CN115485541A - 用于光探测器的定量表征的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开的各方案包括用于确定光电探测器(例如，颗粒分析器中的光电探测器)的参数的方法。根据某些实施例的方法包括：使用光源(例如，连续波光源)以第一强度照射定位在颗粒分析器中的光电探测器达第一预定时间间隔；使用光源以第二强度照射光电探测器达第二预定时间间隔；在包括第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分；以及基于积分的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数。本公开还描述了用于实施主题方法的具有光源和光电探测器的***(例如，颗粒分析器)。本公开还提供了非暂时性计算机可读存储介质，其上存储有用于根据主题方法确定光电探测器的参数的指令。
Description
相关申请的交叉引用
本申请涉及于2020年4月20日提交的美国临时专利申请第63/012,765号，该申请的公开内容通过引用并入本文。
引言
生物流体中分析物的表征已经成为患者整体健康和健康的医学诊断和评估的重要部分。探测生物流体诸如人血或血液衍生产物中的分析物可提供可在确定具有多种疾病状况的患者的治疗方案中起作用的结果。
流式细胞术是用于表征生物材料并经常对其进行分类的技术，该生物材料是诸如血液样品的细胞或另一类型的生物或化学样品中的优选的颗粒。流式细胞仪通常包括用于接收流体样品(诸如血液样品)的样品储存器和包含鞘流体的鞘储存器。流式细胞仪将流体样品中的颗粒(包括细胞)作为细胞流输送到流动池，同时还将鞘液导向流动池。为了表征流动流的组分，用光照射流动流。流动流中材料的变化(诸如形态或荧光标记的存在)可引起观察到的光的变化，并且这些变化允许表征和分离。
为了表征流体流中的组分，光必须撞击流体流并被收集。流式细胞仪中的光源可以不同于广谱灯、发光二极管和单波长激光器。光源与流动流对准，收集并量化来自被照射颗粒的光学响应。
发明内容
本公开的各方案包括用于确定光电探测器(例如，颗粒分析器中的光电探测器)的参数的方法。根据某些实施例的方法包括使用光源以第一强度照射光电探测器达第一预定时间间隔、使用光源以第二强度照射光电探测器达第二预定时间间隔、在包括第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分，以及基于积分的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数。在一些情况下，光源是连续波光源。在一些情况下，光源是脉冲光源。在一些实施例中，光源是发光二极管。在某些情况下，光源是窄带宽光源，诸如发射具有跨越20nm或更少波长的光的光源。
在实践根据某些实施例的主题方法时，在每个预定时间间隔之后增加光源的强度(即，第二照射强度大于第一照射强度)。以每个光强度照射光电探测器的时间间隔可以变化。在一些情况下，每个时间间隔是相同的。在其他情况下，每个时间间隔是不同的。在某些实施例中，方法包括用连续波光源在多个预定时间间隔内以多个强度照射光电探测器。在这些实施例中，一些时间间隔可以是相同的，而一些时间间隔可以是不同的。在一些情况下，方法包括在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内增加来自光源的光的强度。在一些情况下，来自光源的光的强度在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内线性增加。在其他情况下，来自光源的光的强度在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
在实施例中，方法包括在至少包括以每个不同光强度照射的时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分。在一些实施例中，在包括光源以第一强度照射光电探测器的第一时间间隔和光源以第二强度照射光电探测器的第二时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分。在其他实施例中，来自光电探测器的数据信号在包括多个时间间隔的时间段内被积分，其中光源在多个时间间隔的每一者期间以增加的光强度照射光电探测器。
在某些实施例中，对来自光电探测器的数据信号进行积分包括计算该时间段内的信号幅度。在一些情况下，计算信号幅度包括计算中值信号幅度、平均信号幅度、信号幅度的标准偏差和信号幅度的方差和变异系数中的一者或多者。在某些情况下，方法还包括将计算的信号幅度与光源的光强度进行比较。基于计算的信号幅度和计算的信号幅度与光源的光强度之间的比较中的一者或多者，计算光电探测器的参数。例如，方法可以包括为光电探测器确定参数，诸如最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比或每单位输出的光电子数。可以在光电探测器的操作电压范围内确定探测器参数，诸如在光电探测器的整个操作电压范围内确定光电探测器的参数。在某些实施例中，光电探测器位于颗粒分析器中，诸如其中光电探测器是颗粒分析器的光探测模块的一部分。在一些情况下，颗粒分析器被并入流式细胞仪中，其中光电探测器被定位以探测来自流动流中的颗粒的光。
在一些实施例中，方法包括通过照射流动流中的颗粒来确定光电探测器(例如，颗粒分析器中的光电探测器)的一个或多个参数，其中颗粒包括一个或多个荧光团。在一些情况下，颗粒是珠粒(例如，聚苯乙烯珠粒)。在一些情况下，用于确定光电探测器的参数的方法包括：以第一强度照射具有包括一种或更多种荧光团的颗粒的流动流持续第一预定时间间隔，以及以第二强度照射具有一种或更多种荧光团的颗粒的流动流持续第二预定时间间隔具有光源的光电探测器探测来自流动流的光，以第一照射强度从光电探测器产生数据信号，以第二照射强度从光电探测器产生数据信号，并基于以第一强度和第二强度产生的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数。在一些情况下，方法包括在第一照射强度和第二照射强度下确定来自颗粒的平均荧光强度。在一些情况下，方法包括确定第一照射强度和第二照射强度下的平均荧光强度的变化。在一些情况下，方法包括在第一照射强度和第二照射强度下确定统计光电子(SPE)。在某些情况下，方法还包括基于统计光电子和确定的荧光团的平均荧光强度来计算针对颗粒上的每个荧光团的光电探测器的探测器效率(Qdet)。在某些实施例中，方法包括确定光电探测器的每个探测器通道的探测器效率。在一些实施例中，方法还包括确定每个光电探测器的背景信号。在一些实施例中，方法还包括确定来自每个光电探测器的电子噪声。在某些实施例中，方法还包括确定光电探测器的探测极限。
本公开的各方案还包括具有光源和光电探测器的***，该光电探测器被配置为以第一强度探测来自该光源的光达第一预定时间间隔，并且以第二强度探测来自该光源的光达第二预定时间间隔；和具有可操作地耦合到该处理器的存储器的处理器，使得该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：在包括该第一预定时间间隔和该第二时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。在一些实施例中，该***是颗粒分析器。在一些情况下，光电探测器是颗粒分析器的光探测模块的一部分。在某些情况下，颗粒分析器被并入流式细胞仪中。
在一些实施例中，主题***的光源是连续波光源。在其他实施例中，光源是脉冲光源。在某些实施例中，光源是发光二极管。在一些情况下，光源是窄带宽光源，诸如发射具有跨越20nm或更少波长的光的发光二极管。光源被配置为以两种或更多种不同的强度照射光电探测器预定的时间间隔。在一些实施例中，光源被配置为以第一强度照射光电探测器达第一预定时间间隔，并以第二强度照射光电探测器达第二预定时间间隔。在其他实施例中，光源被配置为在多个预定时间间隔内以多个强度照射光电探测器。在实施例中，每个时间间隔可以是相同的持续时间或不同的持续时间。在一些实施例中，光源被配置为在每个预定时间间隔之后增加照射强度(即，对于每个连续的照射间隔增加光强度)。在一些实施例中，光源被配置为在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内增加强度。在一些情况下，光源的强度被配置为逐渐增大。在其他情况下，光源的强度被配置为指数地增加。
优选的***包括具有可操作地耦合到处理器的存储器的处理器，其中存储器包括存储在其上的指令，当处理器执行该指令时，该指令使处理器进行如下处理：对来自光电探测器的数据信号进行积分。在一些实施例中，存储器包括用于在每个时间间隔内计算来自光电探测器的信号幅度的指令。在其他实施例中，存储器包括用于计算中值信号幅度的指令。在某些实施例中，存储器包括用于在每个预定时间间隔期间将计算的信号幅度与照射强度进行比较的指令。
在实施例中，***包括可操作地耦合到处理器的存储器，其中存储器包括存储在其上的指令，当处理器执行该指令时，使处理器进行如下处理：基于计算的信号幅度和计算的信号幅度与光源的光强度之间的比较中的一者或多者来确定光电探测器的参数。例如，存储器可以包括用于确定最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比或每单位输出的光电子数量的指令。主题***可以被配置为在光电探测器的操作电压范围内，诸如在光电探测器的整个操作电压范围内确定探测器参数。
本公开的各方案还包括用于确定光电探测器的一个或多个参数的非暂时性计算机可读存储介质。在实施例中，非暂时性计算机可读存储介质包括用于在第一预定时间间隔内使用光源以第一强度照射光电探测器的算法；使用光源以第二强度照射光电探测器达第二预定时间间隔的算法；用于在包括第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分的算法；以及用于基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数的算法。在某些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于在多个时间间隔内用多个光强度照射光电探测器的算法。在这些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于在包括多个照射时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分的算法。
在一些实施例中，非暂时性计算机可读存储介质包括用于计算信号幅度的算法。在一些示例中，非暂时性计算机可读存储介质包括用于计算中值信号幅度、平均信号幅度、信号幅度中的标准偏差以及信号幅度的方差和变异系数中的一者或多者的算法。在某些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于将计算的信号幅度与光源的光强度进行比较的算法。在某些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于基于计算的信号幅度和计算的信号幅度与光源的光强度之间的比较中的一者或多者来确定光电探测器的参数的算法。例如，非暂时性计算机可读存储介质可以包括用于确定最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比或每单位输出的光电子数的算法。非暂时性计算机可读存储介质可以包括用于在光电探测器的操作电压范围内确定探测器参数的算法，诸如其中在光电探测器的整个操作电压范围内确定光电探测器的参数。
在某些实施例中，本公开的方案还包括具有用于实施一种或更多种主题方法的一种或更多种荧光团的多谱颗粒(例如，珠粒)。根据一些实施例的多光谱颗粒包含一种或更多种荧光团，诸如2种或更多种，诸如3种或更多种，诸如5种或更多种，并且包括10种或更多种荧光团。在一些情况下，优选的颗粒包括单峰多荧光团珠粒，其提供跨越所有光源波长(例如，跨越***的所有LED或激光器)和跨越光电探测器的探测波长的明亮光电探测器信号。
附图说明
当结合附图阅读时，从以下详细描述可以最好地理解本发明。附图中包括以下附图：
图1A和图1B描绘了根据某些实施例的光电探测器在多个离散的时间间隔内对来自光源的光强度变化的测量。
图1A描绘了跨越2601ms(毫秒)的50步光强度斜坡。
图1B描绘了图1A的50步光强度斜坡的前5步(跨越250ms)。
图2描绘了根据某些实施例的连续变化的光强度的测量。
图3A描绘了根据某些实施例的用于确定光电探测器的一个或多个参数的流程图。
图3B描绘了根据某些实施例的用于设置光电探测器的初始探测器增益的曲线图。
图4A描绘了根据某些实施例的用于基于计算的样品分析和颗粒表征的颗粒分析***的功能框图。
图4B描绘了根据某些实施例的流式细胞仪。
图5描绘了根据某些实施例的颗粒分析器***的一个示例的功能框图。
图6A描绘了根据某些实施例的颗粒分类器***的示意图。
图6B描绘了根据某些实施例的颗粒分类器***的示意图。
图7描绘了根据某些实施例的计算***的框图。
具体实施方式
本公开的各方案包括用于确定光电探测器(例如，颗粒分析器中的光电探测器)的参数的方法。根据某些实施例的方法包括：使用光源(例如，连续波光源)以第一强度照射定位在颗粒分析器中的光电探测器达第一预定时间间隔；使用光源以第二强度照射光电探测器达第二预定时间间隔；在包括第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分；以及基于积分的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数。本公开还描述了用于实施主题方法的具有光源和光电探测器的***(例如，颗粒分析器)。本公开还提供了非暂时性计算机可读存储介质，其上存储有用于根据主题方法确定光电探测器的参数的指令。
在更详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为这样当然可以改变。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不旨在限制本发明，本发明的范围将仅由所附权利要求限制。
在提供数值范围的情况下，应理解，除非上下文另外明确指出，否则在该范围的上限与下限之间的每一中间值到下限单位的十分之一以及该范围内的任何其他所陈述或中间值涵盖于本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，在该范围内受到任何特别排除的限制。当该范围包括一个或两个界限时，排除那些包括的界限中的一者或两者的范围也包括在本发明中。
本文给出的某些范围的数值前面有术语“约”。术语“约”在本文中用于为其前面的确切数字以及接近或近似该术语前面的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或接近具体列举的数字时，接近或接近的未列举的数字可以是在其呈现的上下文中提供具体列举的数字的实质等效物的数字。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但现在描述代表性的示例性方法和材料。
本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体和单独地指明通过引用并入，并且通过引用并入本文以公开和描述与所引用的出版物有关的方法和/或材料。任何出版物的引用是为了其在申请日之前的公开，并且不应被解释为承认本发明由于在先发明而无权先于这种出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，实际出版日期可能需要独立确认。
应注意，如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。还应当注意，权利要求书可以被起草为排除任何可选元件。因此，该陈述旨在用作使用与权利要求要素的叙述相关的诸如“单独地”、“仅”等的排他性术语或使用“否”限制的先行基础。
本领域技术人员在阅读本公开内容后将明白，本文描述和图示的各个实施例中的每一者都具有离散的部件和特征，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，这些部件和特征可以容易地与其他几个实施例中的任一者的特征分离或组合。任何列举的方法可以以列举的事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序来执行。
虽然为了语法流畅，已经或将要用功能性解释来描述该装置和方法，但是应该清楚地理解，除非在35U.S.C.§112中明确地阐述，否则这些权利要求不应被解释为必须以任何方式受限于“装置”或“步骤”的构造，而是应该符合在司法等同原则下由权利要求所提供的定义的含义和等效物的全部范围，并且在35U.S.C.§112中明确地阐述的权利要求的情况下，应该符合在35U.S.C.§112中的全部法定等效物。
如上概述，本公开提供了用于确定光电探测器(例如，颗粒分析器的光电探测器)的一个或多个参数的方法和***。在进一步描述本公开的实施例中，首先更详细地描述包括在第一预定时间间隔内以第一强度和在第二预定时间间隔内以第二强度照射光电探测器以及在包括第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分的方法。接下来，描述用于实践主题方法的具有光源和光电探测器的***(例如，颗粒分析器)。本公开还提供了非暂时性计算机可读存储介质，其上存储有用于根据主题方法确定光电探测器的参数的指令。
用于确定光电探测器的参数的方法
