CN1154870A - 制造醋酸纤维半透膜及其医疗产品的改进方法 - Google Patents

Abstract

公开了醋酸纤维半透膜及其制备方法。制备了一种包括醋酸纤维溶剂和非溶剂的醋酸纤维组合物。将该组合物熔融挤出形成膜，并移走溶剂及非溶剂。将膜在基本上由水组成的液体中浸渍使膜能贮存至使用时也不会出现水渗透力的明显下降。浸渍过程可以在将膜装入如血液透析仪的医疗仪器的箱体中后再进行。因此，可在用粘合剂将膜粘附于箱体上后再进行浸渍。

Description

制造醋酸纤维半透膜及其医疗产品 的改进方法

本发明涉及半透膜，特别是用于纯化如血液的生物流体的膜，以及包含这些膜的医疗仪器。

本申请是1994年10月21日申请的共同未决的美国专利申请流水号08/327,431的延续，该专利是92年11月16日申请的美国专利申请流水号07/976,949的延续。

传统的生产醋酸纤维膜和医用中空纤维的方法包括一步将膜浸渍于高浓度的丙三醇的水溶液的过程，这一步是为了保持直到使用之前醋酸纤维的水合作用。因为通常认为丙三醇对于保持醋酸纤维膜的渗透性是很重要的，医疗设备(例如血液透析器、血液过滤器、血液透析过滤器等)通常在包装、运输、贮藏的时候都要浸渍于大量的丙三醇中。去掉丙三醇或以别的物质代替丙三醇通常被认为会引起渗透能力不合格以及由此导致膜的性能的下降。

不幸的是，按照通常的实践，膜中的一定浓度的丙三醇浸渍剂在使用膜之前必须通过彻底漂洗基本清除掉。在使用前必须完成的这样一个清除过程是很麻烦、很不方便的，且要消耗繁忙的临诊时的宝贵时间和资源。

因此，需要一种生产醋酸纤维膜和生产装配有这些膜的医疗仪器的方法，这种方法使法得从生产到使法用期间在膜中不必保持高浓度的丙三醇。

也需要一种生产醋酸纤维膜及装配有这些膜的医疗仪器的方法，该方法包含一种基本上是由水组成的浸渍剂用于保持从生产到医疗使用时膜的渗透能力。

同样需要一种醋酸纤维膜及装配有这种膜的医疗仪器，这种膜能够浸渍有一种为医疗使用做准备的填充液且该填充液不必被清除掉。

本发明提出的生产醋酸纤维膜及装配有这种膜的医疗仪器的方法能满足上述各项要求。本发明亦提供醋酸纤维膜及装配有这种膜的医疗仪器，其含有一种基本上由水组成的浸渍剂。该浸渍剂能在贮藏期保持膜的渗透能力。因为该浸渍剂基本上由水组成，这些膜及仪器可通过浸渍一种在使用前不需除去的填充液而制备用于医疗使用。

根据本发明的一个方面，提出了一种生产醋酸纤维(CA)半透膜的方法，该方法中提供一种由CA、一种CA的溶剂和一种CA的非溶剂组成的熔融液体。熔融液体挤压延伸形成挤压膜，溶剂与非溶剂被移去后形成具有水渗透能力的半透膜。最后，此半透膜被填充有一种基本上有水组成的液体；使得膜从贮藏到使用期间不丧失其水渗透能力。

根据本发明的另一个方面，用上述方法制法备CA半透膜，在膜被填充有一种基本上由水组成的液体之前，而将膜装配在箱体上以生产医疗仪器。接下来，以基本上由水组成的液体清洗该医疗设备，然后在该设备的膜中填充水，以保证设备从贮藏到使用期间不丧失膜的水渗透能力。

根据本发明的再一方面，用上述方法制成一个CA半透膜。另外，在膜中填充有基本上由水组成的液体之前，膜被重塑。重塑膜的一部分区域暴露于除去水的条件下以使该区域能和粘合剂进行粘合反应。重塑膜通过粘合剂粘合至少一部分区域而被装配在箱体中，由此制成医疗仪器。最后，用基本上由水组成的液体清洗重塑本膜，以除去膜中的重塑剂并在膜中浸渍水。这样，此医用仪器在贮藏期间就可以不丧失水渗透能力。

