CN115466212A - 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种2‑三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法及其应用，属于有机氟化学合成的技术领域，用以解决现有2‑三氟甲基喹啉类骨架的合成反应操作难度加大，同时对环境不友好的技术问题。一种2‑三氟甲基喹啉类化合物，结构式如下所示：
Figure DDA0003910268520000011
制备方法包括以下步骤：将反应物邻氨基苯甲醛类化合物1和三氟乙酰乙酸乙酯类化合物2、催化剂加入溶剂中得到混合溶液，充分反应后制得2‑三氟甲基喹啉类化合物。本发明制备方法反应操作简单，条件温和，官能团耐受性强，不需要金属催化剂的加入，较高的步骤经济性和原子经济性，反应的副产物仅为水，是绿色合成的典型案例。

Description

一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机氟化学合成的技术领域，尤其涉及一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
氟元素因其较小的原子半径、较低的轨道能量及最强的电负性，显示出了特殊的化学性质。研究表明，将氟原子或含氟基团引入有机分子的特定位置上，有机分子的理化性质将发生显著改变，如酸碱性改变、构象反转、脂溶性提高、抗氧化性增强等(ChemMedChem,2015,10,715-726)。目前，含氟化合物由于其独特的生理活性已经广泛应用于医药、农药、液晶、有机器件、高能材料等诸多领域，其中，分子中含有三氟甲基的化合物最为合成化学家们所关注，尤其是氟化学家们，其应用也最为广泛。
在众多的含氟分子中，2-三氟甲基喹啉骨架作为一类重要的氮杂环近年来引起了越来越多的关注，含有该类分子骨架的药物分子通常具有消炎、灭菌、抗肿瘤、抗高血压、抗疟剂等药理活性。同时，临床研究发现，2-三氟甲基喹啉还可用于HIV、精神类疾病的治疗。例如，化合物I(甲氟喹)作为已经上市的新型抗疟剂药物(J.Med.Chem.,1971,14,926-928)，相比传统的氯喹显示出高度的抗疟疾活性，并且用量小、副作用少。化合物II作为血清素5-HT5A受体是人类中枢神经***和周围神经***中的主要神经递质之一，它有助于通过血清素受体调节食欲，记忆，认知和情绪。化合物III是磷酸二酯酶4的靶点抑制剂，能够有效地抑制磷酸二酯酶4的活性，增加细胞内cAMP水平而发挥更好的抗炎疗效。化合物V在抗结核病方面表现出了较好的活性。化合物VI作为AChE抑制剂，能穿过血脑屏障，增加皮质中的乙酰胆碱水平。此外，该类骨架在荧光探针方面也表现了非凡的效果，例如化合物IV，
Figure BDA0003910268500000011
就大多数普通有机化合物的合成方法而言，将这些方法用于制备2-三氟甲基喹啉骨架并不合适，目前关于2-三氟甲基喹啉骨架的合成方法依然有限。鉴于2-三氟甲基喹啉结构广泛的生物活性和较大的应用价值，实现结构简便且高效合成是氟化学家孜孜以求的目标。从产物结构上看，最简单的合成2-三氟甲基喹啉类化合物的方法是将三氟甲基直接引入喹啉的C-2位置(Org.Lett.,2018,20,1593–1596；Nat.Commun.,2014,5,3387；J.Org.Chem.,2013,78,11126–11146；Chem.Commun.,2009,1909–1911)。然而，这类方法虽然形式简单，但体系复杂且条件苛刻，难于控制。氟化试剂价格昂贵，在反应过程中往往需要脱除较大的基团，原子经济性差。尤其是当分子结构复杂或含有敏感基团时，利用这类方法经常得不到目标化合物甚至导致分子分解。借助含氟砌块制备含氟化合物，能够很好地解决复杂分子难氟化的问题，而且可以大剂量合成含氟化合物。含氟砌块本质为一系列含有氟原子或含氟基团的小分子化合物，以其为反应底物通过一步或几步普通化学反应即可实现复杂含氟化合物的合成及含氟基团的精准定位。在反应过程中不涉及C-Rf的断裂与生成，因而具有条件温和、产率高、反应选择性好的优点(Org.Chem.Front.,2022,9,413–419；Org.Lett.2019,21,1984-1988；Org.Chem.Front.,2020,7,3368–3373；Org.Lett.,2019,21,1681–1685；Chem.–Eur.J.,2013,19,16928–16933；Org.Lett.,2001,3,1109–1112)。其中，三氟乙酰乙酸乙酯是一种应用较广的砌块。