本公开的各方案包括用于确定光电探测器(例如，颗粒分析器中的光电探测器)的参数的方法。在实施本主题方法时，用第一强度的光源照射光电探测器达第一预定时间间隔，然后用第二强度的光源照射光电探测器达第二预定时间间隔。在某些实施例中，光源是连续光源。术语“连续光源”在本文以其常规意义使用，指的是提供不间断的光通量并维持光电探测器的照射而几乎没有或没有不期望的光强度变化的光源。在一些实施例中，连续光源发射非脉冲或非频闪照射。在某些实施例中，连续光源提供基本上恒定的发射光强度。例如，连续光源可以在照射的时间间隔期间提供变化10％或更少、诸如9％或更少、诸如8％或更少、诸如7％或更少、诸如6％或更少、诸如5％或更少、诸如4％或更少、诸如3％或更少、诸如2％或更少、诸如1％或更少、诸如0.5％或更少、诸如0.1％或更少、诸如0.01％或更少、诸如0.001％或更少、诸如0.0001％或更少、诸如0.00001％或更少的发光强度，并且包括其中照射的时间间隔期间的发光强度变化0.000001％或更少。光输出的强度可以用任何便利的协议来测量，包括但不限于扫描狭缝剖面仪、电荷耦合设备(CCD)，诸如增强型电荷耦合设备(ICCD)、定位传感器、功率传感器(例如，热电堆功率传感器)、光功率传感器、能量计、数字激光光度计、激光二极管探测器，和其他类型的光电探测器。
在某些情况下，光源是脉冲光源。术语“脉冲光源”在本文以其常规意义使用，以表示以预定时间间隔提供光通量的光源，诸如通过频闪照射。脉冲持续时间可以根据光源的类型而变化，并且可以是0.001ns或更多，诸如0.005ns或更多、诸如0.01ns或更多、诸如0.05ns或更多、诸如0.1ns或更多、诸如0.5ns或更多、诸如1ns或更多、诸如2ns或更多、诸如3ns或更多、诸如5ns或更多、诸如10ns或更多、诸如25ns或更多、诸如50ns或更多、诸如100ns或更多、诸如500ns或更多、诸如1000ns或更多，并且包括5μs或更多的脉冲持续时间。例如，脉冲光源的脉冲持续时间的范围可以从0.00001μs至1000μs、诸如从0.00005μs至900μs、诸如从0.0001μs至800μs、诸如从0.0005μs至700μs、诸如从0.001μs至600μs、诸如从0.005μs至500μs、诸如从0.01μs至400μs、诸如从0.05μs至300μs、诸如从0.1μs至200μs，并且包括范围从1μs至100μs的脉冲持续时间。
光源可以是任何便利的光源，并且可以包括激光和非激光光源。在某些实施例中，光源是非激光光源，诸如发射特定波长或窄波长范围的窄带光源。在一些情况下，窄带光源发射具有窄波长范围的光，诸如50nm或更少、诸如40nm或更少、诸如30nm或更少、诸如25nm或更少、诸如20nm或更少、诸如15nm或更少、诸如10nm或更少、诸如5nm或更少、诸如2nm或更少，并且包括发射特定波长的光(即单色光)的光源。可以采用任何便利的窄带光源协议，诸如窄波长LED。
在其他实施例中，光源是宽带光源，诸如耦合到一个或多个光学带通滤波器、衍射光栅、单色仪或其任何组合的宽带光源。在一些情况下，宽带光源发射具有宽范围波长的光，诸如跨越50nm或更多、诸如100nm或更多、诸如150nm或更多、诸如200nm或更多、诸如250nm或更多、诸如300nm或更多、诸如350nm或更多、诸如400nm或更多、并且包括跨越500nm或更多。例如，一种合适的宽带光源发射具有从200nm至1500nm波长的光。合适的宽带光源的另一个示例包括发射具有从400nm至1000nm波长的光的光源。可以采用任何便利的宽带光源协议，诸如卤素灯、氘弧光灯、氙弧灯、稳定光纤耦合宽带光源、具有连续光谱的宽带LED、超发光发射二极管、半导体发光二极管、宽谱LED白光源、多LED集成白光源，和其他宽带光源或其任意组合。在某些实施例中，在图像捕获期间用于照射通过颗粒分选模块中的开口的流动流的光源包括红外LED阵列。
在某些实施例中，光源是激光器，诸如连续波激光器。例如，激光器可以是二极管激光器，诸如紫外二极管激光器、可见光二极管激光器和近红外二极管激光器。在其他实施例中，激光器可以是氦氖激光器。在一些情况下，激光器是气体激光器，诸如氦-氖激光器、氩激光器、氪激光器、氙激光器、氮激光器、CO2激光器、CO激光器、氩-氟(ArF)受激准分子激光器、氪-氟(KrF)受激准分子激光器、氙-氯(XeCl)受激准分子激光器或氙-氟(XeF)受激准分子激光器或其组合。在其他情况下，主题***包括染料激光器，诸如二苯乙烯、香豆素或罗丹明激光器。在其他情况下，优选的激光器包括金属蒸气激光器，诸如氦-镉(HeCd)激光器、氦-汞(HeHg)激光器、氦-硒(HeSe)激光器、氦-银(HeAg)激光器、锶激光器、氖-铜(NeCu)激光器、铜激光器或金激光器及其组合。在另外的情况下，光源是固态激光器，诸如红宝石激光器、Nd：YAG激光器、NdCrYAG激光器、Er：YAG激光器、Nd：YLF激光器、Nd:YVO4激光器、Nd:YCa4O(BO3)3激光器、Nd：YCOB激光器、钛蓝宝石激光器、铥YAG激光器、镱2O3激光器或铈掺杂激光器及其组合。
在一些实施例中，光源是窄带宽光源。在一些情况下，光源是输出从200nm至1500nm，诸如从250nm至1250nm，诸如从300nm至1000nm，诸如从350nm至900nm并且包括从400nm至800nm的特定波长的光源。在某些实施例中，连续波光源发射具有365nm、385nm、405nm、460nm、490nm、525nm、550nm、580nm、635nm、660nm、740nm、770nm或850nm的波长的光。
光电探测器可以由光源从距离流动流任何合适的距离照射，诸如在距离流动流0.001mm或更长的距离处照射，诸如0.005mm或更长，诸如0.01mm或更长，诸如0.05mm或更长，诸如0.1mm或更长，诸如0.5mm或更长，诸如1mm或更长，诸如5mm或更长，诸如10mm或更长，诸如25mm或更长，并且包括在100mm或更长的距离处。另外，光电探测器的照射可以是任何合适的角度，诸如10°至90°的角度、诸如15°至85°、诸如20°至80°、诸如25°至75°，并且包括30°至60°，例如，90°的角度。
在实施例中，方法包括使用光源照射光电探测器两个或更多个离散的时间间隔。术语“离散的时间间隔”在本文中以其常规意义使用，以指代使用光源照射光电探测器持续预定持续时间，随后是其中光源的强度改变(例如，增加)的时间段，且随后是后续离散的时间间隔或照射。在一些实施例中，方法包括以0.1ms或更多的离散的时间间隔照射光电探测器，诸如0.5ms或更多、诸如1.0ms或更多、诸如5ms或更多、诸如10ms或更多、诸如20ms或更多、诸如30ms或更多、诸如40ms或更多、诸如50ms或更多、诸如60ms或更多、诸如70ms或更多、诸如80ms或更多、诸如90ms或更多，包括100ms或更多。在某些实施例中，用于照射光电探测器的每个预定时间间隔是相同的持续时间。例如，根据主题方法的每个预定时间间隔可以是50ms。在其他实施例中，每个预定时间间隔是不同的。在某些实施例中，方法包括用连续波光源以多个强度照射光电探测器，每个强度在多个离散的时间间隔内，诸如3个或更多个离散的时间间隔、诸如4个或更多个、诸如5个或更多个、诸如6个或更多个、诸如7个或更多个、诸如8个或更多个、诸如9个或更多个、诸如10个或更多个、诸如15个或更多个、诸如20个或更多个、诸如25个或更多个、诸如50个或更多个、诸如75个或更多个，并且包括100个或更多个离散的时间间隔。
在一些实施例中，多个时间间隔中的每一者是相同的持续时间。在其他实施例中，多个时间间隔中的每一者是不同的持续时间。在其他实施例中，一些时间间隔可以是相同的持续时间，而一些时间间隔可以是不同的持续时间。
在一些实施例中，光源的照射强度在每个预定时间间隔的持续时间内基本上恒定，诸如其中照射强度变化10％或更少、诸如9％或更少、诸如8％或更少、诸如7％或更少、诸如6％或更少、诸如5％或更少、诸如4％或更少、诸如3％或更少、诸如2％或更少、诸如1％或更少、诸如0.5％或更少、诸如0.1％或更少、诸如0.01％或更少、诸如0.001％或更少、诸如0.0001％或更少、诸如0.00001％或更少，并且包括其中光源的照射强度在预定时间间隔的持续时间内变化0.000001％或更少。
在一些实施例中，在每个离散照射间隔之后改变光源的强度。在一些实施例中，增加了光源的照射强度。在其他实施例中，降低光源的强度。用于照射光电探测器的光的强度可以在每个随后的时间间隔内改变5％或更多，诸如10％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多、诸如75％或更多、诸如90％或更多，并且包括100％或更多。在某些情况下，光的强度改变1.5倍或更多、诸如2倍或更多、诸如3倍或更多、诸如4倍或更多，并且包括5倍或更多。在一些实施例中，方法包括增加每个随后的时间间隔的光强度，诸如通过增加每个随后的时间间隔的光强度5％或更多、诸如10％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多、诸如75％或更多、诸如90％或更多，并且包括100％或更多。在其他实施例中，方法包括将每个后续时间间隔的光强度增加1.5倍或更多，诸如2倍或更多，诸如3倍或更多，诸如4倍或更多，并且包括5倍或更多。
在一些情况下，方法包括在改变强度的同时(例如，在增加光强度的同时)保持光电探测器被光源照射。在一些情况下，方法包括在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内增加来自光源的光的强度。在一些情况下，来自光源的光的强度在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内线性增加。在其他情况下，来自光源的光的强度在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
在其他情况下，方法包括在光源的强度被改变的持续时间内停止光源对光电探测器的照射(例如，通过关闭光源或通过诸如用斩波器、光束光阑等阻挡光源)。任何便利的协议可以用于提供间歇照射，诸如用于打开和关闭光源的电子开关，诸如计算机控制的并且基于数据信号(例如，接收的或输入的数据信号)触发的开关，如下面更详细地描述的。在一些实施例中，用于改变光源的强度的时间间隔可以是0.001ms或更多，诸如0.005ms或更多，诸如0.01ms或更多，诸如0.05ms或更多，诸如0.1ms或更多，诸如0.5ms或更多，诸如1ms或更多，诸如2ms或更多，诸如3ms或更多，诸如4ms或更多，诸如5ms或更多，诸如6ms或更多，诸如7ms或更多，诸如8ms或更多，诸如9ms或更多，并且包括10ms或更多。例如，用于用光源照射光电探测器的每个预定时间间隔之间的时间段可以是从0.001ms至25ms，诸如从0.005ms至20ms，诸如从0.01ms至15ms，诸如从0.05ms至10ms，并且包括从0.1ms至5ms。
根据某些实施例，本公开的方法还包括用光电探测器探测光。用于实施本主题方法的光电探测器可以是任何便利的光探测协议，包括但不限于光传感器或光电探测器，诸如有源像素传感器(APS)、象限光电二极管、图像传感器、电荷耦合设备(CCD)、增强型电荷耦合设备(ICCD)、发光二极管、光子计数器、辐射热测量计、热电探测器、光敏电阻器、光伏电池、光电二极管、光电倍增管、光电晶体管、量子点光电导体或雪崩光电二极管(APD)、硅光电倍增管及其组合，和其他光电探测器。在某些实施例中，光电探测器是光电倍增管，诸如每个区域的活性探测表面积为0.01cm2-10cm2、诸如0.05cm2-9cm2、诸如0.1cm2-8cm2、诸如0.5cm2-7cm2，并且包括1cm2-5cm2的光电倍增管。在其他实施例中，光电探测器是雪崩光电二极管，诸如雪崩光电二极管，每个区域的有效探测表面积在0.01cm2至10cm2的范围内、诸如在0.05cm2至9cm2的范围内、诸如在0.1cm2至8cm2的范围内、诸如在0.5cm2至7cm2的范围内，并且包括在1cm2至5cm2的范围内。在一些情况下，光由光电探测器阵列探测，诸如具有2个或更多个光电探测器的光电探测器阵列、诸如3个或更多个光电探测器、诸如5个或更多个光电探测器、诸如10个或更多个光电探测器、诸如25个或更多个光电探测器、诸如50个或更多个光电探测器、诸如75个或更多个光电探测器、诸如100个或更多个光电探测器、诸如500个或更多个光电探测器，并且包括具有1000个或更多个光电探测器的光电探测器阵列。在某些情况下，光由雪崩光电二极管阵列探测，诸如具有2个或更多个雪崩光电二极管的光电探测器阵列、诸如3个或更多个雪崩光电二极管、诸如5个或更多个雪崩光电二极管、诸如10个或更多个雪崩光电二极管、诸如25个或更多个雪崩光电二极管、诸如50个或更多个雪崩光电二极管、诸如75个或更多个雪崩光电二极管、诸如100个或更多个雪崩光电二极管、诸如500个或更多个雪崩光电二极管，并且包括具有1000个或更多个雪崩光电二极管的光电探测器阵列。
在本公开的实施例中，光可以由光电探测器在一个或多个波长处测量，诸如在2个或更多个波长处、诸如在5个或更多个不同波长处、诸如在10个或更多个不同波长处、诸如在25个或更多个不同波长处、诸如在50个或更多个不同波长处、诸如在100个或更多个不同波长处、诸如在200个或更多个不同波长处、诸如在300个或更多个不同波长处，并且包括在400个或更多个不同波长处测量来自流动流中的颗粒的光。
在实施例中，可以连续地或以离散的间隔测量光。在一些情况下，优选的探测器被配置为连续地进行光的测量。在其他情况下，优选的探测器被配置为以离散间隔进行测量，诸如每0.001毫秒、每0.01毫秒、每0.1毫秒、每1毫秒、每10毫秒、每100毫秒并且包括每1000毫秒或一些其他间隔来测量光。
在每个离散的时间间隔期间，可以进行一次或多次来自光源的光的测量，诸如2次或更多次，诸如3次或更多次，诸如5次或更多次，并且包括10次或更多次。在某些实施例中，来自光源的光被光电探测器测量2次或更多次，在某些情况下数据被平均。
图1A和1B描绘了根据某些实施例的光电探测器在多个离散的时间间隔内对来自光源的光强度变化的测量。对于每个50ms的时间间隔，用光源以恒定的光强度照射光电探测器，随后在1ms的斜升时间间隔内光强度增加2dB(分贝)。图1A描绘了跨越2601ms的50步光强度斜坡。图1B描绘了图1A的50步光强度斜坡的前5步(跨越250ms)。图2描绘了根据某些实施例的连续变化的光强度的测量。用随时间连续增加的光强度照射光电探测器，并在两个或更多个预定时间间隔内对数据信号进行积分，以确定光电探测器的参数。
图3描绘了根据某些实施例的用于确定光电探测器的一个或多个参数的流程图。在步骤301，用连续波光源以第一光强度照射光电探测器第一预定离散的时间间隔。在步骤302，在第二预定离散的时间间隔内，以第二强度的光源照射光电探测器。在步骤303，在至少包括第一时间间隔和第二时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分。在步骤304，基于积分的数据信号，计算来自光电探测器的信号幅度。在步骤305，使用计算的信号幅度来确定一个或多个参数，诸如其中将计算的信号幅度与每个照射间隔期间的光强度进行比较。例如，使用计算的信号幅度与每个照射间隔期间的光强度的比较，可以确定最小探测阈值305a、最大探测阈值305b、探测器灵敏度305c、探测器动态范围305d、探测器信噪比305e或每个单元输出的光电子数量305f。
在实施例中，方法包括对来自光电探测器的数据信号进行积分。在一些实施例中，对来自光电探测器的数据信号进行积分包括在每个离散照射区间的持续时间的10％或更多上对数据信号进行积分，诸如15％或更多，诸如20％或更多，诸如25％或更多，诸如50％或更多，诸如75％或更多，诸如90％或更多，并且包括在每个离散照射区间的持续时间的99％上对数据信号进行积分。在一些实施例中，根据主题方法，在每个离散的照射时间间隔的整个持续时间上对来自光电探测器的数据信号进行积分。
在一些实施例中，方法包括将来自光电探测器的数据信号积分一段时间，该段时间至少包括以每个不同光强度照射的每个离散的时间间隔。例如，在连续波光源在50个或更多个离散间隔内照射光电探测器的情况下，方法包括在至少包括50个离散的时间间隔的持续时间的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分。在一些实施例中，方法包括根据主题方法在包括照射光电探测器之前的持续时间的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分，以便测量光电探测器信号的噪声分量。在这些实施例中，方法包括在照射光电探测器之前，将来自光电探测器的数据信号积分0.001ms或更多、诸如0.005ms或更多、诸如0.01ms或更多、诸如0.05ms或更多、诸如0.1ms或更多、诸如0.5ms或更多、诸如1ms或更多、诸如2ms或更多、诸如3ms或更多、诸如4ms或更多、诸如5ms或更多、诸如10ms或更多、诸如25ms或更多、诸如50ms或更多、诸如100ms或更多，并且包括在照射光电探测器之前积分250ms或更多。在其他实施例中，方法包括在最后的离散照射时间间隔之后，对来自光电探测器的数据信号进行积分，诸如0.005ms或更多、诸如0.01ms或更多、诸如0.05ms或更多、诸如0.1ms或更多、诸如0.5ms或更多、诸如1ms或更多、诸如2ms或更多、诸如3ms或更多、诸如4ms或更多、诸如5ms或更多、诸如10ms或更多、诸如25ms或更多、诸如50ms或更多、诸如100ms或更多，并且包括250ms或更多。
