CN115417868A - 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明提供一类化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐。本发明设计的化合物结构新颖，为SOS‑1抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶活抑制活性研究显示，这些化合物对SOS‑1都具有较强的抑制作用，可作为治疗SOS‑1抑制剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为SOS1抑制剂的化合物以及所述化合物的制备方法及用途。
背景技术
目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)，NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)。RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因。RAS家族蛋白具有弱的固有GTP酶活性和缓慢的核苷酸交换率。如NF1的GTP酶活化蛋白(GAP)的结合增加了RAS家族蛋白的GTP酶活性。
RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关，在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同。在人类肿瘤中，KRAS突变(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)是最为常见的，约占85％，NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)和HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)分别占12％和3％。RAS家族蛋白的改变(例如突变、过表达、基因扩增)亦已描述为针对诸如以下癌症药物的抗性机制：EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)及帕尼单抗(panitumumab))及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)。对于致癌的RAS突变体，GAP活性被削弱或大大降低，导致永久性激活，这是致癌的RAS信号传导基础。由于GTP对它的结合位点具有皮摩尔亲和力，缺乏其他明确定义的口袋，以及RAS与GEF、GAP和效应子通过扩展的和平坦的蛋白质-蛋白质相互作用表面相互作用，因此直接抑制RAS已证明是极具挑战性和难以成药的。因此，通过靶向上游鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白SOS，抑制RAS的激活可能会有新的希望。
SOS存在两个人类同种型，即SOS1和SOS2，但大多数研究都集中在SOS1上。人SOS1包括1333个氨基酸(15kDa),由N端结构域、Dbl同源性(DH)结构域、pleckstrin同源性(PH)结构域，包括Ras交换子基序(Rem)结构域和Cdc25结构域以及C端区域。其中，PH、Rem和Cdc25为SOScat核心催化结构域的组分。
在过去的几十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用获得了越来越多的认可。另外最近，已经进行研究将合理设计和筛选平台组合以鉴定对SOS1的小分子抑制剂，即与SOS1结合并且抑制与RAS家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用的化合物。如CN110167928/CN111372932以及WO2018172250/WO2019201848，描述了喹唑啉及其类似物的SOS1抑制剂。
尽管已公开了一些SOS1抑制剂小分子，但目前还没有SOS1抑制剂开发上市，因此开发新的具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。本发明设计了系列具有通式所示的新结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用，对SOS1抑制剂的开发具有积极意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为SOS1抑制剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由SOS1介导的疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，
其中，
X、Y分别独立选自O或S；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代；
Ra每次出现独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-NHCO-C1-6烷基、-CONH-C1-6烷基、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-S(O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-10环烯基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-NHCO-C1-6烷基、-CONH-C1-6烷基、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-S(O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-10环烯基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；
R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基。
环A选自C4-12的环烷基、C4-12的环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并C4-12杂环基、C6-12芳基并C4-12环烯基；
R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基、氧代基；w＝0,1,2,3,4。
除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II)所示的结构：
式(II)中各取代基定义如式(I)所述。
在本发明的一个优选实施方案中，X选自O。
在本发明的一个优选实施方案中，Y选自O。
在本发明的一个优选实施方案中，X和Y均选自O。
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代。
进一步优选的，R1选自C3-6单环烷基、C4-9桥环基、C5-10单螺环基、3-6元杂单环烷基、4-9元杂桥环基、5-10元杂单螺环基，所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代。
进一步优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C5桥环烷基、C6桥环烷基、C7桥环烷基、C8桥环烷基、C6单螺环基、C7单螺环基、C8单螺环基、C9单螺环基、4元杂单环烷基、5元杂单环烷基、6元杂单环烷基、5元杂桥环基、6元杂桥环烷基、7元杂桥环烷基、8元杂桥环烷基、6元杂单螺环基、7元杂单螺环基、8元杂单螺环基、9元杂单螺环基，所述R1均任选被一个或多个相同或不同的Ra取代；所述杂单环烷基、杂桥环烷基、杂单螺环基中的杂原子选自氮或氧，杂原子数目为1或2个。
进一步优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
所述R1均任选被一个或多个相同或不同的Ra取代。
在本发明的一个优选实施方案中，Ra每次出现独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基，所述C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基。
进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、羟基乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CH2OCH3。
更进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CH2OCH3。
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
所述R1任选被一个或两个下述取代基所取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基。
