CN116621917A - 一种二氟吲哚-螺环化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本申请属于化学药物技术领域，涉及一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，

Description

一种二氟吲哚-螺环化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种二氟吲哚-螺环化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种3C样蛋白酶抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
背景技术
冠状病毒(CoV)是一种包膜正链RNA致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经***疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(PLpro)催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。
3C样蛋白酶(3CLpro)又称主要蛋白酶(Mpro)，全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。Paxlovid的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。
目前，辉瑞制药PF-07321332的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。PF-07321332已获得FDA紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗。但是，PF-07321332治疗新冠病毒引起的肺炎时，如遇到其他处方药物，如抗血脂药物他汀类药物、抗凝血剂以及抗抑郁药，会增加这些药物毒副作用，甚至可能导致死亡等严重不良反应的发生。研究中尽管有报道称某些化合物可以抑制3CLpro活性，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法。
综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗新型冠状病毒药物。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种3C样蛋白酶抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
第一方面，本申请提供一种通式(I)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是3C样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体地，所述病况选自冠状病毒引起的病症。
具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，包括：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22独立的选自氢、氘，且至少其中一个为氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R1选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R2、R3、R4都选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R5选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R6、R7、R8、R9、R10、R11都选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11都选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R12选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R13、R14都选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R15、R16都选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R17、R18、R19、R20之一为氘或都选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的R21、R22都选自氘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自:
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
本发明进一步提供了所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为3C样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体选自冠状病毒引起的疾病。
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，阻转异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所述混合物例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体，阻转异构体等。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
“”表示连接键。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物的冠状病毒Mpro蛋白酶的抑制活性IC50的范围<0.1μM，优选<0.01μM。
本发明化合物可以通过以下合成路线制备得到：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22如说明书定义。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述，但本申请的实施方式不限于此。
氘代中间体1的合成
步骤A：合成4，6-二氟-1H-吲哚－2-羧酸-3-d
室温下，向4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.00克，5.04毫摩尔)中加入CD3OD(30毫升)，1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.1克，0.67毫摩尔)，升温至50摄氏度反应5d。
反应结束，浓缩，加入20毫升的正己烷，室温下搅拌29min，抽滤，滤饼用20毫升的正己烷洗涤，得到1.05克灰白色固体甲基-d3-4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸酯-3-d(收率96.5％)。
所得甲基-d3-4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸酯-3-d水解得到4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸-3-d，LC-MS：[M+H]+＝199。
氘代中间体2的合成
室温下，将3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(5.0克，12.58毫摩尔)溶于CD3OD(20毫升)与重水(20毫升)中，加入D3PO2(1.73克，25.17毫摩尔)，碳酸钠(5.33克，50.32毫摩尔)，Pd/C(0.5克)，然后50摄氏度反应3h；
反应结束，浓缩至干，用DCM(50毫升X3)，有机相浓缩，得到3.2克白色固体产物叔丁氧羰基)-1-色氨酸甲酯-6-d(收率80％)。LC-MS：[M-H]+＝318。
室温下，将3.2克白色固体产物叔丁氧羰基)-1-色氨酸甲酯-6-d(3.0克，9.4毫摩尔)溶于DCM(30毫升)，加入4M盐酸二氧六环(10毫升)，室温下搅拌8h。
反应结束，浓缩至干，得到2.39克白色固体产物L-色氨酸甲酯-6-d盐酸盐(收率100％)。LC-MS：[M-H]-＝218。
根据前述类似的方法合成得到以下几个D代中间体：
市售中间体或通过现有技术已知方法制备：
实施例1化合物1的制备
N-((S)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺-3-d
合成路线：
步骤A：合成(3R，5′S)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基-3d)-N-甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺
将(3R，5′S)-1′-(甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺(300毫克，0.8毫摩尔)与4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧基-3-d酸(182毫克，0.9毫摩尔)溶入二氯甲烷(5毫升)/N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，随后将N，N-二异丙基乙胺(432毫克3.3毫摩尔)与HATU(382毫克，1.0毫摩尔)加入反应液中，25度搅拌4小时。反应液使用饱和氯化铵水溶液(10毫升)淬灭，二氯甲烷(5毫升)萃取三次，合并有机相并旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，得到610毫克黄色固体(3R，5′S)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基-3d)-N-甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺(收率：68％)。LCMS：[M+H]+＝538.