在某些实施例中，对来自光电探测器的数据信号进行积分包括计算该时间段内的信号幅度。在一些情况下，计算该信号振幅包括计算该中值信号振幅。在某些情况下，方法还包括将计算的信号幅度与光源的光强度进行比较。在其他情况下，该方法包括计算平均信号幅度。在一些情况下，方法还包括计算信号幅度的标准偏差。在其他情况下，方法包括计算信号幅度的方差和变异系数(例如，CV＝标准偏差/平均值)。基于计算的信号幅度和计算的信号幅度与光源的光强度之间的比较中的一者或多者，计算光电探测器的参数。例如，方法可以包括为光电探测器确定参数，诸如最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度(即，探测器输出与探测器输入的比率)、探测器动态范围(探测器信号从最小到最大探测阈值的范围)、探测器信噪比或每单位输出的光电子数量。
每个探测器参数可以在光电探测器的操作电压范围内确定。在一些实施例中，基于在光电探测器的10％或更多的操作电压下，诸如15％或更多、诸如20％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多、诸如75％或更多、诸如90％或更多的计算的信号幅度并且确定在光电探测器的99％或更多的操作电压上的参数来确定参数。在某些情况下，可以在光电探测器的整个操作电压范围内确定每个参数。
在某些情况下，可以基于计算的信号幅度或计算的信号幅度与每个离散的时间间隔期间的照射强度之间的比较中的一者或者来调整光电探测器的参数。术语“调节”在本文以其常规意义使用，以指代改变光电探测器的一个或多个功能参数。例如，调整光电探测器可以包括增加或减少光电探测器电压增益。在某些实施例中，基于计算的信号振幅或在计算的信号振幅与优选的每个离散的时间间隔期间的照射强度之间的比较来调整光电探测器的一个或多个参数可为完全自动化的，使得所进行的调整需要极少或不需要人类干预或用户的手动输入。
在一些实施例中，方法包括通过照射流动流中的颗粒来确定光电探测器(例如，颗粒分析器中的光电探测器)的一个或多个参数，其中颗粒包括一个或多个荧光团。在一些情况下，颗粒是珠粒(例如，聚苯乙烯珠粒)，如下文更详细地描述。在一些情况下，如下所述的主题方法提供了确定光电探测器的参数，该参数包括每个光电探测器指定的相对荧光单位(例如，ABD单位)、一个或多个光电探测器的鲁棒变异系数(rCV)、每个光电探测器的最大和最小线性度、rCV相对于基线的相对变化、探测器增益相对于基线的相对变化以及光电探测器的成像规范，诸如RF功率或轴向光损耗。
在一些情况下，用于确定光电探测器的参数的方法包括：以第一强度照射具有包括一种或更多种荧光团的颗粒的流动流持续第一预定时间间隔，以及以第二强度照射具有一种或更多种荧光团的颗粒的流动流持续第二预定时间间隔具有光源的光电探测器探测来自流动流的光，以第一照射强度从光电探测器产生数据信号，以第二照射强度从光电探测器产生数据信号，并基于以第一强度和第二强度产生的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数。
在一些实施例中，方法包括在第一照射强度和第二照射强度下确定来自颗粒的平均荧光强度(M)。在一些情况下，方法包括确定第一照射强度和第二照射强度下的平均荧光强度(V(M))的方差。在某些情况下，方法包括确定光电探测器的％rCV(鲁棒变异系数)。在某些实施例中，根据下式计算方差的线性拟合：
其中Qled由1/c1给出，并且是每单位平均荧光强度(M)的统计光电子(即SPE/MFI)。在某些实施例中，根据下式绘制方差以确定方差的线性拟合：
y＝c1x+c0
在实施例中，可以针对多个不同的照射强度，诸如2个或更多个照射强度、诸如3个或更多个、诸如4个或更多个、诸如5个或更多个、诸如6个或更多个、诸如7个或更多个、诸如8个或更多个、诸如9个或更多个、诸如10个或更多个，并且包括15个或更多个不同的照射强度来确定平均荧光强度和方差。
在一些实施例中，方法包括确定在一个或多个照射强度下，诸如至少在第一照射强度和第二照射强度下的统计光电子(SPE)。在某些情况下，方法还包括基于统计光电子和确定的颗粒的平均荧光强度来计算每个颗粒的光电探测器的探测器效率(Qdet)。在某些实施例中，方法包括确定光电探测器的一个或多个探测器通道的探测器效率，该探测器通道诸如为2个或更多个、诸如3个或更多个、诸如4个或更多个、诸如5个或更多个、诸如6个或更多个、诸如7个或更多个、诸如8个或更多个、诸如9个或更多个、诸如10个或更多个、诸如12个或更多个、诸如16个或更多个、诸如20个或更多个、诸如24个或更多个、诸如36个或更多个、诸如48个或更多个、诸如72个或更多个，并且包括用于基于统计光电子和所确定的颗粒的平均荧光强度来确定光电探测器的96个或更多个探测器通道的探测器效率的指令。在某些情况下，方法包括基于统计光电子和确定的每个颗粒的平均荧光强度来确定每个颗粒的光电探测器的所有探测器通道的探测器效率。在一些实施例中，根据以下确定用于该光电探测器的探测器效率：
其中SPE是统计光电子、MFI是平均荧光强度、ABD是每个通道每批颗粒的指定单位。
在某些实施例中，方法还包括确定一个或多个光电探测器的背景信号。在一些情况下，在一个或多个照射强度下确定背景信号，该照射强度诸如为2或更大、诸如为3或更大、诸如为4或更大、诸如为5或更大、诸如为6或更大、诸如为7或更大、诸如为8或更大、诸如为9或更大、诸如为10或更大，并且包括10或更大的不同照射强度。在一些情况下，在所有施加的照射强度下确定背景信号。同样可以在光电探测器的一个或多个探测器通道中确定背景信号，诸如在2个或更多个中、诸如3个或更多个中、诸如4个或更多个中、诸如5个或更多个中、诸如6个或更多个中、诸如7个或更多个中、诸如8个或更多个中、诸如9个或更多个中、诸如10个或更多个中、诸如12个或更多个中、诸如16个或更多个中、诸如20个或更多个中、诸如24个或更多个中、诸如36个或更多个中、诸如48个或更多个中、诸如72个或更多个中，并且包括在光电探测器的96个或更多个探测器通道中确定背景信号，其中在某些情况下，在光电探测器的所有探测器通道中确定背景信号。在一些情况下，基于统计光电子和光电探测器的探测器效率来确定背景信号。在某些情况下，根据以下确定该背景信号：
BSD＝BSD,MFI×Qled
在一些实施例中，方法还包括确定一个或多个光电探测器的电子噪声。在一些情况下，在一个或多个照射强度下确定光电探测器的电子噪声，该照射强度诸如为2或更大、诸如为3或更大、诸如为4或更大、诸如为5或更大、诸如为6或更大、诸如为7或更大、诸如为8或更大、诸如为9或更大、诸如为10或更大，并且包括10个或更多个不同的照射强度。在一些情况下，在所有施加的照射强度下确定光电探测器的电子噪声。同样可以在光电探测器的一个或多个探测器通道中确定电子噪声，诸如在2个或更多个中、诸如3个或更多个中、诸如4个或更多个中、诸如5个或更多个中、诸如6个或更多个中、诸如7个或更多个中、诸如8个或更多个中、诸如9个或更多个中、诸如10个或更多个中、诸如12个或更多个中、诸如16个或更多个中、诸如20个或更多个中、诸如24个或更多个中、诸如36个或更多个中、诸如48个或更多个中、诸如72个或更多个中，并且包括在光电探测器的96个或更多个探测器通道中确定电子噪声，其中在某些情况下，在光电探测器的所有探测器通道中确定电子噪声。在一些情况下，基于统计光电子和光电探测器的探测器效率来确定电子噪声。在某些情况下，根据以下确定该电子噪声：
ENSD＝ENSD,MFI×Qled
在一些实施例中，方法还包括确定一个或多个光电探测器的探测极限。在一些情况下，在光电探测器的一个或多个探测器通道中确定光电探测器的探测极限，诸如在2个或更多个中、诸如在3个或更多个中、诸如在4个或更多个中、诸如在5个或更多个中、诸如在6个或更多个中、诸如在7个或更多个中、诸如在8个或更多个中、诸如在9个或更多个中、诸如在10个或更多个中、诸如在12个或更多个中、诸如在16个或更多个中、诸如在20个或更多个中、诸如在24个或更多个中、诸如在36个或更多个中、诸如在48个或更多个中、诸如在72个或更多个中，并且包括在光电探测器的96个或更多个探测器通道中确定光电探测器的探测极限，其中在某些情况下，在光电探测器的所有探测器通道中确定探测极限。在一些实例中，每个光电探测器的探测极限根据以下确定：
2+2SD＝4(1SD)
在一些实施例中，方法还包括确定一个或多个光电探测器的探测器光敏性。在某些实施例中，确定光电探测器的探测器光敏性包括为光电探测器建立初始探测器增益。在一些情况下，方法包括用光源(如上文详细描述的)以多个不同的光强度照射光电探测器，在光电探测器的一个或多个探测器增益下从光电探测器产生针对多个光强度的数据信号，并且确定在每个探测器增益下产生可从背景数据信号解析的数据信号的最低光照射强度。在一些情况下，方法包括确定生成数据信号的最低光照射强度，该数据信号在每个探测器增益处与背景数据信号相差两个标准偏差。在某些情况下，方法包括将探测器增益设定为产生可从背景数据信号分辨的数据信号的最低光照射强度在绘制为光强度的函数时达到平稳状态的增益。图3B描绘了根据某些实施例的用于为光电探测器设置初始探测器增益的曲线图。如图3B所示，将光电探测器的探测器增益绘制为两个不同荧光团(例如，如下文更详细描述的与颗粒稳定关联的荧光团)的光(例如，LED)照射强度的函数，在设置用于光电探测器的初始探测器增益时，确定探测器增益，其中产生可从背景数据信号平台分辨的数据信号的最低光照射强度在图3B中为约575伏。
用于确定光电探测器的参数的***
本公开的各方案还包括具有光源和光电探测器的***，该光电探测器被配置为在预定时间间隔内以不同的照射强度探测来自光源的光。在一些实施例中，光源是连续波光源。本文使用的术语“连续波光源”在本文以其常规意义使用，指的是提供不间断的光通量并维持光电探测器的照射而几乎没有或没有不期望的光强度变化的光源。在一些实施例中，连续光源发射非脉冲或非频闪照射。在某些实施例中，连续光源提供基本上恒定的发射光强度。例如，连续光源可以在照射的时间间隔期间提供变化10％或更少、诸如9％或更少、诸如8％或更少、诸如7％或更少、诸如6％或更少、诸如5％或更少、诸如4％或更少、诸如3％或更少、诸如2％或更少、诸如1％或更少、诸如0.5％或更少、诸如0.1％或更少、诸如0.01％或更少、诸如0.001％或更少、诸如0.0001％或更少、诸如0.00001％或更少的发光强度，并且包括其中照射的时间间隔期间的发光强度变化0.000001％或更少。
在某些情况下，光源是脉冲光源。术语“脉冲光源”在本文以其常规意义使用，以表示以预定时间间隔提供光通量的光源，诸如通过频闪照射。脉冲持续时间可以根据光源的类型而变化，并且可以是0.001ns或更多，诸如0.005ns或更多、诸如0.01ns或更多、诸如0.05ns或更多、诸如0.1ns或更多、诸如0.5ns或更多、诸如1ns或更多、诸如2ns或更多、诸如3ns或更多、诸如5ns或更多、诸如10ns或更多、诸如25ns或更多、诸如50ns或更多、诸如100ns或更多、诸如500ns或更多、诸如1000ns或更多，并且包括5μs或更多的脉冲持续时间。例如，脉冲光源的脉冲持续时间的范围可以从0.00001μs至1000μs、诸如从0.00005μs至900μs、诸如从0.0001μs至800μs、诸如从0.0005μs至700μs、诸如从0.001μs至600μs、诸如从0.005μs至500μs、诸如从0.01μs至400μs、诸如从0.05μs至300μs、诸如从0.1μs至200μs，并且包括范围从1μs至100μs的脉冲持续时间。
连续波光源可以是任何便利的光源，并且可以包括激光和非激光光源。在某些实施例中，光源是非激光光源，诸如发射特定波长或窄波长范围的窄带光源。在一些情况下，窄带光源发射具有窄波长范围的光，诸如50nm或更少、诸如40nm或更少、诸如30nm或更少、诸如25nm或更少、诸如20nm或更少、诸如15nm或更少、诸如10nm或更少、诸如5nm或更少、诸如2nm或更少，并且包括发射特定波长的光(即单色光)的光源。可以采用任何便利的窄带光源协议，诸如窄波长LED。
在其他实施例中，光源是宽带光源，诸如耦合到一个或多个光学带通滤波器、衍射光栅、单色仪或其任何组合的宽带光源。在一些情况下，宽带光源发射具有宽范围波长的光，诸如跨越50nm或更多、诸如100nm或更多、诸如150nm或更多、诸如200nm或更多、诸如250nm或更多、诸如300nm或更多、诸如350nm或更多、诸如400nm或更多、并且包括跨越500nm或更多。例如，一种合适的宽带光源发射具有从200nm至1500nm波长的光。合适的宽带光源的另一个示例包括发射具有从400nm至1000nm波长的光的光源。可以采用任何便利的宽带光源协议，诸如卤素灯、氘弧光灯、氙弧灯、稳定光纤耦合宽带光源、具有连续光谱的宽带LED、超发光发射二极管、半导体发光二极管、宽谱LED白光源、多LED集成白光源，和其他宽带光源或其任意组合。在某些实施例中，在图像捕获期间用于照射通过颗粒分选模块中的开口的流动流的光源包括红外LED阵列。
在某些实施例中，光源是激光器，诸如连续波激光器。例如，激光器可以是二极管激光器，诸如紫外二极管激光器、可见二极管激光器和近红外二极管激光器。在其他实施例中，激光器可以是氦氖激光器。在一些情况下，激光器是气体激光器，诸如氦-氖激光器、氩激光器、氪激光器、氙激光器、氮激光器、CO2激光器、CO激光器、氩-氟(ArF)受激准分子激光器、氪-氟(KrF)受激准分子激光器、氙-氯(XeCl)受激准分子激光器或氙-氟(XeF)受激准分子激光器或其组合。在其他情况下，主题***包括染料激光器，诸如二苯乙烯、香豆素或罗丹明激光器。在其他情况下，优选的激光器包括金属蒸气激光器，诸如氦-镉(HeCd)激光器、氦-汞(HeHg)激光器、氦-硒(HeSe)激光器、氦-银(HeAg)激光器、锶激光器、氖-铜(NeCu)激光器、铜激光器或金激光器及其组合。在其他情况下，主题***包括固态激光器，诸如红宝石激光器、Nd：YAG激光器、NdCrYAG激光器、Er：YAG激光器、Nd：YLF激光器、Nd:YVO4激光器、Nd:YCa4O(BO3)3激光器、Nd：YCOB激光器、钛蓝宝石激光器、铥YAG激光器、镱2O3激光器或铈掺杂激光器及其组合。
在一些实施例中，光源是窄带宽光源。在一些情况下，光源是输出从200nm至1500nm，诸如从250nm至1250nm，诸如从300nm至1000nm，诸如从350nm至900nm并且包括从400nm至800nm的特定波长的光源。在某些实施例中，光源发射具有365nm、385nm、405nm、460nm、490nm、525nm、550nm、580nm、635nm、660nm、740nm、770nm或850nm的波长的光。在某些实施例中，由光源输出的光的波长与在照射光电探测器时使用的光学调整组件(诸如带通滤波器或二向色镜)相匹配。在一些情况下，由光源输出的光的波长与和光电探测器光通信的带通滤波器的光谱带宽匹配。
光源可以位于距光电探测器任何合适的距离处，诸如其中光源和光电探测器分开0.005mm或更长、诸如0.01mm或更长、诸如0.05mm或更长、诸如0.1mm或更长、诸如0.5mm或更长、诸如1mm或更长、诸如5mm或更长、诸如10mm或更长、诸如25mm或更长，并且包括100mm或更长的距离。另外，光源可以以任何合适的角度定位到光电探测器、诸如以10°至90°、诸如15°至85°、诸如20°至80°、诸如25°至75°，并且包括30°至60°、例如，90°的角度。
根据某些实施例的光源还可包括一个或多个光学调整部件。术语“光学调节”在本文中以其常规意义使用，以指代能够改变来自光源的照射的空间宽度或照射的某一其他特性(诸如，照射方向、波长、光束宽度、光束强度和焦点)的任何装置。光学调节协议可以是调节光源的一个或多个特性的任何便利的装置，包括但不限于透镜、反射镜、滤光器、光纤、波长分离器、针孔、狭缝、准直协议及其组合。在某些实施例中，优选的***包括一个或多个聚焦透镜。在一个示例中，聚焦透镜可以是缩小透镜。在另一个示例中，聚焦透镜是放大透镜。在其他实施例中，优选的***包括一个或多个反射镜。在其他实施例中，优选的***包括光纤。
在光学调整部件被配置为移动的情况下，光学调整部件可以被配置为连续地或以离散的间隔移动。在一些实施例中，光学调整部件的移动是连续的。在其他实施例中，光学调整部件可以离散间隔移动，诸如以0.01微米或更大的增量移动、诸如0.05微米或更大、诸如0.1微米或更大、诸如0.5微米或更大、诸如1微米或更大、诸如10微米或更大、诸如100微米或更大、诸如500微米或更大、诸如1mm或更大、诸如5mm或更大、诸如10mm或更大，并且包括25mm或更大的增量。
可以采用任何位移协议来移动光学调整部件结构，诸如耦合到可移动支撑台或直接与电机致动平移台、丝杠平移组件、齿轮平移设备耦合、诸如采用步进电机、伺服电机、无刷电机、有刷DC电机、微步驱动电机、高分辨率步进电机以及其他类型的电机的那些。
在实施例中，连续波光源被配置用于照射两个或更多个离散时间间隔，每个时间间隔处于不同的照射强度。在一些实施例中，连续波光源被配置为以特定强度照射0.1ms或更多的时间间隔，诸如0.5ms或更多、诸如1.0ms或更多、诸如5ms或更多、诸如10ms或更多、诸如20ms或更多、诸如30ms或更多、诸如40ms或更多、诸如50ms或更多、诸如60ms或更多、诸如70ms或更多、诸如80ms或更多、诸如90ms或更多，并且包括100ms或更多。例如，连续波光源可以被配置为以50ms的特定光强度进行照射。
在一些实施例中，光源被配置为在每个预定时间间隔的持续时间内保持基本上恒定的光强度，诸如其中照射的强度变化10％或更少、诸如9％或更少、诸如8％或更少、诸如7％或更少、诸如6％或更少、诸如5％或更少、诸如4％或更少、诸如3％或更少、诸如2％或更少、诸如1％或更少、诸如0.5％或更少、诸如0.1％或更少、诸如0.01％或更少、诸如0.001％或更少、诸如0.0001％或更少、诸如0.00001％或更少，并且包括其中光源的照射的强度在预定时间间隔的持续时间内变化0.000001％或更少。