据本发明的其它方面，提出一种CA半透膜及结合有该种膜的医用仪器，它们可通过以上讲解的方法制备。

本发明的前述特征及优点，以及别的特点的详细讨论参见后面的详细描述，并伴有参考图解。

图1为通常的连结包含CA中空纤维膜的医用仪器和水力回路以从膜中除去丙三醇的优选方法的图解。

本发明提出的包括CA中空纤维膜的CA半透膜，能够以水为浸渍剂而保存至使用。换句话说，与传统的方法相反，此CA膜可以不填充高浓度的丙三醇而进行贮藏保存，保藏期可长至膜所能承受的干燥程度(即干得使膜的渗透能力发生不可接受的改变)。尽管在贮藏期间没有加入丙三醇，根据本发明的CA膜不会发生性能的明显下降。此类的保藏常在生产后和将膜装配于医用设备(例如血液透析器，血液过滤器，血液透析过滤器，血液浓缩器或类似的仪器)后进行，但也会在装配前进行，例如当膜在一个地方制成而运输到另一个地方装配生产医用仪器时。

根据本发明的CA膜有水力(即水)渗透能力与扩散(即溶质)渗透能力不同组合的各种性能。就扩散渗透能力而言，通常的含水生物流体(例如血)水溶液中的溶质可以渗透过膜。这样，膜在被应用于象医药分离过程或血的纯化过程时具有适合的操作特点。

本发明亦包括制备具有前述特点和优点的CA膜与中空纤维的方法。

除了前述特性外，根据本发明所制的CA膜还能够抗血凝，且无毒性。

根据本发明的制备CA膜的方法，醋酸纤维被液化(即熔化)，并和一种溶剂及非溶剂相结合。溶剂和非溶剂在CA的熔化温度时必须为液态。同样，特别当膜被用于医用或涉及直接或间接与活细胞相接触的使用场合时，溶剂和非溶剂应为无毒的且是非血凝性的。将此熔融物混合搅拌均匀并在熔融状态下通过合适的挤压模板挤压成型。

按照下面的讨论，熔融混合物可被挤压两次。第一次使用适合形成固体丝束的模，然后用适合制成膜的模。挤压两次可以易于控制最终所成的膜的组成及特性。

在熔融的过程中，溶剂和非溶剂组分的分子与CA分子被很均匀地分散在一起。在挤压和随后的冷却过程中，CA分子经历相对于溶剂与非溶剂组分而言一定程度的热力学的自我排序的过程。(此过程称为“热引导的相分离过程”简写为“TIPS”)结果，CA分子在挤压形成象迷宫一样的网状的过程中相互连结在一起。

在膜的挤压后冷却后，溶剂和非溶剂分子通过使膜经过热水的方法而从膜中被浸取出来。这样的浸取过程在膜中产生了具有极细的平均孔径的又多又密的复杂的网孔结构。这些上孔贯穿整个膜厚，为使用时水和溶质穿过膜提供了路径。起初占据空穴位置的溶剂和非溶剂分子基本上在膜通过热水的时候被除去。因为这些组分本身不是以共价键与CA分子联在一起的。

例如，但并不以此为限，根据本发明的CA中空纤维可以由基本上三种化合物混合组成的组合物制备：(a)CA聚合物，用于形成膜的结构；(b)丙三醇，作为室温时CA的非溶剂；(c)聚乙二醇作为室温时CA的溶剂。一个优选的制备适用于血液透析的“高通量”(即较高的水渗透能力)的CA中空纤维的混合物组成为：大约32％到40％(w/w)的醋酸纤维，大约5％到10％(w/w)的丙三醇，和余量为分子量范围从大约150到大约600道尔顿的聚乙二醇。在熔解过程中此三种化合物相对量的改变可使CA中空纤维具有其它的一些渗透性特点，例如Kell等人的美国专利4,276,173号中所一般公开的，在此引以为参考。

