 mmol)和化合物1-E(0.46 g, 3.47 mmol)，加热回流反应2 h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化制得化合物1-F(1.13 g, 87%)。
(4) 化合物1的合成
0°C下，向化合物1-F(700 mg, 1.70 mmol)和1-G(345 mg, 1.87 mmol)的四氢呋喃溶液中滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M, 1.87 mL,1.87 mmol)，维持0°C搅拌3 h，然后转移至室温搅拌40 min。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物1(663 mg, 73%)。
制备实施例2
化合物16的合成
Figure 305996DEST_PATH_IMAGE018
(1) 化合物16-C的合成
将化合物1-A(1 g, 4.36 mmol)溶于乙腈(25 mL)中，向上述溶液中加入碳酸钾(0.8 g, 5.79 mmol)和化合物16-B(1.10 g, 4.82 mmol)，加热回流反应3 h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化制得化合物1-C(1.6 g, 98%)。
(2) 化合物16-D的合成
向化合物16-C(1.6 g, 4.29 mmol)中加入TFA(15 mL)，室温下搅拌反应过夜，浓缩，异丙醚打浆，抽滤，收集滤饼，干燥，制得化合物16-D(1.16 g, 85%)。
(3) 化合物16-F的合成
将化合物16-D(1.1 g, 3.47 mmol)溶于DMF(30 mL)中，向上述溶液中加入碳酸钾(0.6 g, 4.34 mmol)和化合物16-E(0.5 g, 3.74 mmol)，加热回流反应1 h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化制得化合物16-F(1.2 g, 83%)。
(4) 化合物16的合成
0°C下，向化合物16-F(800 mg, 1.93 mmol)和1-G(370 mg, 2.0 mmol)的四氢呋喃溶液中滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M, 2.1 mL,2.1 mmol)，维持0°C搅拌3 h，然后转移至室温搅拌1 h。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(20 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物16(703 mg, 68%)。
制备实施例3
化合物24的合成
Figure 591484DEST_PATH_IMAGE019
(1) 化合物24的合成
0°C下，向化合物16-F(750 mg, 1.81 mmol)和24-G(360 mg, 1.98 mmol)的四氢呋喃溶液中滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M, 2.0 mL,2.0 mmol)，维持0°C搅拌2 h，然后转移至室温搅拌1 h。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(20 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物24(652 mg, 67%)。
其他化合物合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。
制备实施例4
化合物25的合成
Figure 859654DEST_PATH_IMAGE020
(1) 化合物25-C的合成
将化合物1-A(1 g, 4.36 mmol)溶于乙腈(25 mL)中，向上述溶液中加入碳酸钾(0.72 g, 5.23 mmol)和化合物25-B(1.09 g, 4.80 mmol)，加热回流反应2 h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化制得化合物25-C(1.40 g,85%)。
(2) 化合物25-D的合成
向化合物25-C(1.40 g, 3.75 mmol)中加入TFA(10 mL)，室温下搅拌反应过夜，浓缩，异丙醚打浆，抽滤，收集滤饼，干燥，制得化合物25-D(1.1 g, 91%)。
(3) 化合物25-F的合成
将化合物25-D(1 g, 3.15 mmol)溶于DMF(25 mL)中，向上述溶液中加入碳酸钾(0.52 g, 3.78 mmol)和化合物25-E(0.37 g, 3.15 mmol)，75加热反应2 h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化制得化合物25-F(1.10 g, 88%)。
(4) 化合物25的合成
0°C下，向化合物25-F(700 mg, 1.75 mmol)和24-G(350 mg, 1.93 mmol)的四氢呋喃溶液中滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M, 2.1 mL,2.1 mmol)，维持0°C搅拌3 h，然后转移至室温搅拌40 min。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物25(350 mg, 38%)。
制备实施例5
化合物70的合成
Figure 914198DEST_PATH_IMAGE021
(1) 化合物70的合成
0°C下，向化合物25-F(700 mg, 1.75 mmol)和70-G(408 mg, 1.93 mmol)的四氢呋喃溶液中滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M, 2.1 mL,2.1 mmol)，维持0°C搅拌3 h，然后转移至室温搅拌40 min。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物70(300 mg, 31%)。