进一步优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
所述R1任选被一个或两个下述取代基所取代：卤素、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CH2OH、-CH2OCH3。
进一步优选的，R1选自以下取代基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、3-6环烷基。
进一步优选的，R2选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C6-10芳基；所述C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C6-10芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。
进一步优选的，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基均任选被下列取代基中的一个或两个取代：卤素、甲基、乙基。
进一步优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、异丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基，所述甲基、乙基、环丙基、异丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基均任选被下列取代基中的一个或两个取代：F、甲基。
更进一步优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、异丙基、环丁基、环戊基、
苯基。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基。
进一步优选的，R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基。
进一步优选的，R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-4烷基。更优选的，R3选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基。最优选的，R3选自氢、Br、甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，环A选自C4-12的环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C6-8芳基并C4-6环烷基、C6-8芳基并C4-6杂环烷基、C5-12杂芳基。
进一步优选的，环A选自C6-8单环芳基、苯环并C4-6环烷基。
进一步优选的，环A选自苯基、苯并环丁烷基、苯并环戊烷基、苯并环己烷基。更优选的，环A选自苯基、
最优选的，环A选自苯基。
在本发明的一个优选实施方案中，R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基；其中，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基、氧代基；w＝0,1,2,3。
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基；其中，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基；w＝1,2,3。
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基；w＝1,2,3。
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、乙基、异丙基；其中，所述甲基、乙基、异丙基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基；w＝1,2,3。
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF2CH3；w＝1,2,3。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：
本发明的目的还包括提供制备本发明所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐的中间体，所述中间体如式(III)所述：
其中，R1、R2、R3、X、Y如式(I)或(II)所述；
Z选自羟基、氯、-O-甲磺酰基、-O-对甲苯磺酰基、-O-三氟甲烷磺酰基。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法，所述方法例如可以通过下述取代或偶联反应来完成：
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，所述SOS1介导的疾病为癌症或肿瘤，及其相关疾病。
本发明的目的还包括提供本发明所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗RAS突变导致的疾病的药物中的用途。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由SOS1介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐或本发明所述药物组合物。
在一些实施例中，所述SOS1介导的疾病为癌症或者肿瘤，及其相关疾病。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗RAS突变导致的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐或本发明所述药物组合物。
本发明的目的还包括提供一种本发明所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐用于体外非诊断且非治疗性的抑制鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors,GEFs)活性的用途，其中，所述鸟嘌呤核苷酸交换因子选自SOS1。
定义
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键。
除另有规定外，“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)，并且在该非芳香族环***中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3-12个环碳原子(“C3-12碳环基”)、或4-12个环碳原子(“C4-12碳环基”)、或3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有4到6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)、或5到7个环碳原子(“C5-7碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接-稠合(螺环基)的环***，如一个双环***(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳环基环***的元数为稠合后该碳环***的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，“环烯基”是指由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成，然而，体系是不饱和的，即存在至少一个C-C双键但没有芳香族体系。优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烯基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烯基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烯基)、4-6个碳原子(C4-6环烯基)、5-6个碳原子(C5-6环烯基)。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。术语“烷硫基”同术语“烷氧基”，只是将-O-烷基替换为-S-烷基。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3-14个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～14个环原子(“3-14元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“并环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的饱和或部分不饱和的双环或多环体系，包括并碳环基和并杂环基，所述“并杂环基”任选地还含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