然而，利用三氟乙酰乙酸乙酯类化合物构建2-三氟甲基喹啉骨架的研究较少，现有的以三氟乙酰乙酸乙酯类化合物作为合成2-三氟甲基喹啉砌块的方法主要是借助铟、铷等路易斯酸催化以及三苯基膦等试剂来促进反应的发生。一方面，现用的手段需要金属盐或有机膦试剂的参与，反应的操作难度加大，同时对环境不友好，不符合当下发展可持续化学和绿色化学的理念要求。因此，从发展可持续和环境友好型化学的角度进一步开发新颖的、绿色的2-三氟甲基喹啉骨架的高效构筑是非常有研究价值的。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提出一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用，该反应操作简单，条件温和，官能团耐受性强，不需要金属催化剂的加入，较高的步骤经济性和原子经济性。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明以商业可得的邻氨基苯甲醛类化合物1和三氟乙酰乙酸乙酯类化合物2作为原料，加入催化剂和溶剂中，一步实现了新型2-三氟甲基喹啉类化合物的合成，合成了26个结构新颖的2-三氟甲基喹啉类化合物。反应方程式为：
Figure BDA0003910268500000031
Ar为Me、OMe、NH2、F、Cl、Br、CF3或NO2中任意一种取代的苯环或吡啶环；R2为CF3或CHF2；R3为Me、OEt、OiPr或Ph中任意一种。
具体步骤入下：空气氛围下，将反应物邻氨基苯甲醛化合物1、三氟乙酰乙酸乙酯类化合物2加入装有磁力搅拌子的150mL反应瓶，随后将分析纯的催化剂和溶剂加入至反应瓶中形成混合溶液，使其充分反应，反应温度为50-110度，反应时间为1到10小时，反应结束后通过柱色谱分离提纯得到相应的2-三氟甲基喹啉类化合物3，所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按一定体积比配制而成，常用比例为30:1-2:1。
所述化合物1和化合物2的摩尔比为1:(1-2)。优选的，化合物1和化合物2的摩尔比为1:1.5。
所述混合溶液中化合物1的浓度为0.05-0.2M。优选的，浓度为0.1M。
所述催化剂为四氢吡咯啉，哌啶，***啉，哌嗪等二级胺均可作为催化剂促进该反应。此外，脯氨酸等氨基酸也可作为该类反应的催化剂。优选的，催化剂为四氢吡咯啉。
所述催化剂的用量为反应物的10-100mol％。
优选的，所述催化剂四氢吡咯啉的用量为反应物的50mol％。
所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮(acetone)、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯乙烷(DCE)、甲醇(MeOH)或四氢呋喃(THF)中任意一种。优选的，溶剂为乙醇(EtOH)。
优选的，化合物1和化合物2的摩尔比为1:1.5，溶剂为EtOH，浓度为0.1M，反应温度为90度，反应时间5h。
上述2-三氟甲基喹啉类化合物在抗菌杀菌领域中的应用。
本发明的有益效果：本发明开创性地选取商业可得的邻氨基苯甲醛类化合物和三氟乙酰乙酸乙酯类化合物作为反应物，通过一步反应实现了新型2-三氟甲基喹啉骨架的构建，为该类骨架的构建提供了一种简单有效的合成方法，并且该方法具有反应条件温和、操作简单、原子经济、步骤经济、官能团耐受性强以及收率良好(96％)等特点。此外，该反应所用溶剂可为环保的EtOH，并且反应的副产物仅为绿色的H2O。反应所得产物有广阔的医药应用前景，同时为工业、天然产物合成以及发光材料等领域了提供了一种新思路和新方法。
本发明对在农业生产中常见的5种病原菌进行了活性测定，分别是禾谷镰刀菌(来自小麦)、禾谷镰刀菌(来自玉米)、立枯丝核菌、串珠镰刀菌以及尖孢镰刀菌。结果表明，合成的26种新型2-三氟甲基喹啉类化合物3a-3z对于5种不同的病原菌均具有一定的抑制力，其中化合物3w对五种病原菌种的四种表现出了较好的杀菌活性，对立枯丝核菌的抑制率可以达到83％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是化合物3a的核磁1H谱图；图2是化合物3a的核磁13C谱图；
图3是化合物3a的核磁19F谱图。
图4是化合物3b的核磁1H谱图；图5是化合物3b的核磁13C谱图；
图6是化合物3b的核磁19F谱图。
图7是化合物3c的核磁1H谱图；图8是化合物3c的核磁13C谱图；
图9是化合物3c的核磁19F谱图。
图10是化合物3d的核磁1H谱图；图11是化合物3d的核磁13C谱图；
图12是化合物3d的核磁19F谱图。
图13是化合物3e的核磁1H谱图；图14是化合物3e的核磁13C谱图；
图15是化合物3e的核磁19F谱图。
图16是化合物3f的核磁1H谱图；图17是化合物3f的核磁13C谱图；
图18是化合物3f的核磁19F谱图。
图19是化合物3g的核磁1H谱图；图20是化合物3g的核磁13C谱图；
图21是化合物3g的核磁19F谱图。
图22是化合物3h的核磁1H谱图；图23是化合物3h的核磁13C谱图；
图24是化合物3h的核磁19F谱图。
图25是化合物3i的核磁1H谱图；图26是化合物3i的核磁13C谱图；
图27是化合物3i的核磁19F谱图。
图28是化合物3j的核磁1H谱图；图29是化合物3j的核磁13C谱图；
图30是化合物3j的核磁19F谱图。
图31是化合物3k的核磁1H谱图；图32是化合物3k的核磁13C谱图；
图33是化合物3k的核磁19F谱图。
图34是化合物3l的核磁1H谱图；图35是化合物3l的核磁13C谱图；
图36是化合物3l的核磁19F谱图。