制备实施例6
化合物110的合成
Figure 875201DEST_PATH_IMAGE022
(1) 化合物110的合成
0°C下，向化合物25-F(700 mg, 1.75 mmol)和110-G(354 mg, 1.93mmol)的四氢呋喃溶液中滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M, 2.1 mL,2.1 mmol)，维持0°C搅拌3 h，然后转移至室温搅拌40 min。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物110(260 mg, 28%)。
其他化合物合成方法如实施例4，只需更换相应的原料即可。
Figure 382405DEST_PATH_IMAGE023
Figure 188687DEST_PATH_IMAGE024
Figure 363317DEST_PATH_IMAGE025
Figure 244290DEST_PATH_IMAGE026
Figure 504370DEST_PATH_IMAGE027
Figure 114343DEST_PATH_IMAGE028
Figure 409058DEST_PATH_IMAGE029
Figure 446284DEST_PATH_IMAGE030
Figure 193660DEST_PATH_IMAGE031
Figure 607324DEST_PATH_IMAGE032
Figure 490966DEST_PATH_IMAGE033
Figure 964673DEST_PATH_IMAGE034
Figure 933766DEST_PATH_IMAGE035
Figure 885542DEST_PATH_IMAGE036
Figure 889270DEST_PATH_IMAGE037
Figure 2719DEST_PATH_IMAGE038
Figure 459108DEST_PATH_IMAGE039
Figure 214575DEST_PATH_IMAGE040
Figure 72809DEST_PATH_IMAGE041
Figure 891248DEST_PATH_IMAGE042
Figure 100513DEST_PATH_IMAGE043
Figure 128512DEST_PATH_IMAGE044
Figure 841253DEST_PATH_IMAGE045
Figure 827663DEST_PATH_IMAGE046
Figure 55382DEST_PATH_IMAGE047
Figure 355914DEST_PATH_IMAGE048
Figure 923161DEST_PATH_IMAGE049
Figure 80473DEST_PATH_IMAGE050
Figure 264330DEST_PATH_IMAGE051
生物学实施例1
潜在抗病毒化合物对SARS-CoV-2的抗病毒效力的体外药效试验
1. 目的
在体外细胞感染体系中评估潜在的抗病毒化合物对SARS-CoV-2奥密克戎hCoV-19/USA/MD HP20874/2021 (B.1.1.529)株和hCoV-19/USA/Chicago IL/2022 (BA.5.2)的体外抗病毒活性。
2. 材料
2.1 参照化合物
参照化合物瑞德西韦由IITRI提供。设置8个浓度点，3个复孔，对化合物进行测定分析。
2.2 细胞系
人肺癌细胞系Calu-3细胞，在在含有10%热灭活胎牛血清(Gibco，货号A3840001)，100 U/ml青霉素和链霉素的最低必要培养基 (EMEM)中培养。
2.3 试剂与仪器
本试验中使用的主要试剂抗冠状病毒核蛋白(NP)单克隆抗体，过氧化物酶-缀合的山羊抗小鼠IgG，ABTS过氧化物酶。
本试验中使用的主要仪器是酶标仪和ELISA读板机。
3. 方法
将Calu-3细胞接种在含有化合物不同倍比稀释浓度的96孔板中，同时加入MOI=0.01的奥密克戎变异病毒株。在孵育1小时后清洗含有病毒的上清，替换为含有倍比稀释化合物的培养基，并在含5±2%CO2的37±2°C的加湿室中培养48小时。使用酶标仪测定402 nm处的吸光度。
通过SoftMaxPro软件，收集每个孔的吸光度读数，并导入Microsoft Excel电子表格以进行进一步计算。通过Graphpad Prism 9中内置的Grubbs测试在检测异常值。对于每个孔，病毒减少百分比(PVR)计算使用公式，并通过4参数非线性回归曲线拟合计算每个供试品的浓度-响应曲线来计算半数抑制浓度(EC50)。
Figure 165290DEST_PATH_IMAGE052
生物学实施例2
大鼠模型药代动力学性质测试
口服给药：将化合物用Solutol:PEG400:Tween80:Saline=10:40:2:48，给药剂量10 mg/kg。于给药后0.25 h，0.5 h，1 h，2 h，4 h，8 h，10 h，12 h，24 h，从眼底静脉丛连续取血置于含有EDTA的EP管中，8000 rpm/min离心5min后取上层血浆，-80℃冻存，待LC-MS/MS分析
静脉给药：将化合物用10%DMSO/30%PEG400/60%水，给药剂量1 mg/kg)。于给药后0.0833 h，0.25 h，0.5 h，1 h，2 h，4 h，8 h，12 h，24 h，从眼底静脉丛连续取血置于含有EDTA的EP管中，8000 rpm/min离心5 min后取上层血浆，-80℃冻存，待LC-MS/MS分析
根据测试所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数。
Figure 852623DEST_PATH_IMAGE053
生物学实施例3
食蟹猴药代动力学性质测试
口服给药：将化合物用Solutol:PEG400:Tween80:Saline=10:40:2:48，给药剂量2mg/kg。于给药后0.25 h，0.5 h，1 h，2 h，4 h，8 h，10 h，12 h，24 h，连续取血置于含有EDTA的EP管中，8000 rpm/min离心5min后取上层血浆，-80°C冻存，待LC-MS/MS分析