除另有规定外，术语“单螺环基”指由碳原子和氢原子组成的仅共用一个环碳原子所形成的具有特定碳原子数的饱和环系。优选为6至14元，更优选为7至10元。单螺环基的非限制性实例为3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环的单螺环基，其中每个环的计数均包括螺原子。单螺环基的非限制性实例包括：
除另有规定外，术语“杂单螺环基”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环碳原子形成的具有特定碳原子数和杂原子数的环状结构。单螺环基中的杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)，且杂原子独立地选自N、O和S。优选为6至14元，更优选为7至10元。杂单螺环基的非限制性实例为3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环的杂单螺环基，其中每个环的计数均包括螺原子。杂单螺环基的非限制性实例包括：
除另有规定外，术语“桥环基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接相连的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。“桥环烷基”是饱和的上述“桥环基”，根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
除另有规定外，术语“杂桥环基”是指5至14元，任意两个环共用两个不直接相连的环原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。杂桥环基中的杂原子为一个或多个，优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)，且杂原子独立地选自N、O或S(O)m(其中m是整数0至2，其余环原子为碳。杂桥环基优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“杂桥环烷基”是指上述饱和的“杂桥环基”，杂桥环烷基的非限制性实例包括：
除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状***，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。
除另有规定外，术语“溶剂合物”或“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“同位素衍生物”，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是3H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“光学异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式I的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”、“任选被……取代”、“任选……取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键的基团，所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个-NH-替代形成双键的基团。
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为SOS1抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶学抑制试验研究显示，这些化合物对SOS1都具有较强的抑制作用，可作为治疗SOS1介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR的测定使用的仪器是Bruker AVANCE III 600MHz，LC-MS使用的仪器是LCMS WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS或/和SQD2；HPLC使用的仪器是WATERSe2695_2998或/和Agilent 1100。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
制备例1：中间体A的合成
中间体A-2的合成：
将1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮(10.00g，43.0mmol)溶解于乙醇(200mL)中，接着加入铁粉(7.22g，129.0mmol)，浓盐酸(50mL)，体系在80℃下反应2h。LCMS监测原料无剩余，降温过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-20:1)，得到A-2(8.12g，40.0mmol,92％)。ESI-MS(m/z)：204.12[M+H]+。
中间体A-3的合成：
将A-2(27.02g，133.0mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，接着加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(24.24g，200.0mmol)和Ti(OEt)4(91.02g，399mmol)，体系在80℃下反应2h，LCMS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，将沉淀物溶解于乙酸乙酯中并且过滤。滤液减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-20:1)，得到产物A-3(34.65g，113.1mmol,85％)。ESI-MS(m/z)：307.12[M+H]+。中间体A-4的合成：
将A-3(34.65g，113.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在-78℃下，加入硼氢化钠(6.42g,169.7mmol)。将反应体系温度缓慢升至室温，LCMS监测原料无剩余。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-20:1)，得到A-4(28.43g，92.2mmol,82％)。ESI-MS(m/z)：309.10[M+H]+。
中间体A的合成：
将A-4(28.43g，92.2mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(50mL)中，体系在室温下反应2h，LCMS监测原料无剩余，减压蒸除溶剂，得到中间体A以盐酸盐的形式直接进行下一步反应。ESI-MS(m/z)：205.22[M+H]+。
以下中间体可参考中间体A的合成方式或参考CN110167928A中的相关合成方法获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
实施例1：化合物1的合成
中间体1-1的合成：
将1,3-丙酮二羧酸二甲酯(5.00g，28.7mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，在冰浴下缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.42g，28.7mmol)，体系在0-4℃下反应3h，接着加入4N盐酸13mL，加毕，室温反应3h。体系分相，乙酸乙酯萃取水相(30mL×3)，合并乙酸乙酯相与反应液有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到1-1(4.50g，22.3mmol，78％)。ESI-MS(m/z)：203.05[M+H]+。
中间体1-2的合成：
将1-1(1.50g，7.43mmol)溶解于甲醇(20mL)中，接着加入1-甲基环丙胺盐酸盐(0.80g，7.43mmol)，三乙胺(0.75g，7.43mmol)，体系在室温下反应12h，接着加入甲醇钠(1.5mL，7.5mmol，30％w/w于甲醇中)，体系室温反应2h。LCMS监测原料无剩余，在反应液中缓慢加入20mL水，浓盐酸调节pH为2-3，析出固体，过滤得到1-2(1.50g，6.73mmol，90％)。ESI-MS(m/z)：224.00[M+H]+。
中间体1-3的合成：