图37是化合物3m的核磁1H谱图；图38是化合物3m的核磁13C谱图；
图39是化合物3m的核磁19F谱图。
图40是化合物3n的核磁1H谱图；图41是化合物3n的核磁13C谱图；
图42是化合物3n的核磁19F谱图。
图43是化合物3o的核磁1H谱图；图44是化合物3o的核磁13C谱图；
图45是化合物3o的核磁19F谱图。
图46是化合物3p的核磁1H谱图；图47是化合物3p的核磁13C谱图；
图48是化合物3p的核磁19F谱图。
图49是化合物3q的核磁1H谱图；图50是化合物3q的核磁13C谱图；
图51是化合物3q的核磁19F谱图。
图52是化合物3r的核磁1H谱图；图53是化合物3r的核磁13C谱图；
图54是化合物3r的核磁19F谱图。
图55是化合物3s的核磁1H谱图；图56是化合物3s的核磁13C谱图；
图57是化合物3s的核磁19F谱图。
图58是化合物3t的核磁1H谱图；图59是化合物3t的核磁13C谱图；
图60是化合物3t的核磁19F谱图。
图61是化合物3u的核磁1H谱图；图62是化合物3u的核磁13C谱图；
图63是化合物3u的核磁19F谱图。
图64是化合物3v的核磁1H谱图；图65是化合物3v的核磁13C谱图；
图66是化合物3v的核磁19F谱图。
图67是化合物3w的核磁1H谱图；图68是化合物3w的核磁13C谱图；
图69是化合物3w的核磁19F谱图。
图70是化合物3x的核磁1H谱图；图71是化合物3x的核磁13C谱图；
图72是化合物3x的核磁19F谱图。
图73是化合物3y的核磁1H谱图；图74是化合物3y的核磁13C谱图；
图75是化合物3y的核磁19F谱图。
图76是化合物3z的核磁1H谱图；图77是化合物3z的核磁13C谱图；
图78是化合物3z的核磁19F谱图。
图79为26种化合物对禾谷镰刀菌(来自小麦)的抑菌率。
图80为26种化合物对禾谷镰刀菌(来自玉米)的抑菌率。
图81为26种化合物对立枯丝核菌的抑菌率。
图82为26种化合物对串珠镰刀菌的抑菌率。
图83为26种化合物对尖孢镰刀菌的抑菌率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000061
空气氛围下，邻氨基苯甲醛1a(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3a)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按10:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.29,白色固体，89％的收率)。核磁测试结果如图1-3所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.00–7.87(m,2H),7.78–7.70(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.7,147.1,144.9(q,J＝35.2Hz),140.3,132.5,130.3,129.7,128.3,127.6,124.2,121.3(q,J＝275.8Hz),62.6,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.87.
实施例2
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000062
空气氛围下，5-甲基邻氨基苯甲醛1b(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在100度的反应模块中反应4h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3b)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按10:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.48,白色固体，65％的收率)。核磁测试结果如图4-6所示，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.2,146.0,144.2(q,J＝35.1Hz),140.5,139.7,135.2,130.1,128.0,127.3,121.7(q,J＝275.5Hz),62.9,22.2,14.419F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.72.
实施例3
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000071