优选的制备CA膜的“双扩展”方法包括一个典型的“化合”步骤，在此步骤中，将CA、溶剂、非溶剂在适合熔解醋酸纤维的温度(大约165至180摄氏度)混合均匀。接下来熔融液首先通过模挤压成固体丝束。这些固体丝束被冷却下来，并用传统的方法造粒。这些颗粒在组成上相同于起初的熔融液的组成。由颗粒而制成CA膜是通过加热颗粒至形成第二次熔融液后经由合适的模挤压而成。

依据本发明，CA膜亦可由第一次的熔融液直接挤压而成，这样可以免去制备第二次熔融液的过程。

优选的膜的形状包括片状和中空纤维。挤压模及相关制作这些构型的技术是本技术领域内众所周知的。例如，做一个中空纤维膜，要用环形的喷丝头挤压熔融液。以这种方式形成中空纤维在工艺中称为“熔融纺丝法”。

在挤压成膜的过程中，熔融温度是影响膜的水力渗透能力的关键参数。例如，就CA中空纤维而言，挤压温度每上升一摄氏度会引起相应的水力渗透能力下降大约2ml/min/mmHg/m²。因此控制CA膜的水力渗透能力的一个方法是简单地控制温度。

离开挤压模具后CA膜被冷却过程时的条件是相当重要的，此条件保持基本恒本定可以保证由模具中出来的整段膜的性能一致。这些条件，并不以此为限，包括：用于冷却膜的空气的温度，经过膜的空气的流速，以及，如果存在，施加在出模膜上的纵向张力。当膜离开模具时相对于膜的纵向速度而言膜的冷却速度，用于冷却膜的空气的湿度。就根据本发明制备的中空纤维CA膜而言，纵向张力对纤维的纵向拉伸不应超过百分之二十。

挤压成形后，CA膜应迅速冷却，优选在空气中冷却。接下来，将膜通过热水浴以浸出其中的溶剂和非溶剂。热水浴的温度优选为80到95℃。

通过热水浴后，膜应在潮湿状态下置于卷轴成类似的装置中等待下一步的加工工序。

保持CA膜不干燥是很重要的。否则，对膜可能发生不可逆转的破坏(例如膜中孔穴的过度的收缩)。

一直到膜的使用，一个CA膜必须含有一种物质能基本保证其所需要的渗透能力。按照以前的工艺，这种物质必须是或者包括高浓度的丙三醇，我们发现CA膜的渗透能力可以用水而不需丙三醇进行保持，甚至可以保持超过贮藏期。

但是，将膜装配于一定医疗仪器上(例如象血液透析器一类的中空纤维仪器)的一定的生产步骤(例如使用粘合剂或“定位”物质于膜)中，要求操作过程中CA膜的所选部分中不含大量水。在此例中，可以暂时在膜中填充亲水物质，以保持膜的渗透能力，甚至于当从膜中移走大量水以利于合适的粘合的时候。这种暂时填充称为膜的“重塑”。

举一个例子，湿的CA膜可以通过浸入或使用一种大约30％到40％(w/w)的丙三醇水溶液在大约25℃条件下进行重塑，其中，丙三醇充当“重塑剂”。重塑后的膜接下来暴露于适合从膜中去除水的条件下，而不是除去重塑剂的环境下。优选地，移去水的条件为将膜暴露于空气中加热至70到80℃，此后CA膜中丙三醇的平衡浓度为大约45％至50％(w/w)，水为15％-18％(w/w)。

一个重塑膜可以缠绕于滚筒、卷筒或类似的装置上，作为暂时保藏，负到做医用仪器时使用。

下述为制中空纤维仪器的典型方法，已为本技术领域所周知的，重塑的CA中空纤维被正常地排列成一些独立的丝束，每束包含多股彼此基本平行排列的中空纤维。这些丝束被修剪至长度足够***刚性的管套中。接下来将每一丝束的尾端“装定”于套中通常是用聚氨酯或别的合适的固定剂。象前面所讨论的那样，为了使得丝束尾端的每一根纤维都能易于被粘接，至少是丝束尾端的水要被去除掉。(例如，作为参考，可见美国专利No.5,182,868，特别公开了一种“干燥丝束末端”的方式)。在每一管套的端部加盖端帽后就完成了设备的装配过程。