将1-2(1.50g，6.73mmol)溶解于乙腈(30mL)中，接着加入对甲苯磺酰氯(1.69g，8.75mmol)，三乙胺(1.02g，10.1mmol)，体系在室温条件下反应3h。LCMS监测原料无剩余，反应体系直接柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝5:1-1:2)，得到1-3(1.68g，4.46mmol，66％)。ESI-MS(m/z)：378.09[M+H]+。
中间体1-4的合成：
将1-3(1.68g，4.46mmol)溶解于乙腈(20mL)中，接着加入甲胺盐酸盐(0.36g，5.35mmol)，三乙胺(1.35g，13.4mmol)，体系在室温下反应24h。LCMS监测原料无剩余，反应体系直接柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝4:1-1:3)，得到1-4(0.73g，3.09mmol，69％)。ESI-MS(m/z)：237.12[M+H]+。
中间体1-5的合成：
将1-4(0.73g，3.09mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中，接着加入一水合氢氧化锂(0.39g，9.27mmol)，体系在室温条件下反应4h。LCMS监测无原料剩余，减压蒸除四氢呋喃，残留水相调节pH为2-3，析出固体，过滤得到1-5(0.58g，2.61mmol，84％)。ESI-MS(m/z)：223.00[M+H]+。
中间体1-6的合成：
将1-5(0.58g，2.61mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入氯化铵(0.28g，5.22mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.98g，5.22mmol)，三乙胺(0.79g，7.83mmol)，体系在室温条件下反应12h。LCMS监测无原料剩余，反应体系直接柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到1-6(0.37g，1.67mmol，64％)。ESI-MS(m/z)：221.98[M+H]+。
中间体1-7的合成：
将1-6(0.37g，1.67mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入60％氢化钠(0.20g，5.01mmol)，体系在室温条件下反应1h，接着加入N,N'-羰基二咪唑(0.54g，3.34mmol)，体系在室温条件下反应12h。LCMS监测无原料剩余，体系用水淬灭，减压蒸除N,N-二甲基甲酰胺，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1-25:1)，得到1-7(0.20g，0.81mmol，49％)。ESI-MS(m/z)：247.93[M+H]+。化合物1的合成：
将1-7(65mg，0.26mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B(98mg，0.52mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(150mg，0.34mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(158mg，1.04mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物1(18mg，0.043mmol，16％)。ESI-MS(m/z)：419.14[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),5.80(s,1H),5.57-5.55(m,1H),3.20(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.09-1.07(m,2H),1.00-0.98(m,2H).
实施例2：化合物2的合成
将1-7(50mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入A(62mg，0.30mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(135mg，0.26mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(92mg，0.60mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物2(19mg，0.044mmol，22％)。ESI-MS(m/z)：434.01[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.80(s,1H),6.73(s,1H),5.81(s,1H),5.59(s,2H),5.43-5.41(m,1H),3.21(s,3H),1.51(d,J＝6.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.08-1.06(m,2H),1.02-0.99(m,2H).
实施例3：化合物3的合成
将1-7(40mg，0.16mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入C(49mg，0.24mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(110mg，0.21mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(73mg，0.48mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物3(18mg，0.042mmol，26％)。ESI-MS(m/z)：433.05[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝12.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),5.79(s,1H),5.65-5.63(m,1H),3.19(s,3H),2.52(s,3H)1.52(d,J＝6.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.09-1.07(m,2H),1.00-0.97(m,2H).
实施例4：化合物4的合成
将1-7(50mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入D(76mg，0.40mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(115mg，0.26mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(122mg，0.80mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物4(32mg，0.076mmol，38％)。ESI-MS(m/z)：419.16[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25(t,J＝54.0Hz,1H),5.80(s,1H),5.70-5.65(m,1H),3.19(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.50(s,3H),1.11-1.09(m,2H),1.02-1.00(m,2H).
实施例5：化合物5的合成
将1-7(50mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入E(72mg，0.40mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(115mg，0.26mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(122mg，0.80mmol)，体系在室温下反应12h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物5(30mg，0.072mmol，36％)。ESI-MS(m/z)：409.26[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.33-7.32(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.23-7.22(m,1H),5.80(s,1H),5.56-5.51(m,1H),5.03(s,1H),3.26(s,3H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H),1.48(s,3H),1.43(d,J＝1.8Hz,6H),1.08-0.98(m,4H).
