CN115466272A - 一种嘧啶并杂环化合物，包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明涉及一种嘧啶并杂环化合物，包含其的药物组合物及其用途。该化合物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，其中，所述R1～R4以及X、Y、Y1、Z和L基团如说明书所定义。本发明所述的化合物，可用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种嘧啶并杂环化合物，包含其的药物组合物及其用途。
背景技术
Ras基因是重要的原癌基因，因发现于大鼠肉瘤病毒而得名。ras基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有三种，即H-ras、K-ras和N-ras，它们分别定位于11、12、1号染色体，前二者是大鼠肉瘤病毒的转化基因，后者是从人神经母细胞瘤中分离得到的。
Ras基因编码的Ras蛋白相对分子质量为2.1KDa，定位于细胞膜内侧,它由188或189个氨基酸组成。Ras蛋白包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象可以相互转化，Ras蛋白通过在两种活性状态间的切换，来调控包括RAF-MEK-ERK，PI3K/Akt/mTOR等多条信号通路，从而调控细胞的生长，存活，迁移和分化等功能。
RAS点突变发生在第12位、13位和61位密码子。RAS基因突变后，Ras与GDP/GTP的交换频率被加快，Ras可与GDP长时间结合，导致RAS信号处于持续激活状态，细胞增殖失去控制，因此过度活化的Ras信号传导最终可导致癌症。大约三分之一的人类恶性肿瘤中发现了RAS基因突变。Ras家族中最常见的致癌突变为KRAS突变(85％),而NRAS(12％)和HRAS(3％)家族成员中发生致癌性突变则较为少见。
KRAS突变在多种癌症中较为普遍：包括胰腺癌(95％)，结直肠癌(45％)，和肺癌(25％)。
KRAS突变包括G12C,G12D,G12V等，G12D突变在胰腺癌(25％)结直肠癌(13.3％)，非小细胞肺癌(4.1％)和小细胞肺癌(1.7％)，目前KRAS G12C突变的药物研究取得了较好的进展，包括AMG-510和MRTX-849等多个KRAS G12C抑制剂进入临床试验，而且在临床上展示了较好的治疗效果和安全性，但是KRAS G12D突变的肿瘤还没有有效的治疗手段，存在较大的临床需求。因此，开发高活性针对KRAS G12D突变的抑制剂具有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的化合物、其药物组合物及其用途。本发明所述的化合物具有KRAS G12D抑制活性，为KRAS G12D抑制剂提供了一种新的商业选择。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物：
其中，
X选自N或CR5；
Z选自N或CR5；
Y选自单键、C1-C3烷基、氧、硫、-CO-或NR5；所述烷基各自任选地被至少1个R5取代；
Y1选自单键、C1-C3烷基、氧、硫、-CO-或NR5，所述烷基各自任选地被至少1个R5取代；
L选自单键或C1-C5烷基，所述烷基各自任选地被至少1个R7取代；
n选自0、1、2、3或4；
所述R1选自H、卤素、氰基、羟基、-CO2R5、-CON(R5)2、C1-C3烷基、C5-C6杂芳基，且其中所述烷基和杂芳基各自任选地被至少1个R6取代；
所述R2选自C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12桥杂环烷基、C6-C12螺杂环烷基或C6-C12并杂环烷基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、桥杂环烷基、螺杂环烷基和螺杂环烷基各自任选地被至少1个R7取代；
所述R3选自芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂环基各自任选地被至少1个R7取代；
所述R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
所述R5独立选自氢、OH、CN、NH2、卤素、C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
所述R6独立选自氢、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C1-C6烷氧基；
所述R7独立选自氢、卤素、OH、CN、NH2、C6-C10芳基，C5-C10杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-S-C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-S-C1-C3卤代烷氧基、-O-C1-C3卤代烷氧基、-N(R5)2、或-CH2C(＝O)N(R5)2，且其中所述芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被至少1个R8取代；
所述R8独立选自氢、OH、CN、NH2、卤素、C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基。
上述“杂”表示杂原子或杂原子团，上面所述中杂烷基，杂环烷基，桥杂环烷基、螺杂环烷基、并杂环烷基、杂芳基之“杂”分别独立地选自N、-O-、-S-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R5)C(＝O)N(R5)-。
优选地，其为如式II、III、IV或V任一所示的化合物，
第二方面，本发明提供了下列具体化合物：
第三方面，本发明提供了下列具体化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，
第四方面，本发明中，本领域技术人员可对化合物通式中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。
第五方面、本发明提供的上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物、或其药物组合物可以用来制备KRAS G12D抑制剂，治疗由KRAS G12D突变引起的疾病。
第六方面，本发明的一些方案中，本发明提供的上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物、或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途，应用本发明所述的化合物，可以用来治疗和/或预防癌症，其中可以用来治疗和/或预防的癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
技术效果：