在一些情况下，光源被配置为在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内增加强度。在一些情况下，来自光源的光的强度在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内线性增加。在其他情况下，来自光源的光的强度在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
主题***的光电探测器可以是任何便利的光探测协议，包括但不限于光传感器或光电探测器，诸如有源像素传感器(APS)、象限光电二极管、图像传感器、电荷耦合设备(CCD)、增强型电荷耦合设备(ICCD)、发光二极管、光子计数器、辐射热测量计、热电探测器、光敏电阻器、光伏电池、光电二极管、光电倍增管、光电晶体管、量子点光电导体或雪崩光电二极管、硅光电倍增管及其组合，和其他光电探测器。在某些实施例中，光电探测器是光电倍增管，诸如每个区域的活性探测表面积为0.01cm2-10cm2、诸如0.05cm2-9cm2、诸如0.1cm2-8cm2、诸如0.5cm2-7cm2，并且包括1cm2-5cm2的光电倍增管。在其他实施例中，光电探测器是雪崩光电二极管，诸如雪崩光电二极管，每个区域的有效探测表面积在0.01cm2至10cm2的范围内、诸如在0.05cm2至9cm2的范围内、诸如在0.1cm2至8cm2的范围内、诸如在0.5cm2至7cm2的范围内，并且包括在1cm2至5cm2的范围内。在一些情况下，光由光电探测器阵列探测，诸如具有2个或更多个光电探测器的光电探测器阵列、诸如3个或更多个光电探测器、诸如5个或更多个光电探测器、诸如10个或更多个光电探测器、诸如25个或更多个光电探测器、诸如50个或更多个光电探测器、诸如75个或更多个光电探测器、诸如100个或更多个光电探测器、诸如500个或更多个光电探测器，并且包括具有1000个或更多个光电探测器的光电探测器阵列。在某些情况下，光由雪崩光电二极管阵列探测，诸如具有2个或更多个雪崩光电二极管的光电探测器阵列、诸如3个或更多个雪崩光电二极管、诸如5个或更多个雪崩光电二极管、诸如10个或更多个雪崩光电二极管、诸如25个或更多个雪崩光电二极管、诸如50个或更多个雪崩光电二极管、诸如75个或更多个雪崩光电二极管、诸如100个或更多个雪崩光电二极管、诸如500个或更多个雪崩光电二极管，并且包括具有1000个或更多个雪崩光电二极管的光电探测器阵列。
在本公开的实施例中，光电探测器可以被配置为探测一个或多个波长处的光，诸如在2个或更多个波长处、诸如在5个或更多个不同波长处、诸如在10个或更多个不同波长处、诸如在25个或更多个不同波长处、诸如在50个或更多个不同波长处、诸如在100个或更多个不同波长处、诸如在200个或更多个不同波长处、诸如在300个或更多个不同波长处，并且包括在400个或更多个不同波长处测量来自流动流中的颗粒的光。
在实施例中，光电探测器可以被配置为连续地或以离散的间隔测量光。在一些情况下，优选的探测器被配置为连续地进行光的测量。在其他情况下，优选的探测器被配置为以离散间隔进行测量，诸如每0.001毫秒、每0.01毫秒、每0.1毫秒、每1毫秒、每10毫秒、每100毫秒并且包括每1000毫秒或一些其他间隔来测量光。
在每个离散的时间间隔期间，可以进行一次或多次来自光源的光的测量，诸如2次或更多次，诸如3次或更多次，诸如5次或更多次，并且包括10次或更多次。在某些实施例中，来自光源的光被光电探测器测量2次或更多次，在某些情况下数据被平均。
在实施例中，***还包括处理器，该处理器具有可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：在包括该离散照射间隔中的每一者的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分，并且基于积分的数据信号来确定该光电探测器的一个或多个参数。在某些实施例中，存储器包括指令，当由处理器执行时，该指令使处理器计算中值信号幅度。在其他情况下，存储器包括指令，当由处理器执行时，该指令使处理器计算平均信号幅度。在一些情况下，存储器包括指令，该指令在由处理器执行时使得处理器还计算信号幅度的标准偏差。在其他情况下，存储器包括指令，当由处理器执行时，所述指令使处理器还计算信号幅度的方差和变异系数(例如，CV＝标准偏差/平均值)。在某些实施例中，***包括具有可操作地耦合到处理器的存储器的处理器，其中存储器包括存储在其上的指令，当由处理器执行时，该指令使处理器将计算的信号幅度与光源的光强度进行比较。
在一些实施例中，***包括处理器，该处理器具有可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，当该指令由处理器执行时，使得处理器将计算的信号幅度与光源的光强度进行比较。基于计算的信号幅度和计算的信号幅度与光源的光强度之间的比较中的一者或多者，优选的***包括具有用于计算光电探测器的参数的指令的存储器。例如，存储器可以包括用于为光电探测器确定参数的指令，该参数诸如最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度(即，探测器输出与探测器输入的比率)、探测器动态范围(探测器信号从最小到最大探测阈值的范围)、探测器信噪比或每单位输出的光电子数量。在一些实施例中，存储器包括用于在光电探测器的操作电压的范围内确定光电探测器参数的指令。在某些实施例中，存储器包括用于计算在光电探测器的10％或更多的操作电压上的光电探测器的信号幅度，诸如15％或更多、诸如20％或更多、诸如25％或更多、诸如50％或更多、诸如75％或更多、诸如90％或更多，并且确定在光电探测器的99％或更多的操作电压上的参数的指令。在某些情况下，存储器包括用于在光电探测器的整个操作电压范围内计算光电探测器的信号幅度的指令。
在一些实施例中，***包括处理器，该处理器具有可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：确定光电探测器的一个或多个参数，其中该存储器包括照射流动流中的颗粒的指令，其中该颗粒(例如，如下所述的多光谱珠粒)包括一个或多个荧光团。在一些情况下，存储器包括指令，当处理器执行该指令时，该指令使处理器进行如下处理：确定光电探测器的参数，该参数包括每个光电探测器指定的相对荧光单位(例如，ABD单位)、一个或多个光电探测器的鲁棒变异系数(rCV)、每个光电探测器的最大和最小线性度、rCV相对于基线的相对变化、探测器增益相对于基线的相对变化以及光电探测器的成像规范，诸如RF功率或轴向光损耗。
在一些情况下，该存储器包括用于确定光电探测器的参数的指令，该指令包括以第一强度照射具有包括一种或更多种荧光团的颗粒的流动流持续第一预定时间间隔，以及以第二强度照射具有一种或更多种荧光团的颗粒的流动流持续第二预定时间间隔具有光源的光电探测器探测来自流动流的光，以第一照射强度从光电探测器产生数据信号，以第二照射强度从光电探测器产生数据信号，并基于以第一强度和第二强度产生的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数。
在一些实施例中，存储器包括用于在第一照射强度和第二照射强度下从颗粒确定平均荧光强度(M)的指令。在一些情况下，存储器包括用于确定第一照射强度和第二照射强度下的平均荧光强度(V(M))的变化的指令。在某些情况下，存储器包括用于确定光电探测器的％rCV(鲁棒的变异系数)的指令。在某些实施例中，该存储器包括指令，这些指令在由该处理器执行时致使该过程根据以下各项来计算该方差的线性拟合：
其中Qled由1/c1给出，并且是每单位平均荧光强度(M)的统计光电子(即SPE/MFI)。在某些实施例中，该存储器包括用于绘制方差以便根据以下各项来确定方差的线性拟合的指令：
y＝c1x+c0
在实施例中，可以针对多个不同的照射强度，诸如2个或更多个照射强度、诸如3个或更多个、诸如4个或更多个、诸如5个或更多个、诸如6个或更多个、诸如7个或更多个、诸如8个或更多个、诸如9个或更多个、诸如10个或更多个，并且包括15个或更多个不同的照射强度来确定平均荧光强度和方差。
在一些实施例中，存储器包括用于确定在一个或多个照射强度下，诸如至少在第一照射强度和第二照射强度下的统计光电子(SPE)的指令。在某些情况下，存储器包括用于基于统计光电子和确定的颗粒的平均荧光强度来计算每个颗粒的光电探测器的探测器效率(Qdet)的指令。在某些实施例中，存储器包括用于确定光电探测器的一个或多个探测器通道的探测器效率的指令，该探测器通道诸如为2个或更多个、诸如3个或更多个、诸如4个或更多个、诸如5个或更多个、诸如6个或更多个、诸如7个或更多个、诸如8个或更多个、诸如9个或更多个、诸如10个或更多个、诸如12个或更多个、诸如16个或更多个、诸如20个或更多个、诸如24个或更多个、诸如36个或更多个、诸如48个或更多个、诸如72个或更多个，并且包括用于基于统计光电子和所确定的颗粒的平均荧光强度来确定光电探测器的96个或更多个探测器通道的探测器效率的指令。在某些情况下，存储器包括用于基于统计光电子和确定的每个颗粒的平均荧光强度来确定每个颗粒的光电探测器的所有探测器通道的探测器效率的指令。在某些实施例中，该存储器包括指令，该指令在由该处理器执行时致使该处理器进行如下处理：确定探测器效率，该探测器效率根据以下确定：
其中SPE是统计光电子、MFI是平均荧光强度、ABD是每个通道每批颗粒的指定单位。
在某些实施例中，存储器包括用于确定一个或多个光电探测器的背景信号的指令。在一些情况下，在一个或多个照射强度下确定背景信号，该照射强度诸如为2或更大、诸如为3或更大、诸如为4或更大、诸如为5或更大、诸如为6或更大、诸如为7或更大、诸如为8或更大、诸如为9或更大、诸如为10或更大，并且包括10或更大的不同照射强度。在一些情况下，存储器包括在所有施加的照射强度下确定背景信号的指令。在一些实施例中，存储器包括用于确定光电探测器的一个或多个中的背景信号的指令，诸如在2个或更多个、诸如在3个或更多个、诸如在4个或更多个、诸如在5个或更多个、诸如在6个或更多个、诸如在7个或更多个、诸如在8个或更多个、诸如在9个或更多个、诸如在10个或更多个、诸如在12个或更多个、诸如在16个或更多个、诸如在20个或更多个、诸如在24个或更多个、诸如在36个或更多个、诸如在48个或更多个、诸如在72个探测器通道中，并且包括其中存储器包括用于确定光电探测器的96个或更多探测器通道中的背景信号的指令。在某些情况下，存储器包括用于确定光电探测器的所有探测器通道中的背景信号的指令。在一些情况下，存储器包括指令，当处理器执行该指令时，使处理器进行如下处理：基于统计光电子和光电探测器的探测器效率确定背景信号。在某些情况下，该存储器包含用于根据以下确定背景信号的指令：
BSD＝BSD,MFI×Qled
在一些实施例中，存储器包括用于确定一个或多个光电探测器的电子噪声的指令。在一些情况下，在一个或多个照射强度下确定光电探测器的电子噪声，该照射强度诸如为2或更大、诸如为3或更大、诸如为4或更大、诸如为5或更大、诸如为6或更大、诸如为7或更大、诸如为8或更大、诸如为9或更大、诸如为10或更大，并且包括10个或更多个不同的照射强度。在一些情况下，在所有施加的照射强度下确定光电探测器的电子噪声。同样可以在光电探测器的一个或多个探测器通道中确定电子噪声，诸如在2个或更多个中、诸如3个或更多个中、诸如4个或更多个中、诸如5个或更多个中、诸如6个或更多个中、诸如7个或更多个中、诸如8个或更多个中、诸如9个或更多个中、诸如10个或更多个中、诸如12个或更多个中、诸如16个或更多个中、诸如20个或更多个中、诸如24个或更多个中、诸如36个或更多个中、诸如48个或更多个中、诸如72个或更多个中，并且包括确定在96个或更多个探测器通道中的电子噪声。在某些情况下，存储器包括用于确定光电探测器的所有探测器通道中的电子噪声的指令。在一些情况下，存储器包括用于基于统计光电子和光电探测器的探测器效率来确定电子噪声的指令。在某些情况下，存储器包括用于根据以下确定电子噪声的指令：
ENSD＝ENSD,MFI×Qled
在一些实施例中，存储器包括用于确定一个或多个光电探测器的探测极限的指令。在一些情况下，存储器包括用于确定光电探测器在光电探测器的一个或多个探测器通道中的探测极限的指令，诸如在2个或更多个中、诸如在3个或更多个中、诸如在4个或更多个中、诸如在5个或更多个中、诸如在6个或更多个中、诸如在7个或更多个中、诸如在8个或更多个中、诸如在9个或更多个中、诸如在10个或更多个中、诸如在12个或更多个中、诸如在16个或更多个中、诸如在20个或更多个中、诸如在24个或更多个中、诸如在36个或更多个中、诸如在48个或更多个中、诸如在72个或更多个中，并且包括其中存储器包括用于确定光电探测器在光电探测器的96个或更多个探测器通道中的探测极限的指令。在某些情况下，存储器包括用于确定光电探测器的所有探测器通道中的探测极限的指令。在一些示例中，存储器包括用于根据以下确定每个光电探测器的探测极限的指令：
2+2SD＝4(1+BSD)
在一些实施例中，存储器包括用于确定一个或多个光电探测器的探测器光敏性的指令。在某些实施例中，存储器包括用于为光电探测器的初始探测器增益的指令。在一些情况下，存储器包括用于以多个不同的光强度使用光源(如上文详细描述的)照射光电探测器的指令、用于以光电探测器的一个或多个探测器增益从光电探测器生成针对多个光强度的数据信号的指令和用于确定生成可在每个探测器增益从背景数据信号解析的数据信号的最低光照射强度的指令。在一些情况下，存储器包括用于确定生成数据信号的最低光照射强度的指令，该数据信号在每个探测器增益处与背景数据信号相差两个标准偏差。在某些情况下，存储器包括用于将探测器增益设定为产生可从背景数据信号分辨的数据信号的最低光照射强度在绘制为光强度的函数时达到平稳状态的增益的指令。
在某些实施例中，光电探测器是位于颗粒分析器中的光电探测器，诸如颗粒分选器。在某些实施例中，主题***是流式细胞术***，其包括作为光探测***的一部分的光电探测器，用于探测由流动流中的样品发射的光。合适的流式细胞术***可包括但不限于Ormerod(ed.)中描述的那些：Flow Cytometry:A Practical Approach,OxfordUniv.Press(1997)；Jaroszeski et al.(eds.),Flow Cytometry Protocols,Methods inMolecular Biology No.91,Humana Press(1997)；Practical Flow Cytometry,3rd ed.,Wiley-Liss(1995)；Virgo,et al.(2012)Ann Clin Biochem.Jan；49(pt 1):17-28；Linden,et.al.,Semin ThromHemost.2004Oct；30(5):502-11；Alison,et al.J Pathol,2010Dec；222(4):335-344；and Herbig,et al.(2007)Crit Rev Ther Drug CarrierSyst.24(3):203-255；其公开内容通过引用并入本文。在某些情况下，优选的流式细胞术***包括BD Biosciences FACSCantoTM II流式细胞分析器、BD AccuriTM流式细胞分析器、BDBiosciences FACSCelestaTM流式细胞分析器、BD Biosciences FACSLyricTM流式细胞分析器、BD Biosciences FACSVerseTM流式细胞分析器、BD Biosciences FACSymphonyTM流式细胞分析器BD Biosciences LSRFortessaTM流式细胞分析器、BD Biosciences LSRFortessTMX-20流式细胞分析器和BD Biosciences FACSCaliburTM细胞分选仪、aBD BiosciencesFACSCountTM细胞分选仪、BD Biosciences FACSLyricTM细胞分选仪和BD BiosciencesViaTM细胞分选仪BD Biosciences InfluxTM细胞分选仪、BD Biosciences JazzTM细胞分选仪、BD Biosciences AriaTM细胞分选仪和BD Biosciences FACSMelodyTM细胞分选仪等。
在一些实施例中，主题颗粒分选***是流式细胞术***，诸如在美国专利号10,006,852；9,952,076；9,933,341；9,784,661；9,726,527；9,453,789；9,200,334；9,097,640；9,095,494；9,092,034；8,975,595；8,753,573；8,233,146；8,140,300；7,544,326；7,201,875；7,129,505；6,821,740；6,813,017；6,809,804；6,372,506；5,700,692；5,643,796；5,627,040；5,620,842；5,602,039中描述的那些；其公开内容通过原因整体并入本文。
在某些实施例中，主题***是具有激发模块的流式细胞术***，该激发模块使用射频多重激发以产生多个频移光束。在某些情况下，主题***是如美国专利第9,423,353号和第9,784,661号和美国专利公开第2017/0133857号和第2017/0350803号中所描述的流式细胞术***，其公开内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，主题***是颗粒分选***，其被配置为用封闭的颗粒分选模块分选颗粒，诸如在2017年3月28日提交的美国专利公开号2017/0299493中描述的那些，其公开内容通过引用并入本文。在某些实施例中，使用具有多个分选决定单元的分选决定单元来分选样品的颗粒(例如，细胞)，该分选决定单元诸如在2019年2月8日提交的美国临时专利申请号62/803,264中描述的那些分选决定单元，其公开内容通过引用并入本文。在一些实施例中，用于分选样品的组分的方法包括用具有偏转板的颗粒分选模块分选颗粒(例如，生物样品中的细胞)，诸如在2017年3月28日提交的美国专利公开号2017/0299493中所述，其公开内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，优选的***包括可用于分析和表征颗粒的颗粒分析***，其中有或没有将颗粒物理分类到收集容器中。图4A示出了颗粒分析***的示例的功能框图。在一些实施例中，颗粒分析***401是流动***。图4A中所示的颗粒分析***401被配置为整体或部分地执行如本文所述的方法。颗粒分析***401包括流体学***402。流体学***402可以包括样品管405和样品管内的移动流体柱或与样品管405和样品管内的移动流体柱耦合，其中样品的颗粒403(例如，细胞)沿着公共采样路径409移动。
