CN115403635A - 一种dna编码芳烃类化合物的c-h砜基化反应 - Google Patents

Abstract

一种DNA编码芳烃类化合物的C‑H砜基化反应。本专利提供一种光促进的、基于离子对复合物转电子的自由基偶联反应合成DNA编码化合物的方法。本方法采用DNA编码硫鎓盐活化的芳烃作为电子受体，亚磺酸钠作为电子给体，在有机溶剂中，加入碱，在一定波长光地促进下完成双自由基偶联反应，合成DNA编码砜类化合物。该方法无过渡金属光催化剂参与、条件温和、操作方便、底物普适性好、产物收率高，生物活性化合物的参与大大拓展DNA编码化合物的结构类型和类药性，为DNA编码生物活性化合物库的构建及后期结构修饰提供研究基础，具有重要的工业应用前景。

Description

一种DNA编码芳烃类化合物的C-H砜基化反应

技术领域

本发明属于有机合成和药物化学领域，具体涉及一种基于离子对复合物转电子自由基偶联反应的DNA编码砜类化合物的合成方法，该方法还可以用于DNA编码生物活性化合物的合成。

背景技术

在药物开发中，生物活性化合物的后期结构修饰(后期官能团化)至关重要。这种策略可直接对生物活性分子进行结构多样化修饰，避免从头合成，并能快速地获得目标产物。过渡金属催化的特定位置C-H官能团化是目前生物活性化合物后期结构修饰的主要手段，已实现在复杂分子上引入体积较小的官能团(如氟、氰基、胺或者短链烷烃)。但目前发展的后期结构修饰方法基本都会采用过渡金属催化剂，金属残留问题会影响其在制药领域的应用。2019年，Ritter小组报道了一种不需要导向基团或者预先活化的官能团的位置选择性芳香烃C-H官能团化方法(Nature 2019，567，223-228)。反应通过形成较为稳定的硫鎓盐，进而完成后续的多种化学转化，制备生物活性化合物的后期结构修饰产物。

利用DNA的相对稳定性及可检测性，美国Scripps研究所的Sydney Brenner和Richard Lerner教授提出了DNA编码化合物库的概念，该技术使每一个化合物在分子水平上连接有一段特异的DNA片段来记录化合物结构相关信息，在先导化合物的筛选中可以快速地确定活性化合物的结构。DNA编码化合物库概念提出以来，在建库策略和靶点筛选上面都取得了极大的进展。但DNA兼容化学方法的发展仍然是制约该技术的瓶颈。如何提高化合物结构的多样性也是DEL技术亟待解决的问题。

本发明的目的是提供一种基于离子对复合物转电子自由基偶联反应的DNA编码砜类化合物的合成方法。本方法采用DNA编码硫鎓盐活化的芳烃作为电子受体，亚磺酸钠作为电子给体，在有机溶剂中，加入碱，在一定波长光的促进下发生双自由基偶联反应，完成DNA编码砜类化合物的合成。该方法无过渡金属光催化剂参与、条件温和、操作方便、底物普适性好、产物收率高，生物活性化合物的参与大大拓展DNA编码化合物的结构类型和类药性，为DNA编码生物活性化合物库的构建及后期结构修饰提供研究基础，具有重要的工业应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种光促进的、基于离子对复合物转电子自由基反应的式(I)所示的DNA编码砜类化合物的合成方法，其特征在于：

1)将结构为式(II)的DNA编码硫鎓盐化合物固载在树脂上，有机溶剂洗涤；

2)将固载的结构为式(II)的DNA编码硫鎓盐化合物、结构为式(III)的亚磺酸钠、碱加入到有机溶剂中，在一定波长的光照射下，于0-80℃下反应2-24小时，除掉反应溶剂，洗涤多次；

3)加入Elute buffer将结构为式(I)的DNA编码砜类化合物洗脱，沉淀并离心产物，获得结构为式(I)的DNA编码砜类化合物。

其中：

所述结构为式(II)的DNA编码硫鎓盐化合物为含有一段DNA序列的胺类化合物与含有羧基的硫鎓盐通过酰胺键进行连接所得到的DNA编码化合物；

所述DNA是经人工修饰的/未修饰的核苷酸单体聚合得到的双链核苷酸序列。

所述的式(II)所示硫鎓盐中Ar基团为芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；芳基及杂芳基中的芳香环选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吲哚、喹啉、二嗪、三嗪；取代芳基或取代杂芳基可以是单取代芳基或杂芳基也可以是多取代芳基或杂芳基；取代基选自甲基、乙基、C₃～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、腈基、醛基、乙酰基、烷基酮基、酯基、酰胺基、甲氧基、胺基、羟基、巯基、烯基、炔基、苯基；Ar基团可以是含有以上官能团的天然产物或药物；