本发明合成了一系列新的嘧啶并杂环化合物，本发明所述的化合物，可作为制备成KRAS G12D抑制剂的药物，用于预防和/或治疗KRAS G12D突变的疾病，用于制备成治疗和/或预防癌症的药物，其中所述治疗和/或预防的癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌。
术语和定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本文中“烷基”可以是一价的、二价的或三价基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。非限制性实施例还包括亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0、1、或2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1-4个是杂原子，更优选1-3个是杂原子，最优选1-2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环、或桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)P(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其中“a元/b元单螺杂环基”指a元单环和b元单环彼此公用一个原子的螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：二氮杂螺[3.3]庚烷。
"并杂环基"指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)z，(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括∶二氮杂双环[3.1.1]庚烷。
"桥杂环基"指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)z，(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括∶6-氮杂双环[3.1.1]庚烷。
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括∶2,3-二氢苯并呋喃。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，优选的烷基或烷氧基的实例包括但不限于：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基。
“芳基”表示含有6-14个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括但不限于：苯基、萘基、蒽等。优选地，所述芳基为6-10个或6-7个环原子的碳环体系。
“杂芳基”表示含有5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的,且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、3吡啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基。优选地，所述杂芳基为5-10个环原子的环体系。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可药用的赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-和(L)-对映体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键()和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton-tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic-tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence-tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及(D)-和(L)-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(1251)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、増加药物稳定性、増强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
本发明所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X4.6mm，5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
实施例中如无特殊说明，使用的制备HPLC(甲酸)方法指该化合物经色谱法在甲酸体系(A相：H2O+0.225％甲酸，B相：乙腈)下分离得到。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另有说明外，各取代基具有如本发明所述的定义。
方案A：
化合物A1和尿素高温关环得到A2，然后再与三氯氧磷反应得到A3。化合物A3和相应的哌嗪衍生物在碱性条件下反应得到A4。化合物A4和相应的醇、硫醇或胺在合适的强碱作用下，如叔丁醇钠，发生取代反应得到A5。化合物A5与合适的硼酸酯，硼酸或锡试剂发生偶联反应得到A6。化合物A6在酸性条件下发生脱保护反应得到化合物式II衍生物。
方案B：
化合物B1可以使用尿素高温关环或氰酸钠碱性等方法反应得到B2，然后再与三氯氧磷反应得到B3。化合物B3和相应的哌嗪衍生物在碱性条件下反应得到B4。化合物B4和相应的醇、硫醇或胺在合适的强碱作用下，如叔丁醇钠，发生取代反应得到B5。化合物B5与合适的硼酸酯，硼酸或锡试剂发生偶联反应得到B6。化合物A6在酸性条件下发生脱保护反应得到化合物式III衍生物。
方案C：
化合物C1和氯化亚砜反应得到化合物C2，然后与S-甲基异硫脲硫酸盐氢在碱性条件下反应得到化合物C3，用到的碱可以是氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等等。化合物C3在碱性条件下，如钠氢，碳酸铯，发生分子内关环得到化合物C4，然后再与三氯氧磷反应得到C5。化合物C5和相应的哌嗪衍生物在碱性条件下反应得到C6。化合物C6与氧化剂，如间氯过氧苯甲酸，双氧水等发生氧化反应得到化合物C7，然后在碱性条件下，如叔丁醇钠，发生取代反应得到C8。化合物C8与合适的硼酸酯，硼酸或锡试剂发生偶联反应得到C9。化合物C9在酸性条件下发生脱保护反应得到化合物式Ⅳ衍生物。
方案D：