实施例6：化合物6的合成
中间体6-6参照1-7的合成方法制备，ESI-MS(m/z)：278.10[M+H]+。
将6-6(100mg，0.36mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B(102mg，0.54mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(244mg，0.47mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(164mg，1.08mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物6(20mg，0.045mmol，12％)。ESI-MS(m/z)：449.05[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),5.91(s,1H),5.59-5.57(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.07-4.05(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.22(s,3H),2.07-2.01(m,2H),1.77-1.75(m,2H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例7：化合物7的合成
中间体7-6参照1-7的合成方法制备，ESI-MS(m/z)：262.09[M+H]+。
将7-6(94mg，0.36mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入C(110mg，0.54mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(244mg，0.47mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(164mg，1.08mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物7(58mg，0.13mmol，36％)。ESI-MS(m/z)：447.15[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.86-7.85(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.40-7.37(m,1H),5.72(s,1H),5.67-5.62(m,1H),3.17(s,3H),2.52(s,3H),2.45-2.37(m,2H),2.19-2.16(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.61(s,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例8：化合物8的合成
中间体8-6参照1-7的合成方法制备，ESI-MS(m/z)：291.10[M+H]+。
将8-6(104mg，0.36mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入C(110mg，0.54mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(244mg，0.47mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(164mg，1.08mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物8(47mg，0.10mmol，28％)。ESI-MS(m/z)：476.25[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),5.88(s,1H),5.67-5.63(m,1H),4.83-4.76(m,1H),3.24(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.51(s,3H),2.30-2.23(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.53(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(s,3H).
实施例9：化合物9的合成
中间体9-1的合成：
将1-3(2.30g，6.10mmol)溶解于乙腈(20mL)中，接着加入环丙胺(0.52g，9.15mmol)，三乙胺(1.23g，12.2mmol)，体系在室温下反应24h。LCMS监测原料无剩余，反应体系直接柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝4:1-1:1)，得到9-1(1.20g，4.58mmol，75％)。ESI-MS(m/z)：263.10[M+H]+。
中间体9-2的合成：
将9-1(1.20g，4.58mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中，接着加入一水合氢氧化锂(0.58g，13.74mmol)，体系在室温条件下反应4h。LCMS监测无原料剩余，减压蒸除四氢呋喃，残留水相调节pH为2-3，析出固体，过滤得到9-2(1.00g，4.03mmol，88％)。ESI-MS(m/z)：249.07[M+H]+。
中间体9-3的合成：
将9-2(1.00g，4.03mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入氯化铵(0.43g，8.06mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.00g，5.24mmol)，三乙胺(1.22g，12.09mmol)，体系在室温条件下反应12h。LCMS监测无原料剩余，反应体系直接柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝70:1-25:1)，得到9-3(0.80g，3.24mmol，80％)。ESI-MS(m/z)：248.03[M+H]+。
中间体9-4的合成：
将9-3(0.80g，3.24mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入60％氢化钠(0.39g，9.72mmol)，体系在室温条件下反应1h，接着加入N,N'-羰基二咪唑(1.05g，6.48mmol)，体系在室温条件下反应12h。LCMS监测无原料剩余，体系用水淬灭，减压蒸除N,N-二甲基甲酰胺，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1-30:1)，得到9-4(0.65g，2.38mmol，73％)。ESI-MS(m/z)：274.00[M+H]+。化合物9的合成：
将9-4(101mg，0.37mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入C(134mg，0.66mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(250mg，0.48mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(225mg，1.48mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物9(20mg，0.044mmol，12％)。ESI-MS(m/z)：459.15[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),6.09(s,1H),5.62-5.60(m,1H),2.54-2.53(m,1H),2.50(s,3H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.11-1.05(m,4H),1.02-0.98(m,2H),0.61-0.56(m,2H).
实施例10：化合物10的合成
将9-4(50mg，0.18mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入中间体D(51mg，0.27mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(102mg，0.23mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(82mg，0.54mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)，得到化合物10(28mg，0.063mmol，35％)。ESI-MS(m/z)：445.13[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.57(d,J＝6.0Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.25(t,J＝54.0Hz,1H),6.10(s,1H),5.68-5.63(m,1H),2.54-2.53(m,1H),1.54(d,J＝6.0Hz,3H),1.50(s,3H),1.13-1.05(m,4H),1.02-1.00(m,2H),0.59-0.58(m,2H).
实施例11：化合物11的合成
将9-4(50mg，0.18mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入中间体F(75mg，0.36mmol)、六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲氨基)磷(103mg，0.23mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(82mg，0.54mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)，得到化合物11(17mg，0.037mmol，20％)。ESI-MS(m/z)：463.12[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.61-7.56(m,2H),6.10(s,1H),5.53-5.49(m,1H),2.55-2.54(m,1H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.11-1.07(m,4H),1.02-1.00(m,2H),0.59-0.58(m,2H).