静脉给药：将化合物用10%DMSO/30%PEG400/60%水，给药剂量1 mg/kg)。于给药后0.0833 h，0.25 h，0.5 h，1 h，2 h，4 h，8 h，12 h，24 h，连续取血置于含有EDTA的EP管中，8000 rpm/min离心5 min后取上层血浆，-80°C冻存，待LC-MS/MS分析
根据测试所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数。
Figure 180836DEST_PATH_IMAGE054
在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均以其全文并入本文供参考。
自前文可以理解，虽然为了说明的目的在本文中描述了本公开的具体实施方案，但可在不偏离本公开的精神与范围下进行各种修正。因此，本公开的范围应当仅受所附的权利要求的限定。

Claims (17)

1.通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 53829DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1、R2、R3、R4选自H或D；
Rx选自氢、氘、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的Ra所取代；
X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基或被1到3个氘、卤素、羟基、氰基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
m = 1、2、3、4；
Rb选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；
h =2、3、4；
W或Q选自氢、氘，卤素、C1-C4取代的烷基。
2.如权利要求1所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中A环不为含三个N的杂芳环。
3.如权利要求1所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基或C3-C6环烷基；
Rx选自被一个或多个氘、卤素取代的C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、甲基、异丙基、环丙基、-CF3、-CHF2或-CD3；
Rx为被一个或多个氘取代的C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中
Q为Cl或Br；
W为氘。
6.如权利要求1所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中五元杂芳环A选自：
Figure 236549DEST_PATH_IMAGE002
。
7.如权利要求6所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中五元杂芳环A选自：
Figure 281865DEST_PATH_IMAGE003
。
8.如权利要求1所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中被Rb取代的苯环选自如下的基团：
Figure 444119DEST_PATH_IMAGE004
。
9.如权利要求8所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中被Rb取代的苯环选自如下的基团：
Figure 258491DEST_PATH_IMAGE005
。
10.如权利要求9所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中被Rb取代的苯环选自如下的基团：
Figure 346533DEST_PATH_IMAGE006
。
11.如下所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
Figure 879145DEST_PATH_IMAGE007
Figure 343625DEST_PATH_IMAGE008
Figure 278083DEST_PATH_IMAGE009
。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.权利要求1至11中任一权利要求所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防个体中病毒感染性疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述病毒选自中东综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、新型冠状病毒 (SARS-CoV-2)、西班牙流感病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒、禽流感病毒、骨髓灰质炎病毒、鼻病毒、腺病毒、埃博拉病毒、肠病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、肠病毒、HIV病毒、艾柯病毒、丝状病毒、麻疹病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒、新城病病毒、RS病毒、水泡性口炎病毒、流行性腮腺炎病毒、登革热病毒、柯萨奇病毒、轮状病毒或烟草花叶病毒。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中所述个体选自哺乳动物。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述哺乳动物为人类。
17.权利要求1至11中任一权利要求所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者权利要求12所述的药物组合物在制备3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)抑制剂中的用途。
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