化合物D1使用五氯化磷和三氯氧磷条件得到化合物D2，然后与S-甲基异硫脲硫酸盐氢在碱性条件下反应得到化合物D3，用到的碱可以是氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等等。化合物D3在碱性条件下，如钠氢，碳酸铯，发生分子内关环得到化合物D4，然后再与三氯氧磷反应得到D5。化合物D5和相应的哌嗪衍生物在碱性条件下反应得到D6。化合物D6与氧化剂，如间氯过氧苯甲酸，双氧水等发生氧化反应得到化合物D7，然后在碱性条件下，如叔丁醇钠，发生取代反应得到D8。化合物C8与合适的硼酸酯，硼酸或锡试剂发生偶联反应得到D9。化合物D9在酸性条件下发生脱保护反应得到化合物式V衍生物。
实施例1：化合物I-1的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物1B
将化合物1A(25g，119.06mmol)加入到SOCl2(75mL)中，再加DMF(3滴)，然后把反应液拿到85℃下反应1h。TLC显示反应结束后，把反应液旋干，无需进一步纯化，直接投下一步。
MS(ESI):m/z 228[M+1]+。
第二步：合成化合物1C
将氢氧化钠(21g，525mmol)溶于水(460mL)中，然后冷却到0℃，分批次缓慢加入S-甲基异硫脲硫酸盐氢(60g，390.64mmol)，加完后混合液放在0℃下搅拌30分钟，然后将上一步得到的化合物1B(27.2g，119.06mmol，)溶于甲基叔丁基醚(348mL)，并将此溶液在0-5℃下缓慢滴加到反应混合液中，加完后缓慢升温到室温反应1h，TLC显示反应结束后。分出有机层，水层继续用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，再用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物1C。(33.13g，淡黄色固体，产率：98.62％)。
MS(ESI):m/z 282[M+1]+。
第三步：合成化合物1D
将化合物1C(33g，116.97mmol)溶于DMF(330mL)中，然后加入碳酸铯(38.28g，117.44mmol)，加完后并将反应液升温到90℃，搅拌3h。TLC显示反应结束后，将反应液加入到水中(1.5L),水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取后，分出水相，得到的水相用6N盐酸调至pH＝6，有大量固体析出，过滤得到固体，固体再用水洗，然后真空干燥，得到化合物1D(8g，黄色固体，产率：27.84％)。
MS(ESI):m/z 246[M+1]+。
第四步：合成化合物1E
将三氯氧磷(30mL)加入到化合物1D(3g，12.21mmol)中，然后把反应液升温到100℃下反应，TLC显示结束后，旋干，得到的残余物缓慢加入到饱和NaHCO3溶液中(150mL),水相用(50mL×3)萃取后，合并有机相，并无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比))，得到化合物1E(3.1g，黄色固体，产率：96.12％)。
MS(ESI):m/z 264[M+1]+。
第五步：合成化合物1F
室温下将化合物1E(9g,34.4mmol)加入到乙腈(100ml)中，然后加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(9.6g，52mmol)和DIEA(6.7g,52mmol)，然后回流反应3小时，TLC显示反应结束，将反应液在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V体积比))，得到化合物1F(9g，淡黄色固体)，产率：63.3％。
MS m/z(ESI):428[M+1]+.
第六步：合成化合物1H
将化合物1F(1.2g,2.80mmol)和1G(0.78g，3.1mmol)溶于dioxane(20mL)和水(4mL)中，加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(0.11g,0.14mmol)和碳酸钾(0.78g,5.6mmol)，然后将反应液100度反应12小时。TLC显示反应结束后，将反应液加入到水中(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤(100mL×3)，分出有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比))，得到化合物1H(1.2g，棕黄色固体，产率82％)。
MS(ESI):m/z 520[M+1]+。
第七步：合成化合物1I
将化合物1H(0.12g,0.23mmol)和叔丁醇钠(44mg,0.46mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，冰浴下分批加入m-CPBA(0.2g,0.92mmol)，0℃反应1h。TLC显示反应结束后，将反应液倒入到饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机并用饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，再用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1(体积比))得到化合物1I(0.1g，棕黄色油状物，产率78％)。
MS(ESI):m/z 552[M+1]+。
第八步：合成化合物1K
将化合物1I(0.1g,0.18mmol)和1J(29mg,0.18mmol)加入到甲苯(3mL)中，冰浴下分批加入叔丁醇钠(35mg,0.36mmol)，冰浴下反应1h。TLC显示反应结束后，将反应液加入到饱和氯化钠水溶液中(30mL)，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机并用饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用prep-TLC(EA:MeOH＝8:1)纯化，得到化合物1K(70mg，黄色固体，产率61％)。
MS(ESI):m/z 631[M+1]+。
第九步：合成化合物I-1
将化合物1K(70mg,2.4mmol)加入到乙腈(2mL)中，然后加入8％盐酸乙酸乙酯(1mL)，反应液室温反应1h。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯打浆纯化，得到化合物I-1(50mg，黄色固体，产率75％)。
MS(ESI):m/z 531[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),10.13(d,J＝12Hz,1H),9.77–9.60(m,1H),8.55(d,J＝8Hz,1H),8.17-8.09(m,2H),7.78-7.72(m,3H),7.63-7.55(m,2H),5.69-5.45(m,1H),5.08-5.06(m,1H),4.79-4.66(m,2H),4.46(d,J＝16Hz,1H),3.81-3.69(m,3H),3.38-3.29(m,6H),2.70-2.53(m,2H),2.37-2.08(m,4H),1.61(d,J＝8Hz,3H).