实施例12：化合物12的合成
中间体12-6参照1-7的合成方法制备，ESI-MS(m/z)：310.18[M+H]+。
将12-6(50mg，0.16mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入C(65mg，0.32mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(99mg，0.19mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(73mg，0.48mmol)，体系在室温下反应24h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物12(25mg，0.05mmol，31％)。ESI-MS(m/z)：495.15[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(d,J＝6.0Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),6.26(t,J＝57.0Hz,1H),6.12(s,1H),5.63-5.58(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.50(s,3H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H),1.44-1.28(m,4H),1.06-1.05(m,2H),0.61-0.54(m,2H).
实施例13：化合物13的合成
将12-6(50mg，0.16mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入G(66mg，0.32mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(99mg，0.19mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(73mg，0.48mmol)，体系在室温下反应24h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物13(26mg，0.053mmol，33％)。ESI-MS(m/z)：499.07[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.43-7.40(m,1H),6.28(t,J＝54.0Hz,1H),6.13(s,1H),5.67-5.62(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.54(d,J＝6.0Hz,3H),1.38-1.24(m,4H),1.09-1.07(m,2H),0.61-0.55(m,2H).
实施例14：化合物14的合成
中间体14-6参照1-7的合成方法制备，ESI-MS(m/z)：328.19[M+H]+。
将14-6(50mg，0.15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入C(62mg，0.30mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(94mg，0.18mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(68mg，0.45mmol)，体系在室温下反应24h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物14(19mg，0.037mmol，25％)。ESI-MS(m/z)：513.09[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.90(d,J＝12.0Hz,1H),8.66(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),6.12(s,1H),5.63-5.59(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.50(s,3H),1.82-1.56(m,3H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H),1.28-1.24(m,1H),1.06-1.05(m,2H),0.62-0.57(m,2H).
实施例15：化合物15的合成
将14-6(50mg，0.15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入G(61mg，0.30mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(94mg，0.18mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(68mg，0.45mmol)，体系在室温下反应24h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物15(20mg，0.039mmol，26％)。ESI-MS(m/z)：517.19[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.81-7.68(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.46-7.39(m,1H),6.13(s,1H),5.68-5.62(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.82-1.56(m,3H),1.55(d,J＝6.0Hz,3H),1.28-1.23(m,1H),1.07-1.05(m,2H),0.62-0.57(m,2H).
实施例16-25
以下实施例16-25化合物可参考实施例1-15的合成方式获得
实施例26：化合物26的合成
参照化合物12的合成方法，得到化合物26ESI-MS(m/z)：489.19[M+H]+。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),6.10(s,1H),5.66-5.61(m,1H),3.24(s,2H),2.55-2.54(m,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),1.51(d,J＝6.0Hz,3H),1.25-1.23(m,4H),1.06-1.05(m,2H),0.62-0.59(m,2H).
实施例27-45
以下实施例27-45化合物可参考实施例1-15的合成方式获得
实施例46：化合物46的合成
参照化合物9的合成方法，得到化合物46ESI-MS(m/z)：461.22[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),5.98(s,1H),5.62-5.59(m,1H),4.69-4.53(m,1H),2.48(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),1.49(s,3H),1.36-1.33(m,6H),1.11-1.07(m,2H),1.00-0.96(m,2H).
实施例47-49
以下实施例47-49化合物可参考实施例1-15的合成方式获得
实施例50：化合物50的合成
参照化合物9的合成方法，得到化合物50ESI-MS(m/z)：473.23[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝12.0Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),5.76(d,J＝6.0Hz,1H),5.62-5.58(m,1H),4.45-4.39(m,1H),2.52(s,3H),2.37-2.33(m,4H),1.70-1.64(m,2H),1.51(d,J＝6.0Hz,3H),1.48(s,3H),1.08-1.07(m,2H),0.98-0.97(m,2H).
实施例51：化合物51的合成
参照化合物9的合成方法，得到化合物51ESI-MS(m/z)：475.21[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),5.65-5.51(m,1H),5.19(s,1H),4.94-4.89(m,1H),4.77-4.75(m,2H),4.55-4.51(m,2H),2.52(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.48(s,3H),1.11-1.05(m,2H),0.99-0.97(m,2H).
