CN115433147A - 一种丁二酸酐新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丁二酸酐新晶型及其制备方法，属于医药合成技术领域。所述丁二酸酐新晶型的X‑射线粉末衍射图谱中至少包括在衍射角2θ±0.2°为14.800，19.764，22.081，26.642，29.818，30.441处有特征峰。本发明提供的方法采用丁二酸酐粗品在有机溶剂中加热回流溶解，加入活性炭脱色，使用滤膜过滤，收集滤液。将滤液加热重新溶解，降温至‑20℃～20℃搅拌析晶，过滤后干燥，得到丁二酸酐新晶型(晶型A)。该晶型的丁二酸酐流动性、稳定性好，符合药用辅料要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种丁二酸酐新晶型及其制备方法。
背景技术
血浆代用品是一种分子量接近血浆蛋白的胶体溶液，输入血管后依赖其胶体渗透压而起到代替和扩张血容量的作用，在治疗失血性休克时可节约部分全血，在临床上已经有广泛应用。琥珀酰明胶注射液能迅速有效地恢复血容量，提高血压、血浆胶体渗透压及氧供，从而改善器官及周围组织血流灌注，故作为初期容量补充首选药物。
琥珀酰明胶采用丁二酸酐(又名：琥珀酸酐)与明胶发生酰化反应制备得到，国内现有丁二酸酐属于化工原料，不满足药用辅料的质量标准。CN202110700249公开了一种丁二酸酐的精制方法，用于药用需求，但没有对产品晶型进行鉴定。
目前，还没有关于丁二酸酐新晶型的报道。因此，寻找稳定性好、更适合药用的丁二酸酐的晶型是现有技术没有解决的问题。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种丁二酸酐新晶型及其制备方法。利用丁二酸酐的溶解性，采用市售化工级丁二酸酐为原料，以二氯甲烷等有机溶剂进行重结晶，对所得的晶体进行X-射线粉末衍射检测，确定了丁二酸酐只有一种晶型(A)。
本发明提供了一种丁二酸酐新晶型，所述丁二酸酐新晶型的X-射线粉末衍射图谱中至少包括在衍射角2θ±0.2°为14.800，19.764，22.081，26.642，29.818，30.441处有特征峰。
进一步地，所述丁二酸酐新晶型的X-射线粉末衍射图谱中还包括在衍射角2θ±0.2°为18.055，20.739，25.500，30.997，31.419，33.178，33.884，34.179，39.503，41.782，48.500处有特征峰。
进一步地，其X-射线粉末衍射图谱如图1、图2、图3或图4中任一所示。
本发明还提供了一种丁二酸酐新晶型(晶型A)的制备方法，包括以下步骤：
S1、将丁二酸酐粗品在溶剂中加热至回流溶解后，加入活性炭吸附杂质，滤膜热过滤，收集滤液；
S2、滤液加热复溶，降温至工艺温度，继续搅拌一定时间后过滤，干燥，得到丁二酸酐新晶型(晶型A)。
进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合。
进一步地，所述滤膜的孔径为0.45μm。
进一步地，上述方法步骤S1中，溶剂优选乙酸乙酯或丙酮，优选为丙酮；所述丁二酸酐粗品与溶剂体积比为1︰(2.0～10.0)，优选为1︰(2.5～4.0)。
进一步地，上述方法步骤S1中，丁二酸酐粗品与活性炭的质量比为1︰(0.01～0.10)，优选为1︰(0.03～0.05)。
进一步地，上述方法步骤S2中，所述工艺温度为-20℃～20℃，优选为-5℃～5℃。
进一步地，上述方法步骤S2中，所述搅拌时间为10min～60min，优选为30min～40min。
进一步地，上述方法步骤S2中，所述干燥为真空干燥，所述干燥温度为40℃～80℃，优选为50℃～60℃。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的丁二酸酐新晶型，其XRD图谱在衍射角2θ±0.2°为14.800，19.764，22.081，26.642，29.818，30.441处有特征峰。对比CN202110700249制备方法所得丁二酸酐X-射线粉末衍射、有关物质、细菌内毒素和流动性测试，结果显示，这是一种全新晶型，产品有关物质得到明显改善，所得产品流动性均较对比例好，同时，产品质量稳定，按照本专利所述的制备方法可以制备符合药用辅料要求的产品。
2.本发明提供的一种丁二酸酐新晶型的制备方法，可制备单一晶型(晶型A)的丁二酸酐，去除了丁二酸酐中杂质，可以作为药用辅料用于琥珀酰明胶电解质注射液和琥珀酰明胶注射液的生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1中提供的丁二酸酐新晶型的XRD图谱；
图2是本发明实施例2中提供的丁二酸酐新晶型的XRD图谱；
图3是本发明实施例3中提供的丁二酸酐新晶型的XRD图谱；
图4是本发明实施例4中提供的丁二酸酐新晶型的XRD图谱；
图5是本发明对比例1中提供的丁二酸酐晶型的XRD图谱。
具体实施方式
支持权利要求书中限定的每一个技术方案。需要说明的是，如无特殊说明，本发明所涉及的试剂、仪器、原料均为普通市售产品。
实施例1
称取100g丁二酸酐粗品(化工级，95％)加入200ml丙酮，加热至回流搅拌溶解。称取1g活性炭加入到上述溶液中，保温搅拌30min。体系用0.45微米滤膜趁热过滤，滤液重新加热至回流搅拌溶解。体系溶清后，降温至-5℃～5℃搅拌析晶10min，过滤，收集固体，40℃～60℃真空干燥，得到具有新晶型的丁二酸酐78.2g，收率78.2％，纯度99.951％。
实施例2
称取100g丁二酸酐粗品加入1000ml乙酸乙酯，加热至回流搅拌溶解。称取10g活性炭加入到上述溶液中，保温搅拌30min。体系用0.45微米滤膜趁热过滤，滤液重新加热至回流搅拌溶解。体系溶清后，降温至-5℃～5℃搅拌析晶60min，过滤，收集固体，50℃～60℃真空干燥，得到具有新晶型的丁二酸酐47.5g，收率47.5％，纯度99.933％。
实施例3