实施例2：化合物I-2的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物2C
将化合物2A(3.1g，11.74mmol)加入到DCM(31mL)中，再加入化合物2B(2.49g，11.74mmol)，然后把混合液放到0℃下滴加DIEA(3.05g，23.66mmol，2.0eq)，再将反应液自然升温到室温下反应1小时，TLC显示反应结束后，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比))，得到化合物2C(3.76g黄色固体，产率：72.81％)。
MS(ESI):m/z 440[M+1]+。
第二步：合成化合物2E
将化合物2C(2g，4.55mmol)和化合物2D(1.15g，4.55mmol)加入到二氧六环(20mL)中，再加碳酸钾(1.26g，9.13mmol)，然后加入Pd(dppf)2Cl2DCM(372mg，0.45mmol)，然后将反应液用氮气置换三次，再把反应液拿到100℃下反应。TLC显示反应结束后，将反应液加入到饱和氯化钠水溶液中(100mL)用,水相用和乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，然后有机层旋干，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比))，得到化合物2E(1.91g，棕色固体，产率：79.03％)
MS(ESI):m/z 532[M+1]+。
第三步：合成化合物2F
将化合物2E(600mg，1.13mmol)溶于DCM(6mL)中，再加m-CPBA(390mg，2.259mmolq)，然后把反应放到0℃下反应。TLC显示反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)，水相再用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液洗涤(15mL×3)，有机层再用无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(体积比))，得到化合物2F(210mg，淡白色粉末，产率：33.01％)。
MS(ESI):m/z 564[M+1]+。
第四步：合成化合物2H
将化合物2F(210mg，372.57mmol)和2G(118.63mg，745.15mmol)一起在0℃下溶于甲苯(2mL，10V)，然后加叔丁醇钠(35.84mg，373mmol，1eq)，然后把反应液放到0℃下反应5min。TLC显示反应结束后，将反应液加入到饱和氯化钠水溶液中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液洗涤(10mL×3)，有机层再用无水硫酸钠干燥，旋干，得到的残余物用pre-TLC纯化(展开剂：EA/MeOH＝10/1)，得到化合物2H(53mg，黄色固体，产率：22.13％)。
MS(ESI):m/z 645[M+1]+。
第五步：合成化合物I-2
将化合物2H(53mg，82.46mmol，1eq)溶于MeCN(2mL)，再加8％的盐酸乙酸乙酯溶液(1mL)，然后将反应液自然升温到室温下反应半小时，TLC显示反应结束后，将反应液旋干，在加EA旋干，然后用EA打浆，过滤，得到化合物I-2(27mg，黄色固体，60.34％)。
MS(ESI):m/z 545[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),10.13(d,J＝10.0Hz,1H),9.80(d,J＝9.6Hz,1H),8.61(d,J＝9.8Hz,1H),8.18(n,J＝7.7Hz,1H),8.10(n,J＝8.1Hz,1H),7.98–7.51(n,5H),5.60(d,J＝52.4Hz,1H),4.69(t,J＝11.2Hz,3H),4.19(s,2H),4.07(d,J＝13.8Hz,2H),3.85(s,4H),3.27(d,J＝12.3Hz,1H),2.69–2.53(n,1H),2.37–1.92(n,7H).
实施例3：化合物I-3的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物3B
将化合物3A(2g,12.3mmol)溶于THF(30mL)中，加入DMAP(0.15g,1.23mmol)，室温搅拌下滴加Boc2O(5.36g,24.5mmol)，70度搅拌0.5小时，接着滴加Boc2O(5.36g,24.5mmol)，然后将反应液70℃搅拌1小时。TLC显示反应结束后，旋干反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1(体积比))，得到化合物3B(4.2g，白色固体，产率94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,2H),1.51(s,18H).
第二步：合成化合物3C
将化合物3B(4.5g,12.4mmol)溶于THF(60mL)中，零下60℃加入LDA(2M,21.7mL,43.4mmol)，零下60℃反应0.5h。TLC显示反应结束后，倒入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1(体积比))得到化合物3C(4g，黄色固体，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.27(s,1H),1.58(s,9H)1.02(s,9H)。
第三步：合成化合物3D
将化合物3C(4g,11.0mmol)加入到乙酸乙酯(25mL)中，冰浴下8％盐酸乙酸乙酯(25mL)，35℃反应48h。TLC显示反应结束后，旋干，残余物用MTBE打浆纯化，过滤得到固体，并真空干燥得到化合物3D(2.6g，白色固体，产率90％)。
MS(ESI):m/z 263[M+1]+。
第四步：合成化合物3F
将化合物3D(2.5g,9.5mmol)加入到THF(30mL)中，冰浴下滴加3E(2.7g,14.3mmol)，室温反应1h。TLC显示反应结束后，旋干，残余物用石油醚打浆纯化，过滤得到固体，并真空干燥得到化合物3F(4g，白色固体，产率93％)。
MS(ESI):m/z 450[M+1]+。
第五步：合成化合物3G
