CN115385786B - 一种维生素k2的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种维生素K2的合成方法，从工业中常见的邻苯二甲酸为起始原料，合成维生素K2，中间所需原材料，大部分价廉易得，中间产物和产品的选择性都比较高，总收率大于63％，如果从中间体β‑甲萘醌开始计算收率，收率大于70％，整个反应条件较为温和，易于工业化生产。

Description

一种维生素K2的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种维生素K2的合成方法。
背景技术
维生素K2又称为甲萘醌，是一种脂溶性维生素，也是人体不可缺少的重要维生素之一。在人体中，维生素K2主要由肠道细菌合成，也存在于一些动物肉制品和发酵产品中，比如动物肝脏、发酵乳制品和奶酪等，来源最丰富的就是纳豆。
维生素K2主要有三种，MK-4，MK-7，MK-9。MK-4和MK-7在世界上得到广泛使用，尤其是MK-7，主要在欧洲，中国和日本生产，MK-4主要在中国和日本生产。全反式甲萘醌-7(MK-7)是维生素K2的最高活性结构。有研究表明，每天摄入维生素K2(MK-7)45μg便可显著提高骨矿物密度(BMD)，同时对成骨细胞的活化和骨吸收抑制也有影响。因此维生素K2(MK-7)更适合精准营养，精准治疗。
文献报道的方法，大部分从中间步骤开始反应，且收率和选择性较低，副反应多，不适合工业生产。
发明内容
本发明的目的提供一种维生素K2的合成方法，克服现有技术的不足，从工业中常见的邻苯二甲酸为起始原料，合成维生素K2，中间所需原材料，大部分价廉易得，中间产物和产品的选择性都比较高，提供一条容易工业化的合成路线。
为实现上述目的，本发明提供的一种维生素K2(式1)的合成方法，包括如下步骤：
(1)将双(三氯甲基)碳酸酯加入高压釜中，加入***溶解；
(2)将邻苯二甲酸粉末缓慢加入步骤1的溶液中，发生酰化反应，生成邻苯二甲酰氯；
反应式如下：
Figure BDA0003849377140000021
本反应的原材料邻苯二甲酸在***中的溶解度很小，而产物邻苯二甲酰氯在***中的溶解度较大，利用这一特性，可以让生成的产物转移至溶剂中，有利于反应进行，同时将邻苯二甲酸粉末加入到双(三氯甲基)碳酸酯的***溶液中，使双(三氯甲基)碳酸酯一直处于过量状态，减少副产物的生成，提高反应的选择性。
(3)将步骤2得到的反应液中加入锌粉和氯化亚铜，同时通入丙烯气体，保持反应釜内压力为0.05～0.3MPa，反应结束后，过滤去除催化剂和固体颗粒，去除溶剂，得到粗品β-甲萘醌，粗品β-甲萘醌重结晶后得到纯品β-甲萘醌。
反应式如下：
Figure BDA0003849377140000022
反应压力过高容易有副反应发生，压力过低收率较低，反应釜内压力0.05～0.3MPa之间为较佳。
(4)将锡粉、β-甲萘醌加入三口烧瓶中，然后加入乙醇加热使β-甲萘醌溶解，之后滴加盐酸，进行还原反应，反应完成后，在反应液中加入水，使产物析出，水洗、干燥得到2-甲基-1,4-萘二酚；
反应式如下：
Figure BDA0003849377140000023
(5)将步骤4得到的2-甲基-1,4-萘二酚溶于氯仿中，然后分批加入催化剂无水三氯化铝，同时将长链萜烯伯醇缓慢加入氯仿中，保持反应温度在75～85℃之间，维持整个反应体系压力在-0.03～-0.01MPa之间，反应时间为3～5小时；
反应式如下：
Figure BDA0003849377140000031
反应过程中保持一定的负压，有利于本反应向正向进行。
(6)向步骤5得到的反应液中加入稀盐酸和过氧化氢的混合溶液，发生酸解氧化反应，酸解氧化反应完成后，过滤、洗涤、干燥得到式1所示化合物的粗品；