颗粒分析***401包括探测***404，其被配置为当每个颗粒沿着公共采样路径通过一个或多个探测站时收集来自每个颗粒的信号。探测站408通常指公共采样路径的监视区域407。在一些实现方式中，探测可以包括当颗粒403穿过监视区域407时探测它们的光或一个或多个其他特性。在图4A中，示出了具有一个监视区域407的一个探测站408。颗粒分析***401的一些实现方式可以包括多个探测站。此外，一些探测站可以监视一个以上的区域。
为每个信号分配信号值以形成每个颗粒的数据点。如上所述，该数据可以被称为事件数据。数据点可以是包括针对颗粒测量的相应性质的值的多维数据点。探测***404被配置为在第一时间间隔中收集一连串此类数据点。
颗粒分析***401还可以包括控制***306。控制***406可以包括一个或多个处理器、幅度控制电路和/或频率控制电路。所示的控制***可操作地与流体学***402相关联。控制***可以被配置为基于泊松分布和在第一时间间隔期间由探测***404收集的数据点的数量来生成第一时间间隔的至少一部分的计算信号频率。控制***406还可以被配置为基于第一时间间隔的部分中的数据点的数量来生成实验信号频率。控制***406还可以将实验信号频率与计算信号频率或预定信号频率进行比较。
图4B示出了根据本发明的说明性实施例的用于流式细胞术的***400。***400包括流式细胞仪410、控制器/处理器490和存储器495。流式细胞仪410包括一个或多个激发激光器415a-415c、聚焦透镜420、流动室425、前向散射探测器430、侧向散射探测器435、荧光收集透镜440、一个或多个分束器445a-445g、一个或多个带通滤波器450a-450e、一个或多个长通(“LP”)滤波器455a-455b和一个或多个荧光电探测器460a-460f。
激发激光器115a-c发射激光束形式的光。在图4B的示例性***中，从激发激光器415a-415c发射的激光束的波长分别是488nm、633nm和325nm。激光束首先被引导通过一个或多个分束器445a和445b。分束器445a透射488nm的光并反射633nm的光。分束器445b透射UV光(波长在10到400nm范围内的光)并反射488nm和633nm的光。
然后将激光束引导到聚焦透镜420，该聚焦透镜420将光束聚焦到流动室425内的流体流的定位有样品颗粒的部分上。流动室是流体***的一部分，该流体***通常一次一个地将流中的颗粒引导到聚焦激光束以进行探询。流动室可以包括台式细胞仪中的流动池或气流式细胞仪中的喷嘴头。
来自激光束的光通过衍射、折射、反射、散射和吸收与样品中的颗粒相互作用，并根据颗粒的特性，诸如其尺寸、内部结构和附着于颗粒上或颗粒中自然存在的一种或多种荧光分子的存在，以各种不同波长再发射。荧光发射以及衍射光、折射光、反射光和散射光可通过分束器445a-445g、带通滤光器450a-450e、长通滤光器455a-455b和荧光收集透镜440中的一者或多者被路由到前向散射探测器430、侧向散射探测器435和一个或多个荧光电探测器460a-460f中的一者或多者。
荧光收集透镜440收集从颗粒-激光束相互作用发射的光，并将该光导向一个或多个分束器和滤光器。带通滤波器(诸如带通滤波器450a-450e)允许窄范围的波长通过该滤波器。例如，带通滤波器450a是510/20滤波器。第一数字表示谱带的中心。第二数字提供光谱带的范围。因此，510/20滤光器在光谱带中心的每一侧延伸10nm，或从500nm延伸到520nm。短通滤波器透射等于或短于指定波长的光波长。诸如长通滤波器455a-455b的长通滤波器透射等于或长于指定光波长的光波长。例如，作为670nm长通滤波器的长通滤波器455a透射等于或长于670nm的光。通常选择过滤器以优化探测器对特定荧光染料的特异性。可以配置滤光器，使得透射到探测器的光的光谱带接近荧光染料的发射峰。
分束器沿不同方向引导不同波长的光。分束器可以由诸如短通和长通的滤波器特性来表征。例如，分束器445g是620Sp分束器，意味着分束器445g透射620nm或更少的光波长，并在不同方向上反射长于620nm的光波长。在一个实施例中，分束器445a-445g可以包括光学镜，诸如二向色镜。
前向散射探测器430被定位成与通过流动池的直接光束稍微偏离轴，并且被配置为探测衍射光，即主要沿前向方向穿过或围绕颗粒行进的激发光。由前向散射探测器探测的光的强度取决于颗粒的总尺寸。前向散射探测器可以包括光电二极管。侧散射探测器435被配置为探测来自颗粒的表面和内部结构的折射和反射光，并且倾向于随着颗粒结构复杂性的增加而增加。来自与颗粒相关的荧光分子的荧光发射可以由一个或多个荧光电探测器460a-460f探测。侧向散射探测器435和荧光电探测器可以包括光电倍增管。在前向散射探测器430、侧向散射探测器435和荧光电探测器处探测的信号可以由探测器转换成电信号(电压)。该数据可提供关于样品的信息。
本领域技术人员将认识到，根据本发明实施例的流式细胞仪不限于图4B所描绘的流式细胞仪，而是可以包括本领域已知的任何流式细胞仪。例如，流式细胞仪可以具有各种波长和各种不同配置的任意数量的激光器、分束器、滤波器和探测器。
在操作中，血细胞计数器操作由控制器/处理器490控制，并且来自探测器的测量数据可以存储在存储器495中并由控制器/处理器490处理。虽然没有明确示出，但是控制器/处理器190耦合到探测器以从其接收输出信号，并且还可以耦合到流式细胞仪400的电气和机电部件以控制激光器、流体流动参数等。还可以在***中提供输入/输出(I/O)能力497。存储器495、控制器/处理器490和I/O497可以完全作为流式细胞仪410的组成部分提供。在此类实施例中，显示器还可以形成用于向血细胞计数器400的用户呈现实验数据的I/O能力497的一部分。或者，存储器495和控制器/处理器490和I/O能力中的一些或全部可以是诸如通用计算机的一个或多个外部设备的一部分。在一些实施例中，存储器495和控制器/处理器490中的一些或全部可以与血细胞计数器410进行无线或有线通信。控制器/处理器490连同存储器495和I/O497可以被配置为执行与流式细胞仪实验的准备和分析相关的各种功能。
图4B中所示的***包括六个不同的探测器，其探测六个不同波长带(对于给定的探测器，其在本文可以被称为“滤波器窗口”)中的荧光，如由从流动池425到每个探测器的光束路径中的滤波器和/或分路器的配置所限定的。用于流式细胞仪实验的不同荧光分子将在它们自己的特征波长带中发光。用于实验的特定荧光标记及其相关荧光发射带可被选择为通常与探测器的滤光器窗口一致。然而，由于提供了更多的探测器，并且使用了更多的标记物，在滤光器窗口和荧光发射光谱之间的完美对应是不可能的。通常，尽管特定荧光分子的发射光谱的峰值可能位于一个特定探测器的滤光窗内，但是该标记的一些发射光谱也将与一个或多个其他探测器的滤光窗重叠。这可以称为溢出。I/O 497可以被配置为接收关于流式细胞仪实验的数据，该流式细胞仪实验具有荧光标记物面板和具有多个标志物的多个细胞群体，每个细胞群体具有多种标志物的子集。I/O 497还可以被配置为接收将一个或多个标记物指定给一个或多个细胞群体的生物学数据、标记物密度数据、发射光谱数据、将标记物指定给一个或多个标记物的数据和细胞仪配置数据。流式细胞仪实验数据，诸如标记光谱特性和流式细胞仪配置数据，也可以存储在存储器495中。控制器/处理器490可以被配置为评估标签到标记的一个或多个分配。
图5示出了用于分析和显示生物事件的诸如分析控制器500的颗粒分析器控制***的一个示例的功能框图。分析控制器500可以被配置为实现用于控制生物事件的图形显示的各种过程。
颗粒分析器或分类***502可以被配置为采集生物事件数据。例如，流式细胞仪可以产生流式细胞事件数据。颗粒分析器502可以被配置为向分析控制器500提供生物事件数据。数据通信通道可以包括在颗粒分析器或分类***502和分析控制器500之间。生物事件数据可以经由数据通信信道提供给分析控制器500。
分析控制器500可以被配置为从颗粒分析器或分类***502接收生物事件数据。从颗粒分析器或分类***502接收的生物事件数据可以包括流式细胞事件数据。分析控制器500可以被配置为向显示设备506提供包括生物事件数据的第一图的图形显示。分析控制器500还可以被配置为将优选的区域呈现为例如，由显示设备506显示的生物事件数据的群体周围的覆盖在第一图上的选通。在一些实施例中，选通可以是在单参数直方图或双变量图上绘制的一个或多个优选的图形区域的逻辑组合。在一些实施例中，显示器可用于显示颗粒参数或饱和探测器数据。
分析控制器500还可以被配置为在选通内的显示设备506上显示与选通外的生物事件数据中的其他事件不同的生物事件数据。例如，分析控制器500可以被配置为使包含在选通内的生物事件数据的颜色不同于选通外的生物事件数据的颜色。显示设备506可以被实现为监视器、平板计算机、智能电话或被配置为呈现图形界面的其他电子设备。
分析控制器500可以被配置为从第一输入设备接收标识选通的选通选择信号。例如，第一输入设备可以实现为鼠标510。鼠标510可向分析控制器500发起识别将在显示设备506上显示或经由其操纵的选通选择信号(例如，通过在光标定位在所需选通上时点击该所需选通或在该所需选通中点击)。在一些实施方式中，第一设备可以被实现为键盘508或用于向分析控制器500提供输入信号的其他装置，诸如触摸屏、触笔、光学探测器或语音识别***。一些输入设备可以包括多个输入功能。在此类实现方式中，输入功能可以各自被认为是输入设备。例如，如图5所示，鼠标510可以包括鼠标右键和鼠标左键，其中的每一者都可以生成触发事件。
触发事件可以使分析控制器500改变显示数据的方式、数据的哪些部分实际上显示在显示设备506上，和/或提供输入以进一步处理，诸如选择优选的群体用于颗粒分选。
在一些实施例中，分析控制器500可以被配置为探测何时由鼠标510发起选通选择。分析控制器500还可以被配置为自动修改绘图可视化以促进选通过程。该修改可以基于由分析控制器500接收的生物事件数据的特定分布。
分析控制器500可以连接到存储设备504。存储设备504可以被配置为接收和存储来自分析控制器500的生物事件数据。存储设备504还可以被配置为接收和存储来自分析控制器500的流式细胞事件数据。存储设备504还可以被配置为允许分析控制器500检索生物事件数据，诸如流式细胞术事件数据。
显示设备506可被配置为从分析控制器500接收显示数据。显示数据可以包括生物事件数据的图和描绘图的部分的选通。显示设备506还可以被配置为根据从分析控制器500接收的输入以及来自颗粒分析器502、存储设备504、键盘508和/或鼠标510的输入来改变所呈现的信息。
在一些实现方式中，分析控制器500可以生成用户界面以接收用于分类的示例性事件。例如，用户界面可以包括用于接收示例性事件或示例性图像的控制器。可在收集样品的事件数据之前，或基于样品的一部分的事件的初始集合来提供示例性事件或图像或示例性选通。
在一些实施例中，优选的***包括颗粒分选器***。图6A是根据在本文呈现的一个实施例的颗粒分类器***600(例如，颗粒分析器或分类***502)的示意图。在一些实施例中，颗粒分类器***600是细胞分类器***。如图6A所示，微滴形成换能器602(例如，压电振荡器)耦合到流体导管601，该流体导管601可以耦合到、可以包括或可以是喷嘴603。在流体管道601内，鞘流体604流体动力地将包括颗粒609的样品流体606集中到移动流体柱608(例如，流)中。在移动流体柱608内，颗粒609(例如，细胞)排成单行以穿过被照射源612(例如，激光)照射的监视区域611(例如，激光流相交处)。微滴形成换能器602的振动导致移动流体柱608破裂成更多个微滴610，其中一些微滴包含颗粒609。
在操作中，探测站614(例如，事件探测器)识别优选的颗粒(或优选的细胞)何时穿过监视区域611。探测站614馈送到定时电路628，该定时电路628又馈送到闪光充电电路630。在由定时微滴延迟(Δt)通知的微滴中断点处，可以将闪蒸电荷施加到移动流体柱608，使得优选的微滴携带电荷。优选的微滴可包括一个或多个待分选的颗粒或细胞。然后，通过激活偏转板(未示出)以将微滴偏转到诸如收集管或多孔或微孔样品板的容器中，可以对带电微滴进行分选，其中孔或微孔可以与特别优选的微滴相关联。如图6A所示，微滴可以收集在排放容器638中。
探测***616(例如，微滴边界探测器)用于在优选的颗粒通过监测器611时自动确定微滴驱动信号的相位。示例性微滴边界探测器在美国专利第7,679,039号中描述，该专利通过引用整体并入本文。探测***616允许仪器准确地计算每个探测到的颗粒在微滴中的位置。探测***616可以馈入幅度信号620和/或相位信号618，其又(经由放大器622)馈入幅度控制电路626和/或频率控制电路624。幅度控制电路626和/或频率控制电路624又控制微滴形成换能器602。幅度控制电路626和/或频率控制电路624可以包括在控制***中。
在一些实现方式中，分类电子设备(例如，探测***616、探测站614和处理器640)可以与被配置为存储探测到的事件和基于其的分类决策的存储器耦合。分选决定可以包括在颗粒的事件数据中。在一些实施方式中，探测***616和探测站614可以被实现为单个探测单元或通信地耦合，使得事件测量结果可以由探测***616或探测站614中的一者收集并且被提供给非收集元件。
图6B是根据在本文提出的一个实施例的颗粒分选器***的示意图。图6B所示的颗粒分选器***600包括偏转板652和654。可以经由倒钩中的流充电线施加电荷。这产生了包含用于分析的颗粒610的微滴流610。可以用一个或多个光源(例如，激光器)照射颗粒以产生光散射和荧光信息。诸如通过分选电子设备或其他探测***(图6B中未示出)来分析颗粒的信息。偏转板652和654可以被独立地控制以吸引或排斥带电微滴，从而将微滴朝向目的地收集容器(例如，672、674、676或678中的一者)引导。如图6B所示，偏转板652和654可被控制以将颗粒沿第一路径662导向容器674或沿第二路径668导向容器678。如果颗粒不是优选的(例如，在指定分类范围内不呈现散射或照明信息)，则偏转板可允许颗粒沿流动路径664继续。此类不带电的微滴可以诸如经由吸气器670进入废物容器。
可以包括分选电子设备以开始收集测量结果、接收颗粒的荧光信号，并确定如何调节偏转板以引起颗粒的分选。图6B所示实施例的示例性实施方式包括由Becton、Dickinson和Franklin Lakes(NJ)公司商业提供的BDFACSAriaTM线流式细胞仪。
计算机控制的***
本公开的各方案还包括计算机控制的***，其中该***还包括用于完全自动化或部分自动化的一个或多个计算机。在一些实施例中，***包括具有计算机可读存储介质的计算机，该计算机可读存储介质上存储有计算机程序，其中当该计算机程序被加载到该计算机上时，该计算机程序包括用于以下操作的指令：利用光源以第一强度照射光电探测器达第一预定时间间隔，利用该光源以第二强度照射该光电探测器达第二预定时间间隔，在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及基于积分的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数。在一些实施例中，***包括具有计算机可读存储介质的计算机，该计算机可读存储介质具有存储在其上的计算机程序，其中该计算机程序当被加载在该计算机上时包括用于在包括至少第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内增加来自该光源的光的强度的指令。在一些情况下，计算机程序包括用于线性增加来自光源的光的强度的指令。在一些情况下，计算机程序包括用于以指数方式增加来自光源的光的强度的指令。
在一些实施例中，计算机程序包括从积分的数据信号计算信号幅度并将计算的信号幅度与光源的照射强度进行比较的指令。在某些实施例中，所述计算机程序包括用于确定最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比以及被照射的光电探测器的每单位输出的光电子数量中的一者或多者的指令。在某些情况下，计算机程序包括用于在光电探测器的操作电压范围内，诸如在光电探测器的整个操作电压范围内确定光电探测器的参数的指令。
在实施例中，该***包括输入模块、处理模块和输出模块。主题***可以包括硬件和软件组件，其中硬件组件可以采取一个或多个平台的形式，例如，以服务器的形式，使得功能元件，即，***中执行***的特定任务(诸如管理信息的输入和输出、处理信息等)的那些元件，可以通过在***所表示的一个或多个计算机平台上和跨该一个或多个计算机平台执行软件应用来执行。