将化合物3F(4.5g,10mmol)溶于MeOH(40mL),冰浴下滴加7M NH3的甲醇溶液(5mL),室温反应2h。TLC显示反应结束后，旋干，残余物用MTBE打浆纯化，过滤得到固体，并真空干燥得到化合物3G(2.2g，白色固体，产率95％)。
MS(ESI):m/z 232[M+1]+。
第六步：合成化合物3H
将化合物3G(1g,4.3mmol)溶于MeOH(12mL),冰浴下分批加入质量分数为60％钠氢(0.69g,17.2mmol),加完后室温反应半小时，TLC显示还有大量原料，然后升温到70℃反应12h。TLC显示反应结束后，旋干甲醇，残余物倒入冰水中淬灭，冰浴下用2M盐酸将pH调至6，析出白色固体，过滤得到的固体再用冰甲醇洗涤多次，然后真空干燥，得到化合物3H(0.9g，白色固体，产率92％)。
MS(ESI):m/z 228[M+1]+。
第七步：合成化合物3I
将化合物3H(500mg,2.20mmol)加入POCl3(6mL)中，在冰浴下滴加DIEA(568mg,4.39mmol)，氮气置换三次，然后将反应液在110℃反应2小时。TLC显示反应结束后，旋干POCl3，向残余物中加入加入30mL冰水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH到7，水相用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗，并用无水硫酸钠干燥有机相，旋干有机相，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1(体积比))，得到化合物3I(520mg，淡黄色固体，产率89％)。
MS(ESI):m/z 264[M+1]+。
第八步：合成化合物3K
将化合物3I(1.00g,3.78mmol)加入到DCM(20mL)中，然后加入3J(803mg，3.78mmol)，在负40℃下滴加DIEA(977mg，7.56mmol)并反应0.5h。TLC显示反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，盐水洗，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比))，得到化合物3K(1g，淡黄色油状物，产率60％)。
MS(ESI):m/z 440[M+1]+。
第九步：合成化合物3M
将化合物3K(600mg,1.36mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，然后加入3L(433mg，2.73mmol)，在-40℃下分批加入叔丁醇钠(262mg，2.73mmol)并反应0.5h。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝20:1(体积比))，得到化合物3M(430mg，淡黄色油状物，产率56％)。
MS(ESI):m/z 563[M+1]+。
第十步：合成化合物3O
将化合物3M(0.25g,0.44mmol)和3M(0.22g,0.44mmol)溶于dioxane(6mL)和水(2mL)中，加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(36mg,0.04mmol)和碳酸铯(0.29g,0.89mmol)，氮气置换三次，然后将反应液在102度反应18小时。TLC显示反应结束后，加入水用乙酸乙酯萃取，盐水洗，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用prep-TLC纯化(乙酸乙酯/甲醇/氨水＝20:1：0.001,体积比)，得到化合物3O(50mg，棕色油状物，产率13％)。
MS(ESI):m/z 895[M+1]+。
第十一步：合成化合物I-3
将化合物3O(50mg,0.06mmol)加入到DMF加入(1.0mL),加入氟化铯(42mg,0.28mmol)，反应液室温反应1h。加入水用乙酸乙酯萃取，盐水洗，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到棕色油状物。再将该棕色油状物溶解到乙腈(2mL)中，然后冰浴下加入8％盐酸乙酸乙酯(1mL)，反应液室温反应1h。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC纯化，得到化合物I-3(10mg，淡黄色固体，产率30％)。
MS(ESI):m/z 581[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.21(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝6.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.11(s,1H),5.35-5.20(m,1H),4.15-4.01(m,2H),3.98-3.85(m,2H),3.82(s,1H),3.49-3.45(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.07(t,J＝9.8Hz,2H),3.01(s,1H),2.83-8-2.76(m,1H),2.1-4-2.08(m,1H),2.05-1.94(m,3H),1.87-1.70(m,4H),1.65-1.55(s,2H).
实施例4：化合物I-4的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物4B
将化合物4A(25g,193mmol)溶于浓硫酸(50mL)中，在冰浴下加入浓硫酸(45.4g,463.17mmol)与浓硝酸(24.3g,386mmol)的混合溶液，然后在冰浴下反应1h，升至室温反应1.5h。TLC显示反应结束后，缓慢将反应液加入冰水(500mL)中，并用15％NaOH水溶液将pH调至7-8，用相用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比))，得到化合物4B(6.0g，黄色油状物，产率17％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),8.14(d,J＝5.5Hz，1H)，7.88(d,J＝5.5Hz，1H).