实施例52
实施例52化合物可参考实施例1-15的合成方式获得
实施例53：化合物53的合成
参照化合物9的合成方法，得到化合物53ESI-MS(m/z)：487.22[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),5.96(s,1H),5.62-5.59(m,1H),4.82-4.79(m,1H),2.51(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.84-1.82(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.09-1.08(m,2H),1.00-0.96(m,2H).
实施例54-56
以下实施例54-56化合物可参考实施例1-15的合成方式获得
实施例57：化合物57的合成
将12-6(50mg，0.16mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入L(63mg，0.32mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(99mg，0.19mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(73mg，0.48mmol)，体系在室温下反应24h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物57(24mg，0.050mmol，31％)。ESI-MS(m/z)：489.18[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),6.27(t,J＝57.0Hz,1H),6.13(s,1H),5.48-5.43(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.55-2.52(m,2H),1.53(d,J＝6.0Hz,3H),1.45-1.41(m,2H),1.36-1.35(m,2H),1.08-1.07(m,2H),0.61-0.60(m,2H).
生物活性测定实验：
1.K-RasG12D与hSOS1的结合分析
此测定法可用于检查化合物抑制SOS1与KRAS G12D之间的蛋白-蛋白相互作用的效力。通过均相时间分辨荧光(HTRF)检测由抗GST-Europium(FRET供体)结合的GST-KRasG12D与抗-6His-XL665结合的His标记的hSOS1(FRET受体)的结合，测定化合物对K-RasG12D与hSOS1的抑制作用。
试剂
缓冲液(5mM HEPES pH 7.4,150mM NaCl,10mM EDTA,1mM DTT,0.05％BSA pH7.0,0.0025％IGEPAL以及100mM KF)；
GST-标签hK-RasG12D(内部生产)
His-标签hSOS1(内部生产)
Ras混合液
在使用前将GST-hK-RasG12D 10nM(最终浓度)以及的抗GST-Europium 2nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中并且在室温保持。
SOS混合液
在使用前将His-标签hSOS1 20nM(最终浓度)以及的抗-6His-XL665 10nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中并且在室温保持。
将待测化合物溶解在DMSO中，浓度为100倍的实验浓度。通过使用Hummingbirdliquid handler或者Echo acoustic system取出50nL移入黑色微量检测板中。
所有的实验步骤均在20℃下完成。实验中，2.5μL的Ras混合液通过多点分配器(Multidrop dispenser)加入到检测板上所有孔中。在预孵育2分钟后，除了边缘孔外，其他待测孔均加入2.5μL的SOS混合液，边缘孔加入2.5μL的化合物对照溶液。孵育60分钟后，通过Pheraster的HTRF模块(激发光337nm,发射光1:620nm,发射光2:665nm)。
结果计算：
使用4参数逻辑模型计算和分析IC50值。
化合物的SOS-1抑制活性：
根据以上方法测试实施例中的代表化合物，并发现它们抑制SOS-1的活性。化合物活性数据见下表。
其中，A代表IC50＜10nM、B代表10nM≤IC50＜50nM、C代表50nM≤IC50＜100nM、D代表100nM≤IC50＜300nM。
2.小鼠体内药代动力学研究
本实验研究化合物13单剂量、单次静脉注射或灌胃给药后其在ICR小鼠体内的药代动力学行为。
试验动物：
ICR小鼠6只，雄性，分成2组，每组3只，购自北京维通利华有限公司。
药物溶媒：
静脉溶媒：5％DMSO+95％HP-β-CD(0.1g/ml)；
灌胃溶媒：5％DMSO+10％CrEL+85％水。
采样方法：
静脉注射组于给药结束后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h，灌胃组于给药结束后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h，分别从小鼠眼眶静脉取血100μL置于肝素钠抗凝管中，所采集小鼠静脉血2h之内8000rmp离心10分钟分离血浆，血浆转移分装于1.5mL离心管中转移至-80℃冰箱储存，幷用于LC-MS/MS分析。
本发明实施例在静脉注射给药剂量2mg/Kg和口服灌胃给药剂量10mg/Kg下的小鼠体内药代动力学参数结果见下表：
结论：本发明的化合物在小鼠PK研究中表现良好的药代动力学性质。
Claims (16)
1.一种如式(I)所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
X、Y分别独立选自O或S；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代；
Ra每次出现独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-NHCO-C1-6烷基、-CONH-C1-6烷基、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-S(O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-10环烯基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO-C1-6烷基、-COO-C1-6烷基、-NHCO-C1-6烷基、-CONH-C1-6烷基、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-S(O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-10环烯基、4-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；
R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；
环A选自C4-12的环烷基、C4-12的环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳基并C4-12环烷基、C6-12芳基并C4-12杂环基、C6-12芳基并C4-12环烯基；
R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-C0-6烷基-NH-C1-6烷基、-C0-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基、氧代基；w＝0,1,2,3,4；
上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如式(II)所示的结构：
式(II)中各取代基定义如式(I)所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自O，Y选自O。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代；