步骤B：合成N-((s)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺-3-d
(3R，5′s)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基-3d)-N-甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺(610毫克，1.1毫摩尔)溶入二氯甲烷(10毫升)中，0度滴加三乙胺和三氟乙酸酐，该反应液25度下搅拌30分钟。反应液用碳酸氢钠水溶液(10毫升)淬灭，二氯甲烷(5毫升)萃取三次，合并有机相，旋干。
所得物用制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到100毫克白色固体N-((S)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺-3-d(收率：35％)
LCMS：Rt＝2.55min，[M+H]+＝521.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，10.67(s，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96(dd，J＝9.4，2.1Hz，1H)，6.936.80(m，3H)，5.37(dd，J＝10.0，5.4Hz，1H)，5.18(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.26(s，3H)，2.712.60(m，1H)，2.48(d，J＝6.5Hz，1H)，1.80(ddd，J＝19.5，9.7，5.1Hz，1H)，1.66(ddd，J＝14.1，8.7，5.5Hz，1H)，1.54(d，J＝14.0Hz，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93-0.88(m，3H).
实施例2化合物2的制备
N-((s)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺
合成路线：
步骤A：合成(3R，5′S)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧基)-N-(甲基-d3)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺
将(3R，5′S)-1′-((甲基-d3)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺(600毫克，1.66毫摩尔)与4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸(328毫克，1.66毫摩尔)溶入二氯甲烷(5毫升)/DMF(5毫升)中，随后将DIEA(965毫克7.48毫摩尔)与HATU(763毫克，2.0毫摩尔)在冰水浴条件下加入反应液中，25度搅拌4小时。旋干反应液。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，得到530毫克黄色固体(3R，5′S)-1′-(N-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(甲基-d3)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3,3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺(收率：72％)。LCMS：Rt＝2.27min，[M-H]-＝539.
步骤B：合成N-((s)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将(3R，5′S)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(甲基-d3)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺(480毫克，0.88毫摩尔)溶入二氯甲烷(10毫升)中，0度滴加三乙胺(719.6毫克，7.1毫摩尔)和三氟乙酸酐(746.6毫克，3.55毫摩尔)，该反应液25度下搅拌30分钟。反应液用碳酸氢钠水溶液(10毫升)淬灭，二氯甲烷(5毫升)萃取三次，合并有机相，旋干。
所得物用制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到70毫克白色固体N-((S)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺(收率：15％)。
LCMS：Rt＝2.55min，[M-H]-521.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，10.68(s，1H)，7.137.03(m，2H)，6.99(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，6.946.82(m，4H)，5.38(s，1H)，5.20(t，J＝7.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，2.68(dd，J＝13.4，8.9Hz，1H)，2.51(d，J＝9.7Hz，1H)，1.80(dd，J＝9.4，4.8Hz，1H)，1.69(d，J＝6.4Hz，1H)，1.56(d，J＝8.4Hz，1H)，0.95(dd，J＝17.0，6.5Hz，6H).