***可以包括显示器和操作者输入设备。操作者输入设备例如，可以是键盘、鼠标等。处理模块包括处理器，该处理器可以访问存储器，该存储器具有存储在其上的用于执行主题方法的步骤的指令。处理模块可以包括操作***、图形用户界面(GUI)控制器、***存储器、存储器存储设备、输入输出控制器、高速缓冲存储器、数据备份单元和许多其他设备。处理器可以是市场上可买到的处理器，或者它可以是现在或将成为可用的其他处理器之一。处理器以公知的方式执行操作***，并且操作***与固件和硬件接口，并且便于处理器协调和执行可以以各种编程语言编写的各种计算机程序的功能，该编程语言诸如Java、Perl、C++、其他高级或低级语言和它们的组合，如本领域所公知的。操作***通常与处理器合作、协调并执行计算机的其他组件的功能。操作***还提供调度、输入-输出控制、文件和数据管理、存储器管理以及通信控制和相关服务，所有这些都是根据已知技术的。处理器可以是任何合适的模拟或数字***。在一些实施例中，处理器包括模拟电子装置，其允许用户基于第一光信号和第二光信号手动地将光源与流动流对准。在一些实施例中，处理器包括提供反馈控制(诸如负反馈控制)的模拟电子装置。
***存储器可以是各种已知或未来的存储器存储设备中的任何一种。示例包括任何通常可用的随机存取存储器(RAM)，诸如常驻硬盘或磁带的磁性介质，诸如读和写光盘的光学介质、闪存设备或其他存储器存储设备。存储器存储设备可以是各种已知或未来的设备中的任何一种，包括光盘驱动器、磁带驱动器、可移动硬盘驱动器或软盘驱动器。此类类型的存储器存储设备通常分别从诸如光盘、磁带、可移动硬盘或软盘的程序存储介质(未示出)读取和/或写入。这些程序存储介质中的任何一者或现在使用的或以后可能开发的其他介质可以被认为是计算机程序产品。可以理解，这些程序存储介质通常存储计算机软件程序和/或数据。计算机软件程序(也称为计算机控制逻辑)通常存储在***存储器和/或结合存储器存储设备使用的程序存储设备中。
在一些实施例中，描述了一种包括存储有控制逻辑(计算机软件程序，包括程序代码)的计算机可用介质的计算机程序产品。当由计算机的处理器执行时，控制逻辑使处理器执行本文描述的功能。在其他实施例中，一些功能主要在使用例如，硬件状态机的硬件中实现。实现硬件状态机以便执行本文描述的功能对于相关领域的技术人员来说是显而易见的。
存储器可以是处理器可以在其中存储和检索数据的任何适当的设备，诸如磁、光或固态存储设备(包括磁盘或光盘或磁带或RAM，或任何其他适当的固定或便携式设备)。处理器可以包括适于从携带必要程序代码的计算机可读介质编程的通用数字微处理器。编程可以通过通信信道远程地提供给处理器，或者可以使用与存储器相关的那些设备中的任何一个预先存储在诸如存储器或一些其他便携式或固定计算机可读存储介质的计算机程序产品中。例如，磁盘或光盘可以携带节目，并且可以由盘写入器/读取器读取。本发明的***还包括例如，以计算机程序产品形式的编程、用于实施上述方法的算法。根据本发明的编程可以记录在计算机可读介质上，例如，可以由计算机直接读取和访问的任何介质。此类介质包括但不限于：磁存储介质，例如，软盘、硬盘存储介质和磁带；光学存储介质，例如，CD-ROM；电存储介质，例如，RAM和ROM；便携式闪存驱动器；以及这些种类的混合，例如，磁/光存储介质。
处理器还可以访问通信信道以与远程位置处的用户通信。远程位置意味着用户不直接与***联系，并将输入信息从外部设备中继到输入管理器，外部设备诸如连接到广域网(“WAN”)、电话网络、卫星网络或任何其他合适的通信信道的计算机，包括移动电话(即，智能电话)。
在一些实施例中，根据本公开的***可以被配置为包括通信接口。在一些实施例中，通信接口包括用于与网络和/或另一设备通信的接收器和/或发射器。通信接口可以被配置用于有线或无线通信，包括但不限于射频(RF)通信(例如，射频识别(RFID)、Zigbee通信协议、WiFi、红外线、无线通用串行总线(USB)、超宽带(UWB)、蓝牙通信协议和蜂窝通信，诸如码分多址(CDMA)或全球移动通信***(GSM)。
在一个实施例中，通信接口被配置为包括一个或多个通信端口，例如，物理端口或接口，诸如USB端口、RS-232端口或任何其他合适的电连接端口，以允许在主题***和其他外部设备之间的数据通信，该其他外部设备诸如被配置为用于类似的补充数据通信的计算机终端(例如，在医师的办公室或在医院环境中)。
在一个实施例中，通信接口被配置用于红外通信、蓝牙通信或任何其他合适的无线通信协议，以使得主题***能够与其他设备通信，该其他设备诸如计算机终端和/或网络、支持通信的移动电话、个人数字助理或用户可以结合使用的任何其他通信设备。
在一个实施例中，通信接口被配置为提供用于通过蜂窝电话网络利用互联网协议(IP)进行数据传输的连接、短消息服务(SMS)、到连接到互联网的局域网(LAN)上的个人计算机(PC)的无线连接、或者到WiFi热点处的互联网的WiFi连接。
在一个实施例中，主题***被配置为例如，使用诸如802.11或
RF协议或IrDA红外协议的公共标准经由通信接口与服务器设备无线通信。服务器设备可以是另一便携式设备，诸如智能电话、个人数字助理(PDA)或笔记本计算机；或者诸如台式计算机、电器等的更大设备。在一些实施例中，服务器设备具有显示器，诸如液晶显示器(LCD)，以及输入设备，诸如按钮、键盘、鼠标或触摸屏。
在一些实施例中，通信接口被配置为使用上述通信协议和/或机制中的一者或多者来与网络或服务器设备自动地或半自动地传送存储在主题***中的数据，例如，在可选的数据存储单元中。
输出控制器可以包括用于各种已知显示设备中的任何一种的控制器，用于向用户呈现信息，无论是人还是机器，无论是本地的还是远程的。如果显示设备之一提供视觉信息，则该信息通常可以在逻辑上和/或物理上被组织为图像元素阵列。图形用户界面(GUI)控制器可以包括用于在***和用户之间提供图形输入和输出界面以及用于处理用户输入的各种已知或未来软件程序中的任何软件程序。计算机的功能元件可以经由***总线彼此通信。在替代实施例中，可以使用网络或其他类型的远程通信来实现这些通信中的一些。根据已知技术，输出管理器还可以例如，通过因特网、电话或卫星网络向远程位置处的用户提供由处理模块生成的信息。可以根据各种已知技术来实现输出管理器对数据的呈现。作为一些示例，数据可以包括SQL、HTML或XML文档、电子邮件或其他文件，或其他形式的数据。数据可以包括因特网URL地址，使得用户可以从远程源检索附加的SQL、HTML、XML或其他文档或数据。主题***中存在的一个或多个平台可以是任何类型的已知计算机平台或将来开发的类型，尽管它们通常是通常被称为服务器的一类计算机。然而，它们也可以是主机计算机、操作站或其他计算机类型。它们可以经由任何已知或未来类型的电缆或包括无线***的其他通信***(联网或其他方式)连接。它们可以是共处一地的，或者它们可以是物理上分离的。可能取决于所选择的计算机平台的类型和/或构造，可以在任何计算机平台上采用各种操作***。适当的操作***包括Windows NT、Windows XP、Windows 7、Windows 8、iOS、Sun Solaris、Linux、OS/400、Compaq Tru64 Unix、SGI IRIX、Siemens Reliant Unix等。
图7描绘了根据某些实施例的示例计算设备700的一般架构。图7中描绘的计算设备700的一般架构包括计算机硬件和软件组件的布置。计算设备700可以包括比图7所示更多(或更少)的元件。然而，为了提供能够实现的公开内容，不必示出所有这些通常常规的元件。如图所示，计算设备700包括处理单元710、网络接口720、计算机可读介质驱动器730、输入/输出设备接口740、显示器750和输入设备760，所有这些都可以通过通信总线彼此通信。网络接口720可以提供到一个或多个网络或计算***的连接。处理单元710可因此经由网络从其他计算***或服务接收信息和指令。处理单元710还可以与存储器770进行通信，并且还经由输入/输出设备接口740提供用于可选显示器750的输出信息。输入/输出设备接口740也可以接受来自诸如键盘、鼠标、数字笔、麦克风、触摸屏、姿势识别***、语音识别***、游戏手柄、加速计、陀螺仪或其他输入设备之类的可选输入设备760的输入。
存储器770可以包含处理单元710执行以便实现一个或多个实施例的计算机程序指令(在一些实施例中分组为模块或组件)。存储器770一般包括RAM、ROM和/或其他永久、辅助或非暂时性计算机可读介质。存储器770可以存储操作***772，其提供计算机程序指令以供处理单元710在计算设备700的一般管理和操作中使用。存储器770还可以包括用于实现本公开的方案的计算机程序指令和其他信息。
计算机可读存储介质
本公开的方案还包括具有用于实践主题方法的指令的非暂时性计算机可读存储介质。计算机可读存储介质可以在一个或多个计算机上使用，以实现用于实践本文所述的方法的***的完全自动化或部分自动化。在某些实施例中，根据本文所述方法的指令可以以“编程”的形式编码到计算机可读介质上，其中本文所使用的术语“计算机可读介质”是指参与向计算机提供指令和数据以供执行和处理的任何非暂时性存储介质。合适的非暂时性存储介质的示例包括软盘、硬盘、光盘、磁光盘、CD-ROM、CD-R、磁带、非易失性存储卡、ROM、DVD-ROM、蓝光盘、固态盘和网络附加存储(NAS)，无论这样的设备是在计算机的内部还是外部。包含信息的文件可以“存储”在计算机可读介质上，其中“存储”意味着记录信息，使得其在稍后的日期可由计算机访问和检索。在本文描述的计算机实现的方法可以使用可以以任何数量的计算机编程语言中的一种或多种编写的编程来执行。此类语言包括，例如，Java(Sun Microsystems,Inc.,Santa Clara,CA)、Visual Basic(Microsoft Corp.,Redmond,WA)和C++(AT&T Corp.,Bedminster,NJ)，以及任何其他语言。
在一些实施例中，优选的计算机可读存储介质包括存储在其上的计算机程序，其中当计算机程序被加载在计算机上时，计算机程序包括具有以下各项的指令：用于以第一强度的连续波光源照射光电探测器达第一预定时间间隔的算法；用于以第二强度使用光源照射光电探测器达第二预定时间间隔的算法；
用于在包括第一预定时间间隔和第二预定时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分的算法；和用于基于积分的数据信号确定光电探测器的一个或多个参数的算法。
在某些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于在多个时间间隔内用多个光强度照射光电探测器的算法。在这些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于在包括多个照射时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分的算法。
在一些实施例中，非暂时性计算机可读存储介质包括用于计算信号幅度的算法。在一些示例中，该非暂时性计算机可读存储介质包括用于计算该中值信号幅度的算法。在某些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于将计算的信号幅度与光源的光强度进行比较的算法。在某些情况下，非暂时性计算机可读存储介质包括用于基于计算的信号幅度和计算的信号幅度与光源的光强度之间的比较中的一者或多者来确定光电探测器的参数的算法。例如，非暂时性计算机可读存储介质可以包括用于确定最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比或每单位输出的光电子数的算法。非暂时性计算机可读存储介质可以包括用于在光电探测器的操作电压范围内确定探测器参数的算法，诸如其中在光电探测器的整个操作电压范围内确定光电探测器的参数。
计算机可读存储介质可以在具有显示器和操作者输入设备的一个或多个计算机***上使用。操作者输入设备例如，可以是键盘、鼠标等。处理模块包括处理器，该处理器可以访问存储器，该存储器具有存储在其上的用于执行主题方法的步骤的指令。处理模块可以包括操作***、图形用户界面(GUI)控制器、***存储器、存储器存储设备、输入输出控制器、高速缓冲存储器、数据备份单元和许多其他设备。处理器可以是市场上可买到的处理器，或者它可以是现在或将成为可用的其他处理器之一。处理器以公知的方式执行操作***，并且操作***与固件和硬件接口，并且便于处理器协调和执行可以以各种编程语言编写的各种计算机程序的功能，该编程语言诸如Java、Perl、C++、其他高级或低级语言和它们的组合，如本领域所公知的。操作***通常与处理器合作、协调并执行计算机的其他组件的功能。操作***还提供调度、输入-输出控制、文件和数据管理、存储器管理以及通信控制和相关服务，所有这些都是根据已知技术的。
多光谱荧光颗粒
如上文所概述，本公开的方案还包括具有用于实施本文所述的某些方法的一种或更多种荧光团的颗粒(例如，珠粒)。根据某些实施例的优选的颗粒可以包括单峰多荧光团珠粒，其在所有光源波长上(例如，在***的所有LED或激光器上)和在光电探测器的探测波长上提供明亮的光电探测器信号。
在实施例中，配制主题颗粒(例如，在流体组合物中)以在如上所述由光源照射的流动流中流动。每个颗粒可以具有一种或更多种不同类型的荧光团，诸如2种或更多种、或3种或更多种、或4种或更多种、或5种或更多种、或6种或更多种、或7种或更多种、或8种或更多种、或9种或更多种、或10种或更多种、或11种或更多种、或12种或更多种、或13种或更多种、或14种或更多种、或15种或更多种、16种或更多种、或17种或更多种、或18种或更多种、或19种或更多种、或20种或更多种、或25种或更多种、或30种或更多种、或35种或更多种、或40种或更多种、或45种或更多种、50种或更多种不同类型的荧光团。例如，每个颗粒可以包括2种、或3种、或4种、或5种、或6种、或7种、或8种、或9种、或10种、或11种、或12种、或13种、或14种、或15种、或16种、或17种、或18种、或19种、或20种不同类型的荧光团。
在实施例中，每个荧光团与颗粒稳定缔合。稳定缔合是指荧光团不容易从颗粒解离以与液体介质例如，水性介质接触。在一些实施例中，一个或多个荧光团共价缀合至颗粒。在其他实施例中，一个或多个荧光团与颗粒物理缔合(即非共价偶联)。在其他实施例中，一个或多个荧光团共价缀合至颗粒，并且一个或多个荧光团与颗粒物理缔合。
在一些实施例中，每个颗粒包含2种或更多种不同类型的荧光团。如果任何两种荧光团在分子式，激发最大值和发射最大值中的一个或多个方面彼此不同，则它们被认为是不同且不同的。因此，不同的或不同的荧光团可以在化学组成方面或在荧光团的一种或更多种性质方面彼此不同。例如，不同的荧光团可以在激发最大值和发射最大值中的至少一个方面彼此不同。在一些情况下，不同的荧光团由于它们的激发最大值而彼此不同。在一些情况下，不同的荧光团的发射最大值彼此不同。在一些情况下，不同荧光团的激发最大值和发射最大值彼此不同。因此，在包括第一荧光团和第二荧光团的实施例中，第一荧光团和第二荧光团可以彼此相差激发最大值和发射最大值中的至少一者。例如，第一荧光团和第二荧光团可以通过激发最大值、通过发射最大值或通过激发和发射最大值两者而彼此不同。如果一组给定的荧光团在激发或发射最大值方面彼此不同，则可以认为它们是不同的，其中在一些情况下，这种差异的大小为5nm或更多、诸如10nm或更多，包括15nm或更多，其中在一些情况下，差异的大小范围为5至400nm、诸如10至200nm，包括15至100nm、诸如25至50nm。
根据某些实施例的优选的荧光团具有范围从100nm至800nm、诸如从150nm至750nm、诸如从200nm至700nm、诸如从250nm至650nm、诸如从300nm至600nm，并且包括从400nm至500nm的激发最大值。根据某些实施例的优选的荧光团具有范围从400nm至1000nm，诸如从450nm至950nm、诸如从500nm至900nm、诸如从550nm至850nm并且包括从600nm至800nm的最大发射。在某些情况下、荧光团是发光染料，诸如具有200nm或更多、诸如250nm或更多、诸如300nm或更多、诸如350nm或更多、诸如400nm或更多、诸如450nm或更多、诸如500nm或更多、诸如550nm或更多、诸如600nm或更多、诸如650nm或更多、诸如700nm或更多、诸如750nm或更多、诸如800nm或更多、诸如850nm或更多、诸如900nm或更多、诸如950nm或更多、诸如1000nm或更多，并且包括1050nm或更多的峰值发射波长的荧光染料。例如，荧光团可以是具有200nm至1200nm，诸如300nm至1100nm、诸如400nm至1000nm、诸如500nm至900nm范围内的峰值发射波长的荧光染料，并且包括具有600nm至800nm的峰值发射波长的荧光染料。在某些实施例中，该主题多光谱颗粒提供激光的稳定激发，该激光在349nm(UV激光)、488nm(蓝色激光)、532nm(Nd：YAG固态激光)、640nm(红色激光)和405nm(紫色激光)波长或其附近照射。在某些情况下，主题多光谱粒子提供由光源在整个光谱探测带(诸如从350nm到850nm)上的稳定激发。
优选的荧光团可以包括但不限于氟硼吡咯染料、香豆素染料、罗丹明染料、吖啶染料、蒽醌染料、芳基甲烷染料、二芳基甲烷染料、含叶绿素染料、三芳基甲烷染料、偶氮染料、重氮染料、硝基染料、亚硝基染料、酞菁染料、花青染料、不对称花青染料、醌-亚胺染料、吖嗪染料、eurhodin染料、藏红染料、吲达胺、靛酚染料、氟染料、噁嗪染料、噁嗪酮染料、噻嗪染料、噻唑染料、呫吨染料、芴染料、派洛宁染料、氟染料、菲啶染料、方酸菁染料、氟硼配合物、squarine roxitanes、萘、香豆素、噁二唑、蒽、芘、吖啶、arylmethines或四吡咯及其组合的两种或更多种染料。在某些实施例中，缀合物可以包括两种或更多种染料，诸如选自氟硼吡咯染料、香豆素染料、罗丹明染料、吖啶染料、蒽醌染料、芳基甲烷染料、二芳基甲烷染料、含叶绿素染料、三芳基甲烷染料、偶氮染料、重氮染料、硝基染料、亚硝基染料、酞菁染料、花青染料、不对称花青染料、醌-亚胺染料、吖嗪染料、eurhodin染料、藏红染料、吲达胺、靛酚染料、氟染料、噁嗪染料、噁嗪酮染料、噻嗪染料、噻唑染料、呫吨染料、芴染料、派洛宁染料、氟染料、菲啶染料、方酸菁染料、氟硼配合物、squarine roxitanes、萘、香豆素、噁二唑、蒽、芘、吖啶、arylmethines或四吡咯及其组合的两种或更多种染料。