空气氛围下，邻氨基苯甲醛1c(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(30mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在70度的反应模块中反应3h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3c)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按9:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝9:1,Rf＝0.29,白色固体，84％的收率)。核磁测试结果如图7-9所示，1H NMR(400MHz,Acetone):δ8.80(s,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.06–7.97(m,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,145.2(q,J＝29.8Hz),139.1,136.1,131.8,130.3,128.7,125.2,124.1,121.1(q,J＝275.9Hz),62.9,14.1.19F NMR(376MHz,Acetone):δ-64.55.
实施例4
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000072
空气氛围下，邻氨基苯甲醛1d(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应7h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(3d)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按2:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝2:1,Rf＝0.39,白色固体，78％的收率)。核磁测试结果如图10-12所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.29(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.37(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.9,156.7,154.6,147.9(q,J＝35.7Hz),141.7,137.5,125.5,124.9,122.6,120.8(d,J＝276.3Hz),63.0,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.17.
实施例5
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000081
空气氛围下，4,5-二甲氧基邻氨基苯甲醛1e(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6,7-二甲氧基-3-(三氟甲基)-2-萘甲酸乙酯(3e)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝5:1,Rf＝0.34,mp＝148-149℃,白色固体，68％的收率)。核磁测试结果如图13-15所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),7.52(s,1H),7.14(s,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.0,155.0,152.3,144.6,142.8(q,J＝35.0Hz),137.9,125.7,123.9,122.4,121.6(q,J＝275.0Hz),108.4,105.0,62.4,56.7,56.5,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.43.HRMS(ESI)m/z calculated for C15H16F3NO4[M+H]+330.0953,found330.0955.
实施例6
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000082
空气氛围下，4,5-二甲氧基邻氨基苯甲醛1f(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应4h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3f)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.38,白色固体，76％的收率)。核磁测试结果如图16-18所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,145.1(q,J＝35.6Hz),139.2,135.9,133.6,131.8,128.3,126.9,125.2,121.1(q,J＝275.6Hz),62.6,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.98.