第二步：合成化合物4C
将化合物4B(6.0g,34.38mmol)溶于CH3CN(53mL)与MeOH(7mL)混合溶剂中，冰浴下滴加三甲基硅烷化重氮甲烷正己烷溶液(2M,34.4mL,68.8mmol)，0℃反应0.5h。TLC显示反应结束后，倒入饱和氯化铵水溶液(250mL)中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1(体积比))得到化合物4C(3.2g，黄色油状物，产率49％)。
MS(ESI):m/z 189[M+1]+。
第三步：合成化合物4D
将化合物4C(3.2g,16.97mmol)加入到AcOH(32mL)中，室温搅拌下加入铁粉(4.74g，84.85mmol)，40℃反应1h。TLC显示反应结束后，旋干，残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，加入加入到饱和碳酸氢钠水溶液中(500mL)，调pH到7-8，分机有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比))得到化合物4D(2.0g，黄色油状物，产率74％)。
MS(ESI):m/z 159[M+1]+。
第四步：合成化合物4E
将化合物4D(2.0g,12.53mmol)加入到MeCN(20mL)中，冰浴下分批加入NIS(4.23g,18.80mmol)和对甲苯磺酸一水合物(240mg,1.25mmol)，然后升温到70℃反应16h。TLC显示反应结束后，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比))得到化合物4E(3.2g，黄色固体，产率89％)。
MS(ESI):m/z 285[M+1]+。
第五步：合成化合物4F
将化合物4E(3.0g,10.55mmol)加入到MeOH(30mL)中，滴加TEA(2.13g,21.1mmol)，加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(396mg，0.53mmol)，在一氧化碳(15psi)下氛围中，保持70℃反应16h。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比))得到化合物4F(1.8g，黄色固体，产率78％)。
MS(ESI):m/z 217[M+1]+。
第六步：合成化合物4G
将化合物4F(1.8g,8.31mmol)溶于THF(20mL)中,冰浴下滴加三氯乙酰基异氰酸酯(2.35g,12.46mmol),室温反应0.5h。TLC显示反应结束后，旋干反应液，并用PE打浆，所得白色固体加入到MeOH(15mL)中，并在冰浴下滴加质量分数为40％的甲胺醇溶液(10mL),0℃下反应1h，有大量白色固体析出，TLC显示反应结束后，旋干反应液，得到的固体用EA打浆。过滤固体，并真空干燥后得到化合物4G(1.5g，白色固体，产率80％)。
MS(ESI):m/z 228[M+1]+。
第七步：合成化合物4H
将化合物4G(1.5g,6.6mmol)加入到三氯氧磷(20mL)中，冰浴下滴加DIEA(1.7g，13.2mmol)，110℃反应3h。TLC显示反应结束后，旋干，残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，加入到饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，调pH到7-8，分出有机相后，水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1(体积比))得到化合物4H(920mg，黄色固体，产率52％)。
MS(ESI):m/z 264[M+1]+。
第八步：合成化合物4J
将化合物4H(1g,3.78mmol,WO2020146613)溶于DCM(15mL)中，再加入4I(802mg，3.78mmol)，冰浴下滴加DIEA(977mg,7.56mmol)，然后将反应液室温反应0.5h。TLC显示反应结束后，将反应液加入到50mL饱和氯化钠水溶液中，分出有机相，水用再用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比))，得到化合物4J(1.2g，白色固体，产率72％)。
MS(ESI):m/z 440[M+1]+。
第九步：合成化合物4L
将化合物4J(400mg,0.91mmol)溶于THF中(6mL)中，加入4K(144.62mg,0.91mmol)，在0℃下分批加入叔丁醇钠(174mg，1.82mmol)，将反应液升至室温反应30mins。TLC显示反应结束后，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝20:1(体积比))得到化合物4L(320mg，淡黄色固体，产率62％)。
MS(ESI):m/z 563[M+1]+。
第十步：合成化合物4N
将化合物4L(0.25g,0.44mmol)和4M(0.22g,0.44mmol)溶于dioxane(6mL)和水(2mL)中，加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(36mg,0.04mmol)和碳酸铯(0.29g,0.89mmol)，氮气置换三次，然后将反应液在102度反应18小时。TLC显示反应结束后，加入水用乙酸乙酯萃取，盐水洗，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用prep-TLC纯化(乙酸乙酯/甲醇/氨水＝20:1：0.001,体积比)，得到化合物4N(50mg，棕色油状物，产率13％)。
MS(ESI):m/z 851[M+1]+。
第十一步：合成化合物I-4
将化合物4N(51mg,0.06mmol)加入到DMF加入(1.0mL),加入氟化铯(42mg,0.28mmol)，反应液室温反应1h。加入水用乙酸乙酯萃取，盐水洗，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到棕色油状物。再将该棕色油状物溶解到乙腈(2mL)中，然后冰浴下加入8％盐酸乙酸乙酯(1mL)，反应液室温反应1h。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC纯化，得到化合物I-4(13mg，淡黄色固体，产率33％)。
MS(ESI):m/z 595[M+1]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.12(s,1H),9.47(d,J＝8.9Hz,1H),9.23(s,1H),9.02(s,1H),7.86(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),9.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.04–7.01(m,1H),5.57(d,J＝52.2Hz,1H),4.76–4.53(m,3H),4.50-4.45(m,1H),4.23-4.21(m,2H),3.93–3.83(m,3H),3.82(s,3H),3.7-3.75(m,1H),3.49(s,1H),3.35-3.24(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.34-2.28(m,1H),2.26–2.12(m,2H),2.21-1.85(m,5H).