实施例3化合物3的制备
/>
实施例4化合物4的制备
实施例5化合物5的制备
实施例6化合物6的制备
/>
实施例7化合物7的制备
N-((S)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基-5-)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
步骤A：合成(3R，5′S)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5-d-5′-甲酰胺
室温下，将4,6-二氟1H-吲哚-2-羧酸(100毫克，0.416毫摩尔)加入到DMF(10毫升)中，冰浴下加入HATU(197毫克，0.55毫摩尔)和DIPEA(0.693毫升，3.9毫摩尔)，搅拌10分钟后，加入(3R，5′S)-1′-(甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5-d-5′-羧酰胺(155毫克，0.39毫摩尔)。
反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶DCM/甲醇＝20∶1)，得到0.15毫克淡黄色固体(3R，5′s)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3,3′-吡咯烷]-5-d-5′-甲酰胺(收率72％)。LC-MS：[M+H]+＝539。
步骤B：合成N-((S)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基-5-)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
室温下将(3R，5′S)-1′-(N-(4，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-5-d-5′-甲酰胺(0.15g，0.55毫摩尔)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入Burgess试剂(0.796克，3.34毫摩尔)，室温搅拌6h。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应(15毫升)，二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶洗脱剂∶DCM/甲醇＝20∶1)，得到0.12克浅黄色固体产物N-((S)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-基-5-)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(收率65％)。LCMS：Rt＝1.592min，[M-H]-＝519.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，10.66(s，1H)，7.05(d，J＝4.4Hz，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.18(t，J＝7.6Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.25(s，3H)，2.65(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，2.50(p，d＝2.0Hz，14H)，1.86-1.74(m，1H)，1.65(dt，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.53(d，J＝8.4Hz，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例8化合物8的制备
实施例9化合物9的制备
合成N-((s)-1-((3R,5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-基-4′，4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
步骤A：合成L-色氨酸-β，β-d2
室温下，向L-色氨酸(5.00克，24.48毫摩尔)中加入重水(100毫升)，加入10％Pd/C(500毫克)，氢气置换，升温至110摄氏度反应6h。
反应结束，过滤，滤液浓缩，得到5.05克无色油状液体L-色氨酸-β,β-d2(收率100％)。LC-MS：[M+H]+＝207。
步骤B：合成L-色氨酸-β，β-d2甲酯盐酸盐
室温下，将L-色氨酸-β，β-d2(5.05克，24.5毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，加入二氯亚砜(45.83克，49毫摩尔)，升温至回流反应18h，
反应结束，浓缩至干，得到4.8克白色固体产物L-色氨酸-β，β-d2甲酯盐酸盐(收率89％)。LC-MS：[M+H]+＝221。
步骤C：合成(s)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸-4，4-d2甲酯盐酸盐
室温下，将L-色氨酸-β，β-d2甲酯盐酸盐(4.8克，21.8毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)中，加入37％甲醇水溶液(1.86克，22.88毫摩尔)，加热至回流反应1.5h。
反应结束，浓缩至干，加入叔丁基甲基醚(100毫升)，搅拌15min，过滤，得到产物4.5克白色固体产物(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧-4，4-d2甲酯盐酸盐(收率89.6％)。LC-MS：[M+H]+＝233。
步骤D：合成2-(叔丁基)3-甲基(s)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2,3-二羧酸-4,4-d2
室温下，将(s)-2,3,4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3羧-4,4-d2甲酯盐酸盐(4.5克，19.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(60毫升)中，加入三乙胺(3.39克，33.49毫摩尔)和Boc酸酐(4.39克，20.09毫摩尔)，室温反应3h。
反应结束，加入饱和碳酸氢钠淬灭(50毫升)，二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5.01克无色油状液体产物2-(叔丁基)3-甲基(s)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2,3-二羧酸-4，4-d2(收率90％)。LC-MS：[M+H]+＝333
步骤E：合成1′-(叔丁基)5′-(3R，5′S)-2-氧代-1′4-螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′，5′-二羧酸-4′,4′-d2甲酯
室温下，将2-(叔丁基)3-甲基(S)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2，3-二羧酸-4，4-d2溶于四氢呋喃(15毫升)，乙酸(15毫升)，水(15毫升)中，冷却至-15℃，加入NBS(2.68克，15.05毫摩尔)，缓慢升到5℃继续反应。
反应结束，加入饱和亚硫酸钠(10毫升)和饱和碳酸氢钠(10毫升)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30毫升×3)，无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4克白色固体产物1′-(叔丁基)5′-(3R，5′S)-2-氧代-1′4-螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-1′，5′-二羧酸-4′，4′-d2甲酯(收率76％)。LC-MS：[M+H]+＝350