在某些实施例中，优选的荧光团可以包括但不限于异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)染料、多甲藻素叶绿素蛋白-花青染料(例如，PerCP-Cy5.5)、藻红蛋白-花青(PE-Cy)染料(PE-Cy7)、别藻蓝蛋白(APC)染料(例如，APC-R700)、别藻蓝蛋白-花青染料(例如，APC-Cy7)、香豆素染料(例如，V450或V500)。在某些情况下，荧光团可以包括1,4-双-(邻-甲基苯乙烯基)-苯(双-MSB 1,4-双[2-(2-甲基苯基)乙烯基]-苯)、C510染料、C6染料、尼罗红染料、T614染料(例如，N-[7-(甲磺酰胺基)-4-氧代-6-苯氧基色烯-3-基]甲酰胺)、LDS 821染料((2-(6-(对-二甲基氨基苯基)-2,4-亚新戊基-1,3,5-己三烯基)-3-乙基苯并噻唑高氯酸)、mFluor染料(例如，mFluor Red染料，诸如mFluor 780NS)中的一种或更多种。
颗粒可以是任何便利的形状，以便由如上所述的光源照射。在一些情况下，颗粒是固体支持物，其形状或配置为圆盘、球体、卵形、立方体、块、圆锥等，以及不规则形状。颗粒的质量可以在一些情况下在0.01mg至20mg，诸如0.05mg至19.5mg、诸如0.1mg至19mg、诸如0.5mg至18.5mg、诸如1mg至18mg、诸如1.5mg至17.5mg、诸如2mg至15mg，并且包括3mg至10mg的范围内变化。颗粒可具有例如，使用顶点***或等同物确定的0.01mm2或更大、诸如0.05mm2或更大、诸如0.1mm2或更大、诸如0.5mm2或更大、诸如1mm2或更大、诸如1.5mm2或更大、诸如2mm2或更大、诸如2.5mm2或更大、诸如3mm2或更大、诸如3.5mm2或更大、诸如4mm2或更大、诸如4.5mm2或更大并且包括5mm2或更大的表面积。
颗粒的尺寸可以根据需要变化，其中在一些情况下，颗粒具有的最长尺寸为0.01mm至10mm，诸如0.05mm至9.5mm、诸如0.1mm至9mm、诸如0.5mm至8.5mm、诸如1mm至8mm、诸如1.5mm至7.5mm、诸如2mm至7mm、诸如2.5mm至6.5mm，并且包括3mm至6mm。在某些情况下、颗粒具有在0.01mm至5mm，诸如从0.05mm至4.5mm、诸如从0.1mm至4mm、诸如从0.5mm至3.5mm，并且包括从1mm至3mm的范围内的最短尺寸。
在某些情况下，优选的颗粒是多孔的，诸如其中颗粒具有如使用毛细管流动测孔计或等效物所确定的在5μ至100μ、诸如从10μ至90μ、诸如从15μ至85μ、诸如从20μ至80μ、诸如从25μ至75μ并且包括从30μ至70μ、诸如50μ的范围内的孔隙率。
颗粒可以由任何便利的材料形成。在一些实施例中，优选的是具有低自发荧光或无自发荧光的颗粒，例如，珠粒。合适的材料包括但不限于玻璃材料(例如，硅酸盐)、陶瓷材料(例如，磷酸钙)、金属材料和聚合物材料等，例如，聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯等。在一些情况下，颗粒由固体载体形成，例如，多孔基质，如美国公开申请公开号US9,797,899中所述，其公开内容通过引用并入本文。因此，颗粒的表面区域可以是任何合适的大孔或微孔基底，其中合适的大孔和微孔基底包括但不限于陶瓷基体、玻璃料诸如烧结玻璃、聚合物基体以及金属有机聚合物基体。在一些实施例中，多孔基质是熔块。术语“熔块”在本文中以其常规含义使用，是指由烧结的颗粒状固体诸如玻璃形成的多孔组合物。熔块可具有根据用于制备熔块的烧结颗粒的类型而变化的化学成分，其中可使用的熔块包括但不限于由铝硅酸盐、三氧化硼、硼磷硅酸盐玻璃、硼硅酸盐玻璃、陶瓷釉、钴玻璃、越桔玻璃、氟磷酸盐玻璃、氟硅酸盐玻璃、绒毛石英、二氧化锗、金属和硫化物嵌入的硼硅酸盐、含铅玻璃、磷酸盐玻璃、五氧化二磷玻璃、磷硅酸盐玻璃、硅酸钾、钠钙玻璃、六偏磷酸钠玻璃、硅酸钠、亚碲酸盐玻璃、铀玻璃、玻璃石及其组合组成的熔块。在一些实施例中，多孔基质是熔块，诸如硼硅酸盐、铝硅酸盐、氟硅酸盐、硅酸钾或硼磷硅酸盐熔块。
在一些实施例中，颗粒由多孔有机聚合物形成。优选的多孔有机聚合物根据样品体积、样品中的组分以及存在的分析试剂而变化，并且可以包括但不限于多孔聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、乙基乙烯基乙酸酯(EVA)、聚碳酸酯合金、聚氨酯、聚醚砜、其共聚物和组合。例如，优选的多孔聚合物包括由单体单元组成的均聚物、杂聚物和共聚物，该单体单元例如，苯乙烯、单亚烷基亚烯丙基单体例如，乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯和乙烯基乙基苯；(甲基)丙烯酸酯，例如，(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸异癸酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸硬脂酯、(甲基)丙烯酸环己酯和(甲基)丙烯酸苄酯；含氯单体，例如，氯乙烯、偏二氯乙烯和氯甲基苯乙烯；丙烯腈化合物，例如，丙烯腈和甲基丙烯腈；和乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、正十八烷基丙烯酰胺、乙烯、丙烯和丁烷，及其组合。
在一些实施例中，颗粒由金属有机聚合物基质形成，例如，具有包含金属的主链结构的有机聚合物基质，该金属诸如铝、钡、锑、钙、铬、铜、铒、锗、铁、铅、锂、磷、钾、硅、钽、锡、钛、钒、锌或锆。在一些实施例中，多孔金属有机基质为有机硅氧烷聚合物，包括但不限于甲基三甲氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷、双(三乙氧基甲硅烷基)丁烷、双(三乙氧基甲硅烷基)戊烷、双(三乙氧基甲硅烷基)己烷、双(三乙氧基甲硅烷基)庚烷、双(三乙氧基甲硅烷基)辛烷以及它们的组合的聚合物。
试剂盒
还提供了包括主题***的一种或更多种组分的试剂盒。根据某些实施例的试剂盒包括一个或多个连续波光源，诸如窄带发光二极管和光电探测器(例如，光电倍增管)，其中需要分析光电探测器的一个或多个参数。套件还可以包括光学调节部件，诸如透镜、反射镜、滤光器、光纤、波长分离器、针孔、狭缝、准直协议及其组合。
除了上述组分，本发明的试剂盒还可以包括(在某些实施例中)用于实践本主题方法的说明书。这些说明书可以以多种形式存在于本发明的试剂盒中，其中的一种或多种可以存在于主题试剂盒中。这些说明书可以存在的一种形式是作为印刷信息印刷在合适的介质或基质上，例如，印刷信息的一张纸或多张纸、在试剂盒的包装中、在包装插页中，等等。这些指令的另一种形式是其上记录了信息的计算机可读介质，例如，磁盘、光盘(CD)、便携式闪存驱动器等。可以存在的这些说明的另一种形式是可以经由因特网使用以访问在移除的站点的信息的网站地址。
实用性
本主题方法、***和计算机***可用于需要校准或优化光电探测器的各种应用中，诸如用于粒子分析器中。本主题方法和***还用于光电探测器，该光电探测器用于分析和分选流体介质中的样品，诸如生物样品中的颗粒组分。本公开还发现了在流式细胞术中的用途，其中期望提供一种流式细胞仪，其具有改进的细胞分选准确度、增强的颗粒收集、降低的能量消耗、颗粒充电效率、更准确的颗粒充电和细胞分选期间增强的颗粒偏转。在实施例中，本公开减少了在流式细胞仪进行样品分析期间对用户输入或手动调节的需要。在某些实施例中，本主题方法和***提供了全自动方案，使得在使用期间对流式细胞仪的调整需要很少的人力输入，如果有任何人力输入的话。
本文描述的主题的方案(包括实施例)可以单独或与一个或多个其他方案或实施例组合是有益的。在不限制本说明书的情况下，下文提供编号为1-115的本公开的某些非限制性方案。如所属领域的技术人员在阅读本揭示内容后将显而易见，个别编号的方案中的每一者可与先前或后续个别编号的方案中的任一者一起使用或组合。这旨在为所有这些方案的组合提供支持，而不限于以下明确提供的方案的组合：
1.一种用于确定颗粒分析器中的光电探测器的参数的方法，该方法包括：
使用光源以第一强度照射位于颗粒分析器中的光电探测器达第一预定时间间隔；
使用该光源以第二强度照射该光电探测器达第二预定时间间隔；
在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
2.根据1的方法，其中该颗粒分析器结合在流式细胞仪中。
3.根据1-2中任一项的方法，其中该光电探测器被定位在该颗粒分析器中以探测来自流动流中的颗粒的光。
4.根据1-3中任一项的方法，其中该光源是连续波光源。
5.根据1-3中任一项的方法，其中该光源是脉冲光源。
6.根据1-5中任一项的方法，其中该光源是发光二极管。
7.根据1-6中任一项的方法，其中该光源是窄带宽光源。
8.根据7的方法，其中该光源发射包括跨越20nm或更少波长的光。
9.根据1-8中任一项的方法，其中该方法包括用大于该第一强度的第二强度照射该光电探测器。
10.根据1-9中任一项的方法，其中该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔具有相同的持续时间。
11.根据1-10中任一项的方法，其中该方法包括在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内连续照射该光电探测器。
12.根据1-11中任一项的方法，其中该方法包括在第三预定时间间隔内将来自该光源的光强度从该第一强度增加到该第二强度。
13.根据1-11中任一项的方法，其中该方法包括在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内增加来自该光源的光强度。
14.根据13的方法，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内线性增加。
15.根据13的方法，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
16.根据1-15中任一项的方法，其中对来自该光电探测器的数据信号进行积分包括计算该时间段内的信号幅度。
17.根据16的方法，其中该方法包括计算该时间段内的中值信号幅度。
18.根据16-17中任一项的方法，其中该方法包括将该计算的信号幅度与该光源的光强度进行比较。
19.根据1-18中任一项的方法，其中该方法包括确定该光电探测器的一个或多个参数，该一个或多个参数选自由最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比和每单位输出的光电子数组成的群组。
20.根据1-19中任一项的方法，其中该方法包括：
在多个预定时间间隔内用该光源以多个强度照射该光电探测器；
在包括该多个预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
21.根据1-20中任一项的方法，其中在该光电探测器的操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
22.根据21的方法，其中在该光电探测器的整个操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
23.根据1-22中任一项的方法，还包括基于该确定的参数计算该光电探测器的最佳探测器增益。
24.一种方法，该方法包括：
使用光源以第一强度照射光电探测器达第一预定时间间隔；
使用该光源以第二强度照射该光电探测器达第二预定时间间隔；
在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
25.根据24的方法，其中该光源是连续波光源。
26.根据24的方法，其中该光源是脉冲光源。
27.根据24-26中任一项的方法，其中该光源是发光二极管。
28.根据24-27中任一项的方法，其中该光源是窄带宽光源。
29.根据28的方法，其中该光源发射包括跨越20nm或更少波长的光。
30.根据24-29中任一项的方法，其中该方法包括用大于该第一强度的第二强度照射该光电探测器。
31.根据24-30中任一项的方法，其中该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔具有相同的持续时间。
32.根据24-31中任一项的方法，其中该方法包括在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内连续照射该光电探测器。
33.根据24-32中任一项的方法，其中该方法包括在第三预定时间间隔内将来自该光源的光强度从该第一强度增加到该第二强度。
34.根据24-32中任一项的方法，其中该方法包括在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内增加来自该光源的光强度。
35.根据34的方法，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内线性增加。
36.根据34的方法，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
37.根据24-36中任一项的方法，其中对来自该光电探测器的数据信号进行积分包括计算该时间段内的信号幅度。
38.根据37的方法，其中该方法包括计算该时间段内的中值信号幅度。
39.根据37-38中任一项的方法，其中该方法包括将该计算的信号幅度与该光源的光强度进行比较。
40.根据24-39中任一项的方法，其中该方法包括确定该光电探测器的一个或多个参数，该一个或多个参数选自由最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比和每单位输出的光电子数组成的群组。
41.根据24-40中任一项的方法，其中该方法包括：
在多个预定时间间隔内用该光源以多个强度照射该光电探测器；
在包括该多个预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
42.根据24-41中任一项的方法，其中在该光电探测器的操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
43.根据42的方法，其中在该光电探测器的整个操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
44.根据24-43中任一项的方法，还包括基于该确定的参数计算该光电探测器的最佳探测器增益。
45.根据24-44中任一项的方法，其中该光电探测器位于流式细胞仪中。
46.根据45的方法，其中该流式细胞仪包括用于在流动流中繁殖颗粒的流动池。
47.一种颗粒分析器，包括：
光源；
定位在该颗粒分析器的壳体中的光探测***，该光探测***包括光电探测器，该光电探测器被配置为：
以第一强度探测来自该光源的光达第一预定时间间隔；以及
以第二强度探测来自该光源的光达第二预定时间间隔；和
处理器，该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：
在包括该第一预定时间间隔和该第二时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
48.根据47的颗粒分析器，其中该颗粒分析器并入流式细胞仪中。
49.根据47-48中任一项的颗粒分析器，其中该光源是连续波光源。
50.根据47-48中任一项的颗粒分析器，其中该光源是脉冲光源。
51.根据47-50中任一项的颗粒分析器，其中该光源是发光二极管。
52.根据47-51中任一项的颗粒分析器，其中该光源是窄带宽光源。
53.根据52的颗粒分析器，其中该光源发射包括跨越20nm或更少波长的光。
54.根据47-53中任一项的颗粒分析器，其中该第二强度大于该第一强度。
55.根据47-54中任一项的颗粒分析器，其中该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔具有相同的持续时间。
56.根据47-55中任一项的颗粒分析器，其中该光源被配置用于在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内连续照射该光电探测器。
57.根据56的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时，使该处理器进行如下处理：在第三预定时间间隔内将来自该光源的光强度从该第一强度增加到该第二强度。
58.根据47-56中任一项的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内增加来自该光源的光强度。
59.根据58的颗粒分析器，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内线性增加。
60.根据58的颗粒分析器，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
61.根据47-60中任一项的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器计算在该时间段内的信号幅度。
62.根据61的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：计算该时间段内的中值信号幅度。
63.根据61-62中任一项的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器将该计算的信号幅度与该光源的光强度进行比较。