所述的式(II)所示硫鎓盐中X基团选自氧、硫、氮、硒、CH₂、CH₂-CH₂，也可以只是一个单键；

所述的式(III)所示的亚磺酸钠R基团选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基，其中芳基及杂芳基选自苯基、萘基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、二嗪基、三嗪基；取代芳基或杂芳基可以是单取代芳基或杂芳香基也可以是多取代芳基或杂芳香基，取代基选自甲基、乙基、C₃～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、腈基、醛基、乙酰基、烷基酮基、酯基、酰胺基、甲氧基、胺基、羟基、巯基、烯基、炔基、苯基；烷基为甲基、乙基、苄基、羟甲基、C₃～C₁₀的直链烷基、C₃～C₁₀的支链烷基、C₃～C₆的环烷基；

所述的碱为DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、TMG(四甲基胍)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、磷酸钠；优选地，所述的碱为碳酸铯。

所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、无机盐缓冲液中的一种或者几种的混合溶剂；优选地，所述的反应溶剂为DMSO。

所述的亚磺酸钠摩尔浓度为0.2M、0.5M、0.8M、1.0M、1.5M；优选地，所述亚磺酸钠的摩尔浓度为1.0M。

所述的碱的摩尔浓度为0.1M、0.2M、0.4M、0.8M、1.0M、1.5M；优选地，所述的碱的摩尔浓度为0.4M。

所述的一定波长的光为：13wCFL光、白光、365nm光、390nm光、427nm光、455nm光、530nm光；优选地，所述的光源为365nm光。

所述的反应温度为室温、20℃、30℃、40℃、60℃、80℃；优选地，所述的反应温度为室温。

所述的反应时间为2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、20小时、24小时；优选地，所述的反应时间为18小时。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步的阐述，但这些实施例不是对本发明的限制。

实施例1

步骤1：DNA编码硫鎓盐化合物(II)的合成

将DNA-NH₂(4μmol)、DMTMM(1M，3mL)，对甲氧基苯乙酸硫鎓盐(1M，0.4mL)加入到硼砂缓冲溶液(pH＝9.5，100mM，3mL)中，室温反应2h，反应结束后加入乙醇(15mL)和NaCl溶液(5M，0.4mL)沉淀DNA。向盛有所得沉淀的样品管中加入水、乙腈和DIPEA，在70℃下反应12h。待反应结束加入乙醇(15mL)和NaCl溶液(5M，0.4mL)沉淀DNA编码硫鎓盐化合物(II-a)，采用LC-MS确定化合物的结构，转化率为74％。

步骤2：DNA编码硫鎓盐(II-a)与亚磺酸钠(III-a)的自由基偶联反应

将DNA编码硫鎓盐化合物(II-a，10nmol)固载在树脂上，DMSO洗涤，分别加入DMSO(0.2mL)，对甲苯基亚磺酸钠(III-a，1M)、Cs₂CO₃(0.4M)，在365nm光源照射，室温反应18h，反应结束后除掉反应溶剂，洗涤多次，最后加入Elutebuffer(0.25mL)洗脱，洗脱液加入NaCl溶液(5M，0.025mL)和乙醇(1.5mL)沉淀DNA编码砜类化合物(I-a)，转化率为58％。

实施例2

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应中的反应溶剂以DMA替代DMSO，得到DNA编码砜类化合物(I-a)，收率为40％。

实施例3

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应中的光源以455nm光源替代365nm光源，得到DNA编码砜类化合物(I-a)，收率为39％。

实施例4

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应中的碱以氟化铯替代碳酸铯，得到DNA编码砜类化合物(I-a)，收率为30％。

实施例5

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应中的亚磺酸钠以III-b替代III-a为原料，得到DNA编码砜类化合物(I-b)，收率为83％。

实施例6

采用与实施例1相同的方法，步骤1反应中的苯乙酸硫鎓盐替代对甲氧基苯乙酸硫鎓盐为原料，得到DNA编码硫鎓盐化合物(II-b)，收率为74％。

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应的硫鎓盐以II-b替代II-a，亚磺酸钠以III-c替代III-a，DNA编码砜类化合物(I-c)，转化率为58％。

实施例7

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应的硫鎓盐以II-b替代II-a，亚磺酸钠以III-b替代III-a，得到DNA编码砜类化合物(I-d)，转化率为86％。