步骤F：合成(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-羧酸-4′,4′-d2叔丁酯
室温下，将1′-(叔丁基)5′-(3R,5′S)-2-氧代-1′4-螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′，5′-二羧酸-4′，4′-d2甲酯(4.00克，11.45毫摩尔)溶于甲醇(30毫升)中，加入7M氨甲醇溶液(60毫升，420毫摩尔)，室温搅拌3天。
反应结束，浓缩，经C18柱纯化(0-50％MeCN/H2O)得到1.8克白色固体产物(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-1′-羧酸-4′，4′-d2叔丁酯(收率44.7％)。LC-MS：[M+H]+＝335。
步骤G：合成(3R，5′S)-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯]-4′，4′-d2-5′-羧酸酰胺盐酸盐
室温下，将(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-1′-羧酸-4′，4′-d2叔丁酯(1.8克，5.39毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)中，加入4M HCl的二氧六环溶液(11毫升，44毫摩尔)，室温搅拌4h。
反应结束，浓缩至干，得1.46克白色固体(3S，5′S)-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯]-4′，4′-d2-5′-羧酸酰胺盐酸盐(收率100％)。LC-MS：[M+H]+＝234。
步骤H：合成((S)-1-((3R,5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-基-4′,4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将N-Boc-N-甲基L-亮氨酸(1.23克，5.00毫摩尔)和(3R,5′S)-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-5′-羧酸酰胺盐酸盐(1.34克，4.97毫摩尔)加入二氯甲烷(40毫升)和DMF(10毫升)中，加入N-甲基吗啉(1.77克，17.50毫摩尔)和HATU(2.09克，5.5毫摩尔)，室温反应4h。
反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到2.00克黄色油状液体((S)-1-((3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-1′-基-4′，4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(收率87.2％)。LC-MS：[M+H]+＝461。
步骤I：合成(3R，5′S)-1′-(甲基-L-亮氨酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-4′，4′-d2-5′-羧酸酰胺盐酸盐
室温下，将((S)-1-((3R,5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-基-4′,4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00克，4.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入4MHCl的二氧六环溶液(10毫升，40毫摩尔)，室温搅拌4h。
反应结束，浓缩至干，得1.72克白色固体(3R，5′S)-1′-(甲基-L-亮氨酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-4′，4′-d2-5′-羧酸酰胺盐酸盐(收率100％)。LC-MS：[M+H]+＝361。
步骤G：合成N-((S)-1-((3R,5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-基-4′,4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
室温下，将4，6-二氟1H-吲哚-2-羧酸(848毫克)和(3R，5′S)-1′-(甲基-L-亮氨酰基)-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-4′，4′-d2-5′-羧酸酰胺盐酸盐(1.71克，4.30毫摩尔)加入二氯甲烷(40毫升)和DMF(10毫升)中，加入N-甲基吗啉(1.52克，14.98毫摩尔)和HATU(1.80克，4.7毫摩尔)，室温反应4h。
反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝20：1)，得到1.80克黄色油状液体N-((s)-1-((3R,5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-基-4′,4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(收率80.1％)。LC-MS：[M+H]+＝558。
步骤K：合成N-((S)-1-((3R,5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-基-4′，4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
室温下将N-((S)-1-((3R,5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯啉]-1′-基-4′，4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(1.8g)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入Burgess试剂(2.38克，9.97毫摩尔)，室温搅拌4h。
加入饱和碳酸氢钠淬灭反应(15毫升)，二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到1.05克浅黄色固体产物N-((S)-1-((3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3′-吡咯啉]-1′-基-4′，4′-d2)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4，6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
LC-MS：[M+H]+＝522。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6}δ11.84(s，1H)，10.66(s，1H)，7.06(dd，J＝11.4，7-4Hz，2H)，6.96(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，6.86(ddd，J＝21.9，10.7，7.9Hz，4H)，5.35(s，1H)，5.17(t，J＝7.8Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.65(dd，J＝13.4，8.8Hz，1H)，2.47(d，J＝6.7Hz，1H)，1.891.74(m，1H)，1.65(dt，J＝13.9，7.2Hz，1H)，1.52(s，lH)，0.93(dd，J＝17.0，6.5Hz，6H).