在包装医用仪器前，基本上所有的丙三醇以水洗步骤从膜中被除去，而不管CA膜是否被重塑过。水洗步骤通常在减压下进行以使丙三醇易于从膜的孔穴中出来。

图1描述了一优选的从医疗仪器10中去除丙三醇的方法，此仪器中装有根据本发明所制的膜、设备10以典型的血液透析器、血液透析过滤器或类似仪器的构型来表示。图1的方法尤其适于自动化操作。参照图1，装置10具有第一个“血”通道12，第二个“血”通道14，第一个“透析液”通道16，第二个“透析液”通道18。第一个“血”通道12连接于一个水(优选为去离子水或蒸馏水)源20；第二个“血”通道14连接于第一个“渗析液”通道16；第二个“渗析液”通道18通过管道22被直接至吸气器24，例如文丘里或“真空”吸气器。吸气器可控制地使用负压至设备10，这样不但易于清洗膜的大部分表面而且易于水通过膜的孔穴。阀门26被装于管道22中用于控制负压作用于设备10的时间。

为了从CA膜中去除所有的丙三醇，用水清洗的时候使用负压是特别有利的，因为这使得从膜的孔穴及膜的表面移去丙三醇变得容易。负压产生一个横穿膜厚的“透膜压力”，其产生一个通过膜的孔穴的水的净流动。水通过孔穴的流动把丙三醇从孔穴中带走。这样，即使膜未被重塑过，用负压法清洗丙三醇是必须的。因为在热水中浸出步骤后，以上述方法清洗能去除留在膜的孔穴中的丙三醇。

从水源20处出来的水优选不含有有热原物质，而且对绝大多数中空纤维医用仪器，优选供水的压力为5psig，流量为1L/min，温度为60-750°F。水首先通过CA中空纤维的内隙，然后并流穿过该仪器的腔室，在其中水可清洗纤维的外表面。

按照图1所示的水清洗图解，使用前面设定的压力和流速参数，在装置中的丙三醇的初始浓度为24000ppm，在3分钟的水清洗时间内，能降至大约90ppm。

在通常的生产限制下完全地清除CA膜中的丙三醇通常是不可能的。但是，完全地清除丙三醇对于维护设备医用安全并不是必需的。这样，如此处所用的，从膜中“基本上全部”清除丙三醇是指离开设备的清洗水中的丙三醇浓度为大约300ppm或更低。这在医用上是可以接受的。在各种测试中，使用前述操作步骤，我们得丙三醇的浓度大约为20ppm。

清洗CA膜中的丙三醇可以在生产医用仪器的任何阶段进行，这取决于在仪器的制造过程中膜是否需要重塑，还依赖于所使用的生产条件和设备的实际考虑。用重塑膜时，丙三醇的去除通常在重塑膜的所有粘接工序完成后的制造阶段的某一点。最方便的是在设备制成后、包装前进行丙三醇的清洗工序。

如上所讨论，制备CA膜的现有工艺需要膜中被浸渍以一定量的丙三醇以保持所需的膜的水渗透能力和溶质空隙直至使用前。另一方面，我们发现，对于保持膜的渗透能力，丙三醇填充剂并不是必须的，甚至当膜贮存已超过贮存期限的时候。而且，根据本发明，保持CA膜中填充以水，在贮存期间不会引起任何显著的水渗透能力的下降。按照本发明所制备的CA膜的溶质空隙，对比于以传统的方法制法成的同样的CA膜的溶质空隙而言，范围是从不变到降低大约5％-10％，这在当前医学使用中是可以接受的。对于使用于血液浓缩器中的CA膜而言，任何溶质空隙的下降都是不重要的，因为血液浓缩器使用时仅是为了从象血一类的生物流体中移去水，而不是溶质。

根据本发明所制的CA膜(含这些膜的仪器同样如此)的一个重要的优点是膜可以为使用而填充浸渍液，而不必预先清洗和去掉浸渍液。仪器可以简单地做准备后而立即使用。传统的CA膜(包含这些膜的仪器亦如此)要求预先清洗。因此，清洗液或浸渍液，其含有大量的从膜中移出的丙三醇，必须被弃掉。能在临诊的时候使用含有不必预先清洗或不必去掉浸渍液的CA膜的仪器在节省繁忙的临诊时间方面有特别明显的好处。而且，这样的膜和相关的仪器设备不需要另外的预先清洗和去掉丙三醇的设备。