称取丁100g丁二酸酐粗品加入200ml四氢呋喃，加热至回流搅拌溶解。称取10g活性炭加入到上述溶液中，保温搅拌30min。体系用0.45微米滤膜趁热过滤，滤液重新加热至回流搅拌溶解。体系溶清后，降温至-5℃～5℃搅拌析晶60min，过滤，收集固体，60℃～80℃真空干燥，得到具有新晶型的丁二酸酐56.9g，收率56.9％，纯度99.890％。
实施例4
称取100g丁二酸酐粗品加入1000ml二氯甲烷，加热至回流搅拌溶解。称取1g活性炭加入到上述溶液中，保温搅拌30min。体系用0.45微米滤膜趁热过滤，滤液重新加热至回流搅拌溶解。体系溶清后，降温至-5℃～5℃搅拌析晶10min，过滤，收集固体，40℃～50℃真空干燥，得到具有新晶型的丁二酸酐34.3g，收率34.3％，纯度99.955％。
对比例1
称取100g丁二酸酐粗品(化工级，95％)加入120ml丙酮，加热至回流搅拌溶解(内温约50℃～60℃)，热过滤。滤液缓慢降温至-5℃～5℃搅拌析晶2h±0.5h，过滤。滤饼加入到480ml甲基叔丁基醚打浆0.5h，-5℃析晶，过滤，收集固体。固体湿品35℃～40℃真空干燥(真空度≤-0.09MPa)，得到丁二酸酐66.2g，收率66.2％，纯度99.941％。
对实施例1～4和对比例1所得样品进行X-射线粉末衍射、有关物质、细菌内毒素和流动性测试。X-射线粉末衍射结果如表1-5和图1-5所示，结果显示：实施例1～4所得产品晶型均为A晶型，工艺重现性较好，与对比例1明显不同。如表6所示，产品有关物质较未实施前(丁二酸酐粗品)明显改善；对实施例1所得产品进行稳定性加速试验考察，结果如表7所示，产品质量未发生显著性变化。如表8所示，实施例1～4所得产品流动性均较对比例1好。说明按照本发明所制备的丁二酸酐新晶型，符合药用辅料要求，产品质量稳定，稳定性较好。
表1实施例1中丁二酸酐的X-射线粉末衍射图谱数据
表2实施例2中丁二酸酐的X-射线粉末衍射图谱数据
表3实施例3中丁二酸酐的X-射线粉末衍射图谱数据
表4实施例4中丁二酸酐的X-射线粉末衍射图谱数据
表5对比例1中丁二酸酐的X-射线粉末衍射图谱数据
表6实施例1～4实验结果汇总
表7稳定性实验结果汇总(实施例1，40℃±2℃，75％RH±5％RH)
表8流动性测试实验结果汇总
| 休止角结果1 | 休止角结果2 | 休止角结果3 | 结论 | |
| 实施例1 | 27.6° | 27.2° | 26.0° | 流动性好 |
| 实施例2 | 28.1° | 27.5° | 28.6° | 流动性好 |
| 实施例3 | 25.3° | 26.2° | 27.0° | 流动性好 |
| 实施例4 | 27.3° | 26.4° | 26.8° | 流动性好 |
| 对比例1 | 31.2° | 32.4° | 31.8° | 流动性良好 |
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种丁二酸酐新晶型，其特征在于，所述丁二酸酐新晶型的X-射线粉末衍射图谱中至少包括在衍射角2θ±0.2°为14.800，19.764，22.081，26.642，29.818，30.441处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的丁二酸酐新晶型，其特征在于，所述丁二酸酐新晶型的X-射线粉末衍射图谱中还包括在衍射角2θ±0.2°为18.055，20.739，25.500，30.997，31.419，33.178，33.884，34.179，39.503，41.782，48.500处有特征峰。
3.根据权利要求1-2任一项所述的丁二酸酐新晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1、图2、图3或图4中任一所示。
4.如权利要求1-3任一项所述的丁二酸酐新晶型的制备方法，包括以下步骤：
S1、将丁二酸酐粗品在有机溶剂中加热回流溶解，加入活性炭脱色，使用滤膜过滤，收集滤液；
S2、将滤液加热回流重新溶解，降温至-20℃～20℃搅拌析晶，过滤后干燥，得到丁二酸酐新晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述丁二酸酐粗品与有机溶剂体积比为1︰2.0～10.0。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述丁二酸酐粗品与活性炭的质量比为1︰0.01～0.10。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述搅拌的时间为10min～60min。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述干燥为真空干燥。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述干燥温度为40℃～80℃。
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| CN113307784A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-08-27 | 吉林省长源药业有限公司 | 一种丁二酸酐的精制方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106432152A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-02-22 | 厦门市凯尔利信息科技有限公司 | 一种哒嗪酮药物中间体丁二酸酐的合成方法 |
-
2022
- 2022-09-29 CN CN202211198049.3A patent/CN115433147B/zh active Active
Patent Citations (1)
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