实施例8

采用与实施例1相同的方法，步骤1反应中的邻甲基苯甲酸硫鎓盐替代对甲氧基苯乙酸硫鎓盐为原料，得到DNA编码硫鎓盐化合物(II-c)，收率为84％。

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应的硫鎓盐以II-c替代II-a，亚磺酸钠以III-c替代III-a，得到DNA编码砜类化合物(I-e)，转化率为86％。

实施例9

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应的硫鎓盐以II-c替代II-a，亚磺酸钠以III-d替代III-a，得到DNA编码砜类化合物(I-f)，转化率为92％。

实施例10

采用与实施例1相同的方法，步骤1反应中的氟比洛芬羧酸衍生硫鎓盐替代对甲氧基苯乙酸硫鎓盐为原料，得到DNA编码硫鎓盐化合物(II-d)，收率为81％。

采用与实施例1相同的方法，步骤2反应的硫鎓盐以II-d替代II-a，亚磺酸钠以III-c替代III-a，得到DNA编码砜类化合物(I-g)，转化率为27％。

本发明所涉及的DNA-headpiece具体结构式如下：

Claims (9)

1.一种光促进的、基于离子对复合物转电子自由基反应的式(I)所示的DNA编码砜类化合物的合成方法，其特征在于：

1)将结构为式(II)的DNA编码硫鎓盐化合物固载在树脂上，有机溶剂洗涤；

2)将固载的结构为式(II)的DNA编码硫鎓盐化合物、结构为式(III)的亚磺酸钠、碱加入到有机溶剂中，在一定波长的光照射下，于0-80℃下反应2-24小时，除掉反应溶剂，洗涤多次；

3)加入Elute buffer将结构为式(I)的DNA编码砜类化合物洗脱，沉淀并离心产物，获得结构为式(I)的DNA编码砜类化合物。

其中：

所述结构为式(II)的DNA编码硫鎓盐化合物为含有一段DNA序列的胺类化合物与含有羧基的硫鎓盐通过酰胺键进行连接所得到的DNA编码化合物；

所述DNA是经人工修饰的/未修饰的核苷酸单体聚合得到的双链核苷酸序列。

所述的式(II)所示硫鎓盐中Ar基团为芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；芳基及杂芳基中的芳香环选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吲哚、喹啉、二嗪、三嗪；取代芳基或取代杂芳基可以是单取代芳基或杂芳基也可以是多取代芳基或杂芳基；取代基选自甲基、乙基、C₃～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、腈基、醛基、乙酰基、烷基酮基、酯基、酰胺基、甲氧基、胺基、羟基、巯基、烯基、炔基、苯基；Ar基团可以是含有以上官能团的天然产物或药物；

所述的式(II)所示硫鎓盐中X基团选自氧、硫、氮、硒、CH₂、CH₂-CH₂，也可以只是一个单键；

所述的式(III)所示的亚磺酸钠R基团选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基，其中芳基及杂芳基选自苯基、萘基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、二嗪基、三嗪基；取代芳基或杂芳基可以是单取代芳基或杂芳香基也可以是多取代芳基或杂芳香基，取代基选自甲基、乙基、C₃～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、腈基、醛基、乙酰基、烷基酮基、酯基、酰胺基、甲氧基、胺基、羟基、巯基、烯基、炔基、苯基；烷基为甲基、乙基、苄基、羟甲基、C₃～C₁₀的直链烷基、C₃～C₁₀的支链烷基、C₃～C₆的环烷基；

所述的碱为DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、TMG(四甲基胍)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、磷酸钠；

所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、水、无机盐缓冲液中的一种或者几种的混合溶剂；

所述的亚磺酸钠摩尔浓度为0.2M、0.5M、0.8M、1.0M、1.5M；

所述的碱的摩尔浓度为0.1M、0.2M、0.4M、0.8M、1.0M、1.5M；

所述的一定波长的光为：13w CFL光、白光、365nm光、390nm光、427nm光、455nm光、530nm光；

所述的反应温度为室温、20℃、30℃、40℃、60℃、80℃；

所述的反应时间为2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、20小时、24小时。

2.如权利要求1所述的方法，Ar基团可以是含有以上官能团的天然产物或药物，用于DNA编码生物活性化合物的合成。

3.如权利要求1所述的方法，优选地，所述的on-DNA反应溶剂为DMSO。

4.如权利要求1所述的方法，优选地，所述的碱为碳酸铯。

5.如权利要求1所述的方法，优选地，所述的反应光源为365nm光。

6.如权利要求1所述的方法，优选地，所述的亚磺酸钠的摩尔浓度为1.0M。

7.如权利要求1所述的方法，优选地，所述的碱的摩尔浓度为0.4M。

8.如权利要求1所述的方法，优选地，所述反应温度为室温。

9.如权利要求1所述的方法，优选地，反应时间为18小时。