本发明以优选实施例进行描述时，要明白的是本发明并不以此为限。相反，本发明意在覆盖，如后附权利要求书所定义的本发明的精神和范围所包括的所有的替代物，改进物和等价物。

Claims (15)

1.一种制备醋酸纤维半透膜的方法，该方法包含以下步骤：

(a)提供一种熔融液，该熔融液含有醋酸纤维，及醋酸纤维的溶剂和非溶剂；

(b)挤压熔融液制成挤压膜；

(c)移去挤压膜中的溶剂和非溶剂，制成具有水渗透性能的半透膜；

(d)在(c)步操作后，在膜中浸渍基本上同水所组成的液体以保持膜保存至使用时不显著地丧失水渗透能力。

2.一种制备包含有醋酸纤维半透膜的医用仪器的方法，该方法包含以下步骤：

(a)提供一种熔融液，熔融液中含有醋酸纤维、醋酸纤维的溶剂和非溶剂且混合得均匀一致的混合物。

(b)挤压熔融液制成挤压膜。

(c)移去挤压膜中的溶剂和非溶剂制成具有水渗透能力的半透膜。

(d)装配半透膜于箱体上以制备医用仪器。

(e)以基本上由水组成的液体清洗医用仪器，以使仪器的半透膜浸渍于水以保证仪器贮存至使用时半透膜不明显地丧失水渗透能力。

3.根据权利要求2中的方法，其中溶剂为聚乙二醇，非溶剂为丙三醇。

4.根据权利要求3的方法，该方法进一步包括在(c)步骤后重塑半透膜这一步。

5.根据权利要求2的方法，该方法进一步包括在(c)步骤后重塑半透膜。

6.根据权利要求2的方法，其中在步骤(e)中，用液体清洗仪器以便对于半透膜应用透膜压力。

7.一种制备含有醋酸纤维半透膜的医用仪器的方法，此方法包含下面的步骤：

(a)提供一种由醋酸纤维、醋酸纤维的溶剂、醋酸纤维的非溶剂组成的熔融液；

(b)挤压熔融液制成挤压膜；

(c)移去挤压膜中的溶剂和非溶剂以制备具有水渗透能力的半透膜；

(d)重塑半透膜；

(e)暴露重塑膜的一部分区域于除水状态以使该区域能够与粘合剂进行粘接反应；

(f)使用粘合剂于上述膜的区域的至少一部分，把重塑膜装配于箱体上，以制备医用仪器；

(g)以基本上由水组成的液体清洗重塑膜以除去膜中的重塑剂，在膜中浸渍水以使此医用仪器在贮存的时候膜不显著地丧失水渗透能力。

8.根据权利要求7的方法，其中溶剂为聚乙二醇，非溶剂为丙三醇。

9.根据权利要求7的方法，在步骤(d)中，用丙三醇组成的重塑液重塑膜。

10.根据权利要求7的方法，在步骤(g)中，以液体清洗设备以便对于半透膜应用透膜压力。

11.一种制备含有醋酸纤维中空纤维半透膜的医用仪器的方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供由醋酸纤维、醋酸纤维的溶剂、醋酸纤维的非溶剂组成的熔融液；

(b)用熔融纺丝法将熔融液制成挤压中空纤维；

(c)移去挤压中空纤维中的溶剂和非溶剂；

(d)以含有抗干燥的重塑剂的液体浸渍中空纤维；

(e)干燥中空纤维的至少一部分，以使被干燥部分易于粘接；

(f)粘接中空纤维的干燥区域的一部分于箱体中以制备医用仪器；

(g)以基本上由水组成的液体清洗中空纤维以除去重塑剂，在中空纤维中浸渍水以保证医用仪器在贮存期间中空纤维不显著地丧失渗透能力。

12.一种以权利要求1中描述的方法制成的醋酸纤维半透膜。

13.一种以权利要求2中描述的方法制成的医用仪器。

14.一种以权利要求7中描述的方法制成的医用仪器。

15.一种以权利要求11中描述的方法制成的医用仪器。

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