实施例7
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000091
空气氛围下，6-氟邻氨基苯甲醛1g(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，哌啶(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3g)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.50,mp＝68-69℃,白色固体，83％的收率)。核磁测试结果如图19-21所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(td,J＝8.2,6.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,157.8(d,J＝258.9Hz),147.4,145.8(q,J＝35.5Hz),134.0(d,J＝4.0Hz),132.3(d,J＝8.9Hz),126.1(d,J＝4.4Hz),124.5(d,J＝2.4Hz),121.1(q,J＝276.0Hz),118.6(d,J＝16.3Hz),113.2(d,J＝18.9Hz),62.8,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.13,-119.93.HRMS(ESI)m/z calculated forC13H10F4NO2[M+H]+288.0648,found288.0652.
实施例8
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000101
空气氛围下，4-氯邻氨基苯甲醛1h(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在80度的反应模块中反应7h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3h)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.29,mp＝81-83℃,淡黄色固体，60％的收率)。核磁测试结果如图22-24所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,147.3,145.9(q,J＝35.5Hz),140.1,138.8,130.9,129.4,129.2,125.9,124.4,121.0(q,J＝275.9Hz),62.8,14.0.19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-64.06.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H10ClF3NO2[M+H]+304.0352,found304.0357.
实施例9
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000102
空气氛围下，4-溴邻氨基苯甲醛1i(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在60度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3i)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.23,mp＝82-85℃,淡黄色固体，85％的收率)。核磁测试结果如图25-27所示，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝3.7Hz,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝6.9Hz,2H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,147.3,145.8(d,J＝35.7Hz),140.2,133.3,132.5,129.4,127.1,126.2,124.5,121.0(d,J＝276.0Hz),62.8,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.05.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H10BrF3NO2[M+H]+347.9847,found347.9850.
实施例10
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000111
空气氛围下，5-硝基邻氨基苯甲醛1j(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应4h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物5-硝基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3j)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.19,mp＝128-130℃,白色固体，48％的收率)。核磁测试结果如图28-30所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95–8.84(m,2H),8.64(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),8.41(d,J＝9.3Hz,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.6,148.7,148.0(d,J＝36.0Hz),147.6,141.9,132.3,126.8,126.1,125.7,124.7,120.7(d,J＝276.3Hz),63.2,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.34.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H10F3N2O4[M+H]+315.0593,found315.0600.
实施例11
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000112
空气氛围下，3-甲基邻氨基苯甲醛1k(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3k)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.33,白色固体，50％的收率)。核磁测试结果如图31-33所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.05(s,1H),8.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.58–7.48(m,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.9,146.1,143.5(q,J＝35.0Hz),140.3,138.8,132.4,129.4,127.6,126.1,123.7,121.4(q,J＝275.5Hz),62.5,17.6,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.80.
实施例12
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000121
空气氛围下，3,5-二溴邻氨基苯甲醛1l(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(20mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在50度的反应模块中反应2h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3,5-二溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3l)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.43,mp＝115-116℃,白色固体，96％的收率)。核磁测试结果如图34-36所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.7,145.6(q,J＝36.0Hz),143.0,139.8,138.8,129.8,129.4,126.9,125.9,123.5,120.8(q,J＝275.9Hz),63.0,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.97.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H9Br2F3NO2[M+H]+425.8952,found 425.8955.
实施例13
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000122
空气氛围下，6-甲基邻氨基苯甲醛1m(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3m)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.43,mp＝79-81℃,黄色固体，88％的收率)。核磁测试结果如图37-39所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.80–7.72(m,1H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.1,147.5,144.3(q,J＝35.1Hz),136.8,135.8,132.2,130.0,128.3,127.1,123.6,121.3(q,J＝275.5Hz),62.6,18.7,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.84(s,1H).HRMS(ESI)m/z calculated for C14H13F3NO2[M+H]+284.0898,found 284.0906.