64.根据47-63中任一项的颗粒分析器，其中该光电探测器的一个或多个参数选自由最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比和每单位输出的光电子数组成的群组。
65.根据47-64中任一项的颗粒分析器，其中该光源被配置为在多个预定时间间隔内以多个强度照射该光电探测器。
66.根据65的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：
在包括该多个预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
67.根据47-66中任一项的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：在该光电探测器的操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
68.根据67的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，当该指令由该处理器执行时，使该处理器进行如下处理：在该光电探测器的整个操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
69.根据47-68中任一项的颗粒分析器，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器基于该确定的参数计算该光电探测器的最佳探测器增益。
70.一种***，该***包括：
光源；
包括光电探测器的光探测***，该光电探测器被配置为：
以第一强度探测来自该光源的光达第一预定时间间隔；以及
以第二强度探测来自该光源的光达第二预定时间间隔；和
处理器，该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：
在包括该第一预定时间间隔和该第二时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
71.根据70的***，其中该光源是连续波光源。
72.根据70的***，其中该光源是脉冲光源。
73.根据70-72中任一项的***，其中该连续波光源是发光二极管。
74.根据70-73中任一项的***，其中该光源是窄带宽光源。
75.根据70的***，其中该光源发射包括跨越20nm或更少波长的光。
76.根据70-75中任一项的***，其中该第二强度大于该第一强度。
77.根据70-76中任一项的***，其中该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔具有相同的持续时间。
78.根据70-77中任一项的***，其中该光源被配置用于在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内连续照射该光电探测器。
79.根据78的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时，使该处理器进行如下处理：在第三预定时间间隔内将来自该光源的光强度从该第一强度增加到该第二强度。
80.根据70-78中任一项的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内增加来自该光源的光强度。
81.根据80的***，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段上线性增加。
82.根据80的***，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
83.根据70-82中任一项的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器计算在该时间段内的信号幅度。
84.根据83的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：计算该时间段内的中值信号幅度。
85.根据83-84中任一项的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器将该计算的信号幅度与该光源的光强度进行比较。
86.根据83-85中任一项的***，其中该光电探测器的一个或多个参数选自由最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比和每单位输出的光电子数组成的群组。
87.根据85-86中任一项的***，其中该光源被配置为在多个预定时间间隔内以多个强度照射该光电探测器。
88.根据87的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：
在包括该多个预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数。
89.根据70-88中任一项的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使该处理器进行如下处理：在该光电探测器的操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
90.根据89的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，当该指令由该处理器执行时，使该处理器进行如下处理：在该光电探测器的整个操作电压范围内确定该光电探测器的参数。
91.根据70-90中任一项的***，其中该处理器包括可操作地耦合到该处理器的存储器，其中该存储器包括存储在其上的指令，该指令在由该处理器执行时使得该处理器基于该确定的参数计算该光电探测器的最佳探测器增益。
92.根据70-91中任一项的***，其中该***是流式细胞仪。
93.根据92的***，其中该流式细胞仪包括用于在流动流中传播颗粒的流动池。
94.根据93的***，其中该光电探测器被定位成探测来自该流动流中的颗粒的光。
95.一种非暂时性计算机可读存储介质，包括存储在其上的指令，该指令包括：
使用光源以第一强度照射光电探测器达第一预定时间间隔的算法；
使用该光源以第二强度照射光电探测器达第二预定时间间隔的算法；
用于在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内对来自该光电探测器的数据信号进行积分的算法；以及
用于基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数的算法。
96.根据95的非暂时性计算机可读存储介质，其中该光源是连续波光源。
97.根据95的非暂时性计算机可读存储介质，其中该光源是脉冲光源。
98.根据95-97中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该连续波光源是发光二极管。
99.根据95-98中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该光源是窄带宽光源。
100.根据99的非暂时性计算机可读存储介质，其中该光源发射包括跨越20nm或更少波长的光。
101.根据95-100中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于以大于该第一强度的第二强度照射该光电探测器的算法。
102.根据95-101中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔具有相同的持续时间。
103.根据95-102中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内连续照射该光电探测器的算法。
104.根据103的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于在第三预定时间间隔内将来自该光源的光强度从该第一强度增加到该第二强度的算法。
105.根据103的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内增加来自该光源的光强度的算法。
106.根据105的非暂时性计算机可读存储介质，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内线性增加。
107.根据105的非暂时性计算机可读存储介质，其中来自该光源的光强度在包括该第一预定时间间隔和该第二预定时间间隔的时间段内呈指数增加。
108.根据95-107中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于计算在该时间段内的信号幅度的算法。
109.根据108的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于计算该时间段内的中值信号幅度的算法。
110.根据108-109中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于将该计算的信号幅度与该光源的光强度进行比较的算法。
111.根据95-110中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于确定该光电探测器的一个或多个参数的算法，该一个或多个参数选自由最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比和每单位输出的光电子数组成的群组。
112.根据95-111中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括：
用于在多个预定时间间隔内用该光源以多个强度照射该光电探测器的算法；
用于在包括多个预定时间间隔的时间段内对来自光电探测器的数据信号进行积分的算法；以及
用于基于该积分的数据信号确定该光电探测器的一个或多个参数的算法。
113.根据95-112中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于在该光电探测器的操作电压范围内确定该光电探测器的参数的算法。
114.根据113的非暂时性计算机可读存储介质，其中该非暂时性计算机可读存储介质包括用于在该光电探测器的整个操作电压范围内确定该光电探测器的参数的算法。
115.根据95-114中任一项的非暂时性计算机可读存储介质，该非暂时性计算机可读存储介质包括用于基于该确定的参数来计算该光电探测器的最优探测器增益的算法。
尽管出于清楚理解的目的，已经通过说明和实施例的方式相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教导，对于本领域普通技术人员显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
因此，前面仅仅图示了本发明的原理。应当理解，本领域的技术人员将能够设计出各种布置，尽管本文没有明确描述或示出，但是这些布置体现了本发明的原理并且包括在本发明的精神和范围内。此外，在本文列举的所有示例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为促进本领域所贡献的概念，并且应被解释为不限于此类具体列举的示例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施例以及其特定实例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等效物两者。另外，这些等效物旨在包括当前已知的等效物和将来开发的等效物，即，所开发的执行相同功能的任何元件，而与结构无关。此外，本文所公开的任何内容都不旨在奉献给公众，此类公开内容是否在权利要求书中明确叙述。
因此，本发明的范围不限于本文所示和所述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求来体现。在权利要求书中，35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)被明确地定义为仅当在权利要求书中的这种限制的开始处陈述了确切的短语“用于…的装置”或确切的短语“用于…的步骤”时才被调用以用于权利要求中的限制；如果此类确切短语不用于限制权利要求，则不调用35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)。
Claims (15)
1.一种用于确定颗粒分析器中的光电探测器的参数的方法，该方法包括：
使用光源以第一强度照射位于颗粒分析器中的光电探测器达第一预定时间间隔；
使用所述光源以第二强度照射所述光电探测器达第二预定时间间隔；
在包括所述第一预定时间间隔和所述第二预定时间间隔的时间段内对来自所述光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于所述积分的数据信号确定所述光电探测器的一个或多个参数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
所述光源是连续波光源。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中
所述光源是发光二极管。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中
所述方法包括使用大于所述第一强度的第二强度照射所述光电探测器。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中
所述方法包括在第三预定时间间隔内将所述光源的光强度从所述第一强度增加到所述第二强度。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中
所述方法包括在包括所述第一预定时间间隔和所述第二预定时间间隔的时间段内增加所述光源的所述光强度。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
对来自所述光电探测器的数据信号进行积分包括：计算所述时间段内的信号幅度，以及将所述计算的信号幅度与所述光源的所述光强度进行比较。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中
所述方法包括确定所述光电探测器的一个或多个参数，所述一个或多个参数选自由最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比和每单位输出的光电子数组成的群组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中
所述方法包括：
在所述光电探测器的操作电压范围内确定所述光电探测器的参数；以及
基于所述确定的参数计算所述光电探测器的最佳探测器增益。
10.一种颗粒分析器，包括：
光源；
光探测***，被定位在所述颗粒分析器的壳体内，所述光探测***包括光电探测器，所述光电探测器被配置为：以第一强度探测来自所述光源的光达第一预定时间间隔；以及以第二强度探测来自所述光源的光达第二预定时间间隔；以及
处理器，包括可操作地耦合到所述处理器的存储器，其中所述存储器包括存储在其上的指令，在由所述处理器执行所述指令时使所述处理器进行如下处理：
在包括所述第一预定时间间隔和所述第二时间间隔的时间段内对来自所述光电探测器的数据信号进行积分；以及
基于所述积分的数据信号确定所述光电探测器的一个或多个参数。
11.根据权利要求10所述的颗粒分析器，其中
所述光源是连续波光源。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的颗粒分析器，其中
所述处理器包括可操作地耦合到所述处理器的存储器，其中所述存储器包括存储在其上的指令，在由所述处理器执行所述指令时，使所述处理器在第三预定时间间隔内将所述光源的所述光强度从所述第一强度增加到所述第二强度。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的颗粒分析器，其中
所述处理器包括可操作地耦合到所述处理器的存储器，其中所述存储器包括存储在其上的指令，在由所述处理器执行所述指令时使所述处理器在包括所述第一预定时间间隔和所述第二预定时间间隔的时间段内增加所述光源的所述光强度。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的颗粒分析器，其中
所述处理器包括可操作地耦合到所述处理器的存储器，其中所述存储器包括存储在其上的指令，在由所述处理器执行所述指令时使所述处理器进行如下处理：
a)计算在所述时间段内的信号幅度；以及
确定所述光电探测器的一个或多个参数，所述一个或多个参数选自由最小探测阈值、最大探测阈值、探测器灵敏度、探测器动态范围、探测器信噪比和每单位输出的光电子数组成的群组；或
b)计算在所述时间段内的信号幅度；
在所述光电探测器的操作电压范围内确定所述光电探测器的参数；以及
基于所述确定的参数计算所述光电探测器的最佳探测器增益。
15.一种非暂时性计算机可读存储介质，包括存储在其上的指令，
所述指令包括：
使用光源以第一强度照射光电探测器达第一预定时间间隔的算法；
使用所述光源以第二强度照射所述光电探测器达第二预定时间间隔的算法；
用于在包括所述第一预定时间间隔和所述第二预定时间间隔的时间段内对来自所述光电探测器的数据信号进行积分的算法；以及
用于基于所述积分的数据信号确定所述光电探测器的一个或多个参数的算法。
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