实施例5：化合物I-5的制备
合成路线：
第一步：合成化合物5A
将化合物2C(2g，4.55mmol，1.0eq)和化合物3N(2.2g，4.55mmol，1.0eq)加入到二氧六环(20mL，10V)中，再加碳酸钾(1.26g，9.13mmol，2.0eq)，然后加入Pd(dppf)2Cl2DCM(372mg，455.88mmol，0.1eq)，然后将反应液用氮气置换三次，再把反应液拿到100℃下反应。TLC显示反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比))，得到化合物5A(1.88g，棕色固体，产率：49.5％)
MS(ESI):m/z 772[M+1]+。
第二步：合成化合物5B
将化合物5A(872mg，1.13mmol)溶于DCM(6mL)中，再加m-CPBA(390mg，2.26mmol)，然后把反应放到0℃下反应。TLC显示反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，再用DCM(3×10mL)萃取，合并有机相后，有机相加饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，分出有机层，并用无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(体积比))，得到化合物5B(330mg，淡白色粉末，产率：36.3％)。
MS(ESI):m/z 804[M+1]+。
第三步：合成化合物5C
将化合物5B(300mg，0.37mmol)和2G(118.63mg，0.74mmol)分别加入到甲苯中(2mL)，冰浴冷却到0℃，然后加入叔丁醇钠(35.84mg，0.37mmol，)，然后保持0℃下反应5min。TLC显示反应结束后，加水和乙酸乙酯萃取，有机相旋干，得到的残余物残余物用prep-HPLC纯化，(展开剂：EA/MeOH＝10/1，体积比)，得到化合物5C(62mg，黄色固体，产率：19％)。
MS(ESI):m/z 883[M+1]+。
第四步：合成化合物I-5
将化合物5C(53mg,0.06mmol)加入到DMF加入(1.0mL),加入氟化铯(42mg,0.28mmol)，反应液室温反应1h。加入水用乙酸乙酯萃取，盐水洗，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到棕色油状物。再将该棕色油状物溶解到乙腈(2mL)中，然后冰浴下加入8％盐酸乙酸乙酯(1mL)，反应液室温反应1h。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC纯化，得到化合物I-5(27mg，黄色固体，77.2％)。
MS(ESI):m/z 583[M+1]+
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(d,J＝10.1Hz,1H),9.14(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,1H),7.46(n,2H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),5.58(d,J＝53.0Hz,1H),4.65–4.55(m,2H),4.52(d,J＝13.0Hz,1H),4.38(d,J＝9.1Hz,1H),4.20(s,2H),3.90(d,J＝14.0Hz,1H),3.80(d,J＝13.8Hz,3H),3.65(s,1H),3.33(s,2H),2.31(d,J＝15.4Hz,2H),2.17(n,2H),2.01(d,J＝26.4Hz,5H).
实施例6：化合物I-6的制备
合成路线：
第一步：合成化合物6B
将化合物6A(600mg,2.03mmol)溶于DMF(6mL)中，加入化合物2B(473mg,2.23mmol)，在冰浴下滴加DIEA(557mg,4.06mmol)，0℃反应30mins。TLC显示反应结束后，加入30mL水稀释反应液，水相用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(3×15mL)，然后用无水硫酸钠干燥有机相，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EA＝3:1(体积比)),得到化合物6B(920mg，淡黄色固体，产率95％)。
MS(ESI):m/z 471[M+1]+。
第二步：合成化合物6C
将化合物6B(300mg,0.64mmol)溶于DMF(3ml)中，加入2G(101mg,0.64mmol)，在冰浴下分批加入叔丁醇钠(122mg,1.27mmol),在0℃反应20mins。TLC显示反应结束后，加入30mL水稀释反应液，水相用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤(3×15mL)，用无水硫酸钠干燥有机相，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EA:MEOH＝20:1(体积比))，得到化合物6C(330mg，淡黄色固体，产率87％)。
MS(ESI):m/z 594[M+1]+。
第三步：合成化合物6D
将化合物6C(150mg,0.25mmol)和化合物3N(120mg,0.25mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(20mg,0.025mmol)和碳酸钾(102mg,0.76mmol)，氮气置换三次，然后将反应液在90℃反应16小时。TLC显示反应结束后，加入30mL水稀释反应液，水相用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，残余物用prep-TLC纯化(乙酸乙酯/甲醇/氨水＝20:1：0.001,体积比)，得到化合物6D(40mg，棕色油状物，产率18％)。
MS(ESI):m/z 882[M+1]+。
第四步：合成化合物6E
将化合物6D(40mg,0.05mmol)溶于DMF(2mL)中，加入CsF(34mg,0.23mmol)，然后将反应液在室温反应2小时。TLC显示反应结束后，加入30mL水稀释反应液，水相用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到化合物6E(30mg，棕色油状物，产率91％)，直接用于下一步，无需进一步纯化。
MS(ESI):m/z 726[M+1]+。
第五步：合成化合物I-6
将化合物6E(30mg,0.04mmol)加入到乙腈(1mL)中，然后加入8％盐酸乙酸乙酯(0.5mL)，反应液室温反应1h。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC纯化，得到化合物I-6(10mg，淡黄色固体，产率41％)。
MS(ESI):m/z 582[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.56-7.42(m,3H),7.25-7.18(m,1H),5.30-5.15(m,1H),4.29(d,J＝12.2Hz,2H),4.15(s,1H),4.10(d,J＝10.3Hz,1H),4.01(d,J＝10.2Hz,1H),3.64(s,1H),3.55-3.50(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.10-3.04(m,3H),2.87-2.76(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.09-1.86(m,3H),1.87-1.74(m,3H),1.72-1.52(m,3H).