实施例14
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000131
空气氛围下，6-氯邻氨基苯甲醛1n(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3n)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.50,mp＝83-85℃,白色固体，76％的收率)。核磁测试结果如图40-42所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.85–7.67(m,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,147.6,145.5(q,J＝35.6Hz),137.2,132.1,129.5,129.3,126.0,125.1,121.1(q,J＝276.0Hz),62.8,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.02.HRMS(ESI)m/zcalculated for C13H10ClF3NO2[M+H]+304.0352,found 304.0358.
实施例15
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000132
空气氛围下，3-氟邻氨基苯甲醛1o(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-氟-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3o)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.23,mp＝71-73℃,淡黄色固体，66％的收率)。核磁测试结果如图43-45所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),7.69(ddd,J＝14.9,12.6,6.5Hz,2H),7.56(td,J＝8.9,1.2Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.1,158.0(d,J＝261.9Hz),144.8(q,J＝36.3Hz),139.9(d,J＝2.7Hz),137.1(d,J＝12.1Hz),129.8(d,J＝7.9Hz),129.0,125.1,123.9(d,J＝5.0Hz),120.9(q,J＝275.7Hz),116.5(d,J＝18.5Hz),62.7,13.9.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.88,-122.05.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H10F4NO2[M+H]+288.0648,found 288.0650.
实施例16
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000141
空气氛围下，5-三氟甲基邻氨基苯甲醛1p(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物5-三氟甲基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3p)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.43,mp＝93-94℃,白色固体，65％的收率)。核磁测试结果如图46-48所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.0,147.9,146.9(q,J＝35.6Hz),141.1,131.6,131.5(q,J＝33.2Hz),128.1(q,J＝2.9Hz),126.8,126.2(q,J＝4.4Hz),125.5,120.9(q,J＝260.0Hz),63.0,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.90,-64.21.HRMS(ESI)m/z calculated for C14H10F6NO2[M+H]+338.0616,found 338.0619.
实施例17
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000142
空气氛围下，4,5-二氟邻氨基苯甲醛1q(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物4,5-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3q)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.30,mp＝75-76℃,黄色固体，55％的收率)。核磁测试结果如图49-51所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.00(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),7.70(dd,J＝9.3,8.4Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.2,154.3(dd,J＝260.2,16.1Hz),152.2(dd,J＝258.7,16.0Hz),145.3(dd,J＝35.5,3.2Hz),144.5(d,J＝11.8Hz),139.4(dd,J＝5.4,1.5Hz),125.0(d,J＝8.6Hz),124.6(d,J＝2.0Hz),121.0(q,J＝275.7Hz),116.7(dd,J＝16.9,1.3Hz),113.6(dd,J＝18.1,1.7Hz),62.9,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.04,-125.46,-129.27.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H9F5NO2[M+H]+306.0553,found 306.0559.
实施例18
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000151
空气氛围下，4-氟邻氨基苯甲醛1r(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物4-氟-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3r)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按10:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.29,mp＝43-44℃,黄色固体，66％的收率)。核磁测试结果如图52-54所示，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),7.99(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.88(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.54(td,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.4,164.8(d,J＝255.6Hz),148.3(d,J＝13.4Hz),146.0(q,J＝35.5Hz),140.2,130.6(d,J＝10.2Hz),124.7,123.7(d,J＝2.7Hz),121.1(q,J＝275.9Hz),120.6(d,J＝25.7Hz),114.1(d,J＝21.0Hz),62.7,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.02,-103.68.HRMS(ESI)m/zcalculated for C13H10F4NO2[M+H]+288.0648,found 288.0657.
实施例19
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000152
空气氛围下，4-氨基邻氨基苯甲醛1s(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(10mmol)，脯氨酸(50mol％)和溶剂DMF(100mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在110度的反应模块中反应1h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物4-氨基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3s)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按3:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝3:1,Rf＝0.38,mp＝126-128℃,黄色固体，24％的收率)。核磁测试结果如图55-57所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),4.42(dt,J＝19.8,9.9Hz,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.0,150.6,149.2,145.5(q,J＝69.4,34.8Hz),140.1,129.7,121.5(q,J＝280.2Hz),121.4,121.2,119.9,109.0,62.2,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.91.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H12F3N2O2[M+H]+285.0851,found285.0855.