实施例10化合物10的制备
实施例11化合物11的制备
实施例12化合物12的制备
实施例13化合物13的制备
/>
实施例14化合物14的制备
实施例15化合物15的制备
/>
实施例16化合物16的制备
实施例17化合物17的制备
/>
实施例18化合物18的制备
实施例19化合物19的制备
合成N-1-(3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6，7-三氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺
合成路线
步骤A：合成氘10代氨基酸中间体
室温下，氢化钠(1.68克，41.96毫摩尔，60％)悬浮在30毫升四氢呋喃中，氮气置换三次，然后降温到0℃，随后将氘7代氨基酸中间体(2.0克，8.39毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)的溶液缓慢注射到悬浮有氢化钠的四氢呋喃溶液中，加毕，25℃搅拌1小时，最后将氘代碘甲烷(6.08克，41.96毫摩尔)在0℃下注射至混合液中，该反应升至25℃后再搅拌15小时。
反应结束，用甲叔醚20毫升萃取，留下的水相用1M的盐酸水溶液调节pH到2.0，然后用乙酸乙酯(20毫升×6)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干，不做进一步的处理，得到1.5克氘10代氨基酸中间体。LC-MS：[M+H]+＝256。
步骤B：合成叔丁基(s)-1-(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸甲酯
室温下，将氘10代氨基酸中间体(750mg，2.94毫摩尔)，N-甲基***啉(743mg，7.34毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.12克，2.94毫摩尔)混合在二氯甲烷(30毫升)中，室温反应半个小时后，将2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰胺盐酸盐(655mg，2.45毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)的溶液加入到以上混合液中，室温25摄氏度下再反应1.5小时。
反应结束，加入饱和氯化铵(60ml)，用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干得到残余。残余物通过正相柱(正己烷/乙酸乙酯＝1∶5)纯化得到550毫克白色产物叔丁基(S)-1-(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸甲酯(收率48％)。LC-MS：[M+H]+＝469
步骤C：合成(s)-1-(3R，5′s)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸甲酯盐酸盐
室温下，叔丁基(S)-1-(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸甲酯(550毫克，1.17毫摩尔)溶于盐酸/乙酸乙酯(2M，20毫升)中，室温反应2小时。
反应结束，浓缩至干，得到类白色固体产物460毫克(S)-1-(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸甲酯盐酸盐，不做进一步的处理，直接用于下一步反应。LC-MS：[M+H]+＝369。
步骤D：合成N-1-(3R，5′s)-5′-甲酰氨基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺
室温下，将4，6-二氟吲哚-2-羧酸(150mg，761微摩尔)，N-甲基***啉(192mg，1.90毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(265毫克，761微摩尔)混合在二氯甲烷(20毫升)中，室温反应半个小时后，将(S)-1-(3R，5′S)-5′-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸甲酯盐酸盐(257mg，634微摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)的溶液加入到以上混合液中，室温25摄氏度下再反应1.5小时。
反应结束，加入饱和氯化铵(60ml)，用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干得到残余。残余物通过正相柱(正己烷/乙酸乙酯＝1：5)纯化得到180毫克白色产物N-1-(3R，5′S)-5′-甲酰氨基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺(收率55％)。LC-MS：[M+H]+＝548。
步骤E：合成N-1-(3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺
室温下，将N-1-(3R，5′S)-5′-甲酰氨基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺(200毫克，365微摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)中，随后缓慢加入伯吉斯试剂(435毫克，1.83毫摩尔)。该反应搅拌2小时。
反应结束，加入饱和氯化铵(60ml)，用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干得到残余。残余物通过反相柱(水/乙腈＝3：7)纯化得到117毫克白色产物N-1-(3R，5′S)-5′-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-1′-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊聚-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6-二氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺(收率60％)。LC-MS：[M+H]+＝530。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，10.68(s，1H)，7.07(dd，J＝10.4，7.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，6.926.80(m，4H)，5.35(dd，J＝9.8，5.5Hz，1H)，5.225.15(m，1H)，3.87(s，2H)，2.66(dd，J＝13.4，8.8Hz，1H)，2.502.46(m，1H)，1.79(dd，J＝14.4，9.8Hz，1H)，1.64(dd，J＝14.1，5.3Hz，1H).