进一步优选的，R1选自C3-6单环烷基、C4-9桥环基、C5-10单螺环基、3-6元杂单环烷基、4-9元杂桥环基、5-10元杂单螺环基，所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代；
进一步优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C5桥环烷基、C6桥环烷基、C7桥环烷基、C8桥环烷基、C6单螺环基、C7单螺环基、C8单螺环基、C9单螺环基、4元杂单环烷基、5元杂单环烷基、6元杂单环烷基、5元杂桥环基、6元杂桥环烷基、7元杂桥环烷基、8元杂桥环烷基、6元杂单螺环基、7元杂单螺环基、8元杂单螺环基、9元杂单螺环基，所述R1均任选被一个或多个相同或不同的Ra取代；所述杂单环烷基、杂桥环烷基、杂单螺环基中的杂原子选自氮或氧，杂原子数目为1或2个；
进一步优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
所述R1均任选被一个或多个相同或不同的Ra取代。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra每次出现独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基，所述C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基；
进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、羟基乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CH2OCH3；
更进一步优选的，Ra每次出现独立地选自卤素、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CH2OCH3。
6.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
所述R1任选被一个或两个下述取代基所取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基；
进一步优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
所述R1任选被一个或两个下述取代基所取代：卤素、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CH2OH、-CH2OCH3；
进一步优选的，R1选自以下取代基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基、3-6环烷基；
进一步优选的，R2选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C6-10芳基；所述C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C6-10芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基；
进一步优选的，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基均任选被下列取代基中的一个或两个取代：卤素、甲基、乙基；
进一步优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、异丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基，所述甲基、乙基、环丙基、异丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、环戊基、苯基均任选被下列取代基中的一个或两个取代：F、甲基；
更进一步优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、异丙基、环丁基、环戊基、
苯基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、3-6元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基、硝基、C1-6烷基；
进一步优选的，R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代基；
进一步优选的，R3选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、C1-4烷基；更优选的，R3选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基；最优选的，R3选自氢、Br、甲基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A选自C4-12的环烯基、C4-12杂环基、C6-12芳基、C6-8芳基并C4-6环烷基、C6-8芳基并C4-6杂环烷基、C5-12杂芳基；
进一步优选的，环A选自C6-8单环芳基、苯环并C4-6环烷基；
进一步优选的，环A选自苯基、苯并环丁烷基、苯并环戊烷基、苯并环己烷基；更优选的，环A选自苯基、
最优选的，环A选自苯基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基；其中，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、-SO2-C1-4烷基、氧代基；w＝0,1,2,3；
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基；其中，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基；w＝1,2,3；
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基；w＝1,2,3；
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、乙基、异丙基；其中，所述甲基、乙基、异丙基均任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基；w＝1,2,3；
进一步优选的，R4分别独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、-CF2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF2CH3；w＝1,2,3。
11.化合物、或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物具有如下结构：
12.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～11中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，所述疾病为癌症或肿瘤，及其相关疾病。
15.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗RAS突变导致的疾病的药物中的用途。
16.制备权利要求1或2中所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐的中间体，所述中间体如式(III)所述：
其中，R1、R2、R3、X、Y如式(I)或(II)所述；
Z选自羟基、氯、-O-甲磺酰基、-O-对甲苯磺酰基、-O-三氟甲烷磺酰基。
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| 庄健;张奕华;赖宜生;: "以分子开关Ras蛋白为靶点的抗肿瘤药物研究进展", 药学进展, no. 10, pages 745 - 755 * |
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| Publication number | Publication date |
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| CN115417868B (zh) | 2024-04-02 |
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