实施例20
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000161
空气氛围下，3-氯邻氨基苯甲醛1t(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-氯-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3t)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按10:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.29,mp＝79-81℃,黄色固体，57％的收率)。核磁测试结果如图58-60所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,145.3(d,J＝35.8Hz),143.4,140.8,135.0,132.5,129.7,129.0,127.2125.1,121.1(d,J＝275.8Hz),62.8,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.88.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H10ClF3NO2[M+H]+304.0352,found 304.0358.
实施例21
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000162
空气氛围下，6-溴邻氨基苯甲醛1u(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3u)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.49,mp＝91-92℃,白色固体，92％的收率)。核磁测试结果如图61-63所示，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.09–8.89(m,1H),8.18(dd,J＝9.8,4.1Hz,1H),8.02–7.90(m,1H),7.79-7.66(m,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,147.6,145.5(q,J＝35.6Hz),139.8,133.3,132.6,130.0,127.3,125.4,122.4,119.6,62.9,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.97.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H10BrF3NO2[M+H]+347.9847,found 347.9853.
实施例22
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000171
空气氛围下，3-溴邻氨基苯甲醛1v(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸乙酯2a(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3v)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.29,mp＝86-87℃,白色固体，83％的收率)。核磁测试结果如图64-66所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.20(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.2,145.4(q,J＝35.8Hz),144.3,140.9,136.1,130.1,128.9,128.0,126.0,125.1,121.0(q,J＝275.8Hz),62.8,14.1.19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-63.88.HRMS(ESI)m/z calculated for C13H10BrF3NO2[M+H]+347.9847,found 347.9850.
实施例23
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000172
空气氛围下，邻氨基苯甲醛1a(5.0mmol)，三氟乙酰丙酮2b(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物1-(2-(三氟甲基)喹啉-3-基)乙烷-1-酮(3w)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝5:1,Rf＝0.29,黄色固体，71％的收率)。核磁测试结果如图67-69所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.96–7.84(m,2H),7.76–7.70(m,1H),2.70(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.6,146.8,136.9,132.7,132.3,130.2,129.8,128.2,127.6,121.3(q,J＝275.7Hz),30.6.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.95.
实施例24
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000181
空气氛围下，邻氨基苯甲醛1a(5.0mmol)，二氟乙酰乙酸乙酯2c(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物2-(二氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(3x)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.30,黄色液体，42％的收率)。核磁测试结果如图70-72所示，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.82(m,1H),7.72–7.66(m,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.2,150.6(t,J＝22.0Hz),148.1,141.0,132.6,130.2,129.0,128.7,127.3,122.7(t,J＝1.9Hz),111.4(t,J＝241.3Hz),62.3,14.3.19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-118.28.
实施例25
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000182
空气氛围下，邻氨基苯甲醛1a(5.0mmol)，二氟乙酰苯基酮2d(5mmol)，***啉(100mol％)和溶剂THF(25mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在70度的反应模块中反应10h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物苯基(2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲酮(3y)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.17,黄色液体，15％的收率)。核磁测试结果如图73-75所示，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.35–8.25(m,2H),7.98–7.89(m,2H),7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.6,146.8,144.8(q,J＝34.9Hz),137.4,136.4,134.2,132.0,130.7,130.3,130.2,129.7,128.8,127.9,127.3,121.2(q,J＝276.2Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.76.HRMS(ESI)m/z calculated for C17H11F3NO[M+H]+302.0793,found 302.0799.