实施例20化合物20的制备
实施例21化合物21的制备
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实施例22化合物22的制备
实施例23化合物23的制备
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实施例24化合物24的制备
实施例25化合物25的制备
实施例26化合物26的制备
/>
实施例27化合物27的制备
实施例28化合物28的制备
实施例29化合物29的制备
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实施例30化合物30的制备
实施例31化合物31的制备
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实施例32相关活性测试
采用体外酶学试验，检测化合物对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CLpro蛋白酶的抑制活性。选用PF-07321332作为阳性对照化合物。
1.化合物用DMSO进行1：3系列稀释10个浓度点，每个浓度双复孔，加入实验板中。阴性对照孔含有酶和底物但不含化合物，作为无抑制作用对照。阳性对照孔含有底物、酶和高浓度的PF-07321332，作为100％抑制作用对照。
2.将Mpro蛋白酶加入含化合物的实验板中，室温和化合物共培养30分钟。
3.然后加入反应底物在30℃恒温培养箱共孵育60分钟。
4.用多功能酶标仪读板检测荧光读数。
5.采用GraphPad Prism软件分析计算化合物对3CLpro蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)值。
试验结果：IC50的范围如下表所示：A＜0.1μM.
表1.
化合物 IC50 化合物 IC50
1 A 17 A
2 A 18 A
3 A 19 A
4 A 20 A
5 A 21 A
6 A 22 A
7 A 23 A
8 A 24 A
9 A 25 A
10 A 26 A
11 A 27 A
12 A 28 A
13 A 29 A
14 A 30 A
15 A 31 A
16 A
实施例33化合物大鼠药代动力学研究
(1)实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，***(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
(2)实验方法
称取化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5∶60∶35，v/v/v)体系中，大鼠静脉或灌胃给药后，于15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h(iv组加采5min)采集静脉血200μL于EDTA-K2抗凝EP管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为1、3、5、10、30、100、300、1000、3000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取30μL血浆(静脉给药5min、15min、30min血浆稀释10倍)，加入内标***(50ng/mL)的乙腈溶液200μL，涡旋混匀后，加入100μL纯化水，再次涡旋混匀，4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：赛默飞HYPERSIL GOLD C-18 UPLC柱，100*2.1mm，1.7μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱如下表。
表2.
时间(min) 水(含0.1％甲酸) 乙腈
0 90％ 10％
0.6 90％ 10％
1 10％ 90％
2.6 10％ 90％
2.61 90％ 10％
4 90％ 10％
3.数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数，结果见表3。
表3.大鼠PK数据
结果显示：氘代化合物1和2的PK效果优于非氘化合物，并且氘代化合物2相对于氘代化合物1有进一步的改善。
非氘化合物结构式如下：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22独立的选自氢、氘，且至少其中一个为氘。
2.根据权利要求1所述的一种式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
所述的R1选自氘；
和/或者R2、R3、R4都选自氘；
和/或者R5选自氘；
和/或者R6、R7、R8、R9、R10、R11都选自氘；
和/或者R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11都选自氘；
和/或者R12选自氘；
和/或者R13、R14都选自氘；
和/或者R15、R16都选自氘；
和/或者R17、R18、R19、R20之一为氘或都选自氘；
和/或者R21、R22都选自氘。
3.根据权利要求1-2任一项所述的一种式(I)化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自：
。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-3任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
6.权利要求1-3任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为3C样蛋白酶抑制剂剂相关疾病。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述用途具体优选自冠状病毒引起的疾病的治疗。
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