效果实施例1：肿瘤细胞中Phospho-ERK抑制活性的测定
实验材料：
AGS细胞购自南京科佰；1640培养基购自Biological Industries；胎牛血清购自Biosera；Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)KIT购自Cisbio。
对照化合物BI-2852(cas:2375482-51-0)购自上海皓元医药股份有限公司。
实验方法：
AGS细胞种于透明96孔细胞培养板中，80μL细胞悬液每孔，每孔包含10000个AGS细胞，细胞板放入二氧化碳培养箱，37度过夜孵育；
细胞培养过夜后，去掉细胞培养基，加入无血清培养基血清饥饿过夜。
将待测化合物用100％DMSO稀释到2mM作为第一个浓度，然后再用移液器进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至0.026μM。取2μL化合物加入78μL细胞饥饿培养基，混匀后，取20μL化合物溶液加入到对应细胞板孔中，细胞板放回二氧化碳培养箱继续孵育1小时，此时化合物浓度为10μM至0.128nM，DMSO浓度为0.5％；
结束孵育后，弃掉细胞上清加入50μL细胞裂解液每孔，室温摇晃孵育30分钟；
使用检测液将Eu标记的ERK1/2磷酸化抗体和d2标记的ERK1/2磷酸化抗体稀释20倍；取16μL细胞裂解物上清每孔到新的384白色微孔板中，再加入2μL Eu标记的ERK1/2磷酸化抗体稀释液和2μL d2标记的ERK1/2磷酸化抗体稀释液，常温孵育4小时；
孵育结束后使用多标记分析仪读取HTRF excitation:320nm,emission:615nm，665nm。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表1提供了本发明的化合物对p-ERK的抑制作用。其中A代表活性数据小于1uM,B代表活性数据为1uM至10uM之间，C代表活性数据大于10uM,具体实验结果见表1。
表1：本发明式I所示化合物对AGS细胞细胞中磷酸化ERK(Phospho-ERK)的IC50数据
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 对照化合物BI-2852 | B |
| I-1 | A |
| I-2 | A |
| I-3 | A |
| I-4 | 50nM |
| I-5 | A |
| I-6 | A |
结论：从表1可以看出，本发明化合物对KRAS G12D高度表达的人胃腺癌细胞磷酸化具有明显的抑制作用，可以作为KRAS G12D抑制剂的药物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。需要说明的是，以上各实施例均属于同一发明构思，各实施例的描述各有侧重，在个别实施例中描述未详尽之处，可参考其他实施例中的描述。所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物：
其中，
X选自N或CR5；
Z选自N或CR5；
Y选自单键、C1-C3烷基、氧、硫、-CO-或NR5；所述烷基各自任选地被至少1个R5取代；
Y1选自单键、C1-C3烷基、氧、硫、-CO-或NR，所述烷基各自任选地被至少1个R5取代；
L选自单键或C1-C5烷基，所述烷基各自任选地被至少1个R7取代；
n选自0、1、2、3或4；
所述R1选自H、卤素、氰基、羟基、-CO2R5、-CON(R5)2、C1-C3烷基、C5-C6杂芳基，且其中所述烷基和杂芳基各自任选地被至少1个R6取代；
所述R2选自C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12桥杂环烷基、C6-C12螺杂环烷基或C6-C12并杂环烷基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、桥杂环烷基、螺杂环烷基和螺杂环烷基各自任选地被至少1个R7取代；
所述R3选自芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂环基各自任选地被至少1个R7取代；
所述R4选自H、卤素、C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
所述R5独立选自氢、OH、CN、NH2、卤素、C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
所述R6独立选自氢、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C1-C6烷氧基；
所述R7独立选自氢、卤素、OH、CN、NH2、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-S-C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-S-C1-C3卤代烷氧基、-O-C1-C3卤代烷氧基、-N(R5)2、或-CH2C(＝O)N(R5)2，且其中所述芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被至少1个R8取代；
所述R8独立选自氢、OH、CN、NH2、卤素、C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，其特征在于，式I所示的化合物选自
其中，R1、R2、R3、R4、R5、L、Y1和Y如权利要求1所定义，n为0、1、2、3或4。
3.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，
4.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，
5.一种药物组合物，其含有有效剂量的如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，和至少一种可药用的赋形剂。
6.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗由KRAS G12D突变引起的疾病的药物中的用途。
7.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物、或权利要求5所述的药物组合物在制备KRAS G12D抑制剂药物中的用途。
8.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
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