实施例26
一种2-三氟甲基喹啉类化合物，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003910268500000191
空气氛围下，邻氨基苯甲醛1a(5.0mmol)，三氟乙酰乙酸异丙酯2e(7.5mmol)，四氢吡咯啉(50mol％)和溶剂EtOH(50mL)加入到150mL圆底烧瓶中，在90度的反应模块中反应5h，反应结束后用带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物2-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸异丙酯(3z)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。产物数据表征：(PE:EA＝10:1,Rf＝0.51,mp＝51-52℃,黄色固体，58％的收率)。核磁测试结果如图76-78所示，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.85(m,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),5.33(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,146.9,144.7(q,J＝35.3Hz),140.1,132.4,130.2,129.6,128.3,127.6,124.7,121.3(q,J＝275.6Hz),70.6,21.7.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.60.HRMS(ESI)m/z calculated for C14H13F3NO2[M+H]+284.0898,found 284.0906.
应用例
杀菌活性测试：取16.6mg上述所合成的药品溶解在0.66mLDMSO中，然后加入含有1％吐温80的水溶液配成5mg/mL的原药。将供试药剂在无菌条件下各吸取适量于锥形瓶内，充分摇匀，然后等量倒入三个直径为9cm的培养皿中，制成500ug/mL含药平板。上述实验设不含药剂的处理做空白对照，每个处理重复三次。将培养好的病原菌，在无菌条件下用直径6.5毫米的打孔器沿菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，菌丝面朝上，盖上皿盖，将培养皿放在25摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到超过6cm时，用十字交叉法测量菌落直径，取其平均值；培养结束计算抑菌率。
计算公式为：抑菌率I＝(D0-Dt)/D0×100％
D0为对照盘菌丝平均直径，Dt为样品盘菌丝平均直径。
本发明对在农业生产中常见的5种病原菌进行了活性测定，分别是禾谷镰刀菌(来自小麦)(图79)，禾谷镰刀菌(来自玉米)(图80)，立枯丝核菌(图81)，串珠镰刀菌(图82)以及尖孢镰刀菌(图83)。结果表明，合成的26种新型2-三氟甲基喹啉化合物3a-3z对于5种不同的病原菌均具有一定的抑制力，其中化合物3w对五种病原菌种的四种表现出了较好的杀菌活性，对立枯丝核菌的抑制率可以达到83％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-三氟甲基喹啉类化合物，其特征在于，结构式如下所示：
Figure FDA0003910268490000011
Ar为Me、OMe、NH2、F、Cl、Br、CF3或NO2中任意一种取代的苯环或吡啶环；R2为CF3或CHF2；R3为Me、OEt、OiPr或Ph中任意一种。
2.权利要求1所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应物邻氨基苯甲醛类化合物1和三氟乙酰乙酸乙酯类化合物2、催化剂加入溶剂中得到混合溶液，充分反应后制得2-三氟甲基喹啉类化合物；反应方程式为：
Figure FDA0003910268490000012
Ar为Me、OMe、NH2、F、Cl、Br、CF3或NO2中任意一种取代的苯环或吡啶环；R2为CF3或CHF2；R3为Me、OEt、OiPr或Ph中任意一种。
3.根据权利要求2所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述邻氨基苯甲醛类化合物1和三氟乙酰乙酸乙酯类化合物2的摩尔比为1:(1-2)。
4.根据权利要求3所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述混合溶液中邻氨基苯甲醛类化合物1的浓度为0.05-0.2M。
5.根据权利要求4所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为水、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲醇或四氢呋喃中任意一种。
6.根据权利要求2-5任一项所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为反应物的10-100mol％。
7.根据权利要求6所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为二级胺或氨基酸。
8.根据权利要求7所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述二级胺为四氢吡咯啉、哌啶、***啉或哌嗪其中任意一种；所述氨基酸为脯氨酸。
9.根据权利要求7或8所述的2-三氟甲基喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为50-110℃，反应时间为1-10h。
10.权利要求1所述2-三氟甲基喹啉类化合物在抗菌杀菌领域中的应用。
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