Figure BDA0003849377140000032
(7)将步骤6得到的式1所示化合物的粗品采用乙醇和丙酮的混合溶液重结晶，得到式1所示化合物纯品，即维生素K2。
优选地，所述步骤1中双(三氯甲基)碳酸酯和步骤2中邻苯二甲酸的的摩尔数之比为1∶1.0～1.5。
优选地，所述步骤3中锌粉和氯化亚铜的加入量为溶液质量的5～25％。
优选地，所述步骤3中粗品β-甲萘醌的纯度为82～95％。
优选地，所述步骤4中β-甲萘醌、乙醇、盐酸中所含氯化氢、锡粉的摩尔数之比为1∶8～50∶2～5∶2～4。
优选地，所述步骤5中2-甲基-1,4-萘二酚和无水三氯化铝的的摩尔数之比为1∶2～3。
优选地，所述式1和式2中，n为2、4、7或9。
优选地，所述式1和式2中，n为2，长链萜烯伯醇为香叶醇。
优选地，所述步骤6中盐酸在混合溶液中的含量为3～8％，过氧化氢在混合溶液中的含量为6～10％。
优选地，所述步骤7中乙醇和丙酮的体积比为1∶0.5～10
本发明提供了一种维生素K2的合成方法，从工业中常见的邻苯二甲酸为起始原料，合成维生素K2，中间所需原材料，大部分价廉易得，中间产物和产品的选择性都比较高，总收率大于63％，如果从中间体β-甲萘醌开始计算收率，收率大于70％，整个反应条件较为温和，易于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将148.4g(0.5mol)双(三氯甲基)碳酸酯加入高压釜中，加入1kg***溶解；
(2)将83.07g(0.5mol)邻苯二甲酸粉末缓慢加入步骤1的溶液中，发生酰化反应，生成邻苯二甲酰氯；
(3)将步骤2得到的反应液中加入70g锌粉和氯化亚铜，同时通入丙烯气体，保持反应釜内压力为0.1MPa，反应结束后，过滤去除催化剂和固体颗粒，去除溶剂，得到粗品β-甲萘醌80.9g，纯度85％，粗品β-甲萘醌重结晶后得到纯品β-甲萘醌75.8g(0.44mol)，纯度大于97％。前三步收率为88.1％
(4)将104.5(0.88mol)锡粉、75.8gβ-甲萘醌加入三口烧瓶中，然后加入202.7g(4.4mol)乙醇加热使β-甲萘醌溶解，之后滴加盐酸(含氯化氢0.88mol)，进行还原反应，反应完成后，在反应液中加入水，使产物析出，水洗、干燥得到71.4g(0.41mol)2-甲基-1,4-萘二酚；
(5)将步骤4得到的2-甲基-1,4-萘二酚溶于氯仿中，然后分批加入催化剂无水三氯化铝109.3g(0.82mol)，同时将64.78g(0.42mol)香叶醇缓慢加入氯仿中，保持反应温度在75～85℃之间，维持整个反应体系压力在-0.03～-0.02MPa之间，反应时间为3小时；
(6)向步骤5得到的反应液中加入盐酸含量为3％，过氧化氢含量为6％的稀盐酸和过氧化氢的混合溶液，发生酸解氧化反应，酸解氧化反应完成后，过滤、洗涤、干燥得到式1所示化合物的粗品118.2g，其中n＝2；
Figure BDA0003849377140000051
(7)将步骤6得到的式1所示化合物的粗品采用乙醇和丙酮的体积比为1∶0.5的乙醇和丙酮的混合溶液重结晶，得到式1所示化合物纯品101.8g(0.33mol)，即维生素K2(10)，总收率66％。
实施例2
一种式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100.9g(0.34mol)双(三氯甲基)碳酸酯加入高压釜中，加入1kg***溶解；
(2)将83.07g(0.5mol)邻苯二甲酸粉末缓慢加入步骤1的溶液中，发生酰化反应，生成邻苯二甲酰氯；
(3)将步骤2得到的反应液中加入200g锌粉和氯化亚铜，同时通入丙烯气体，保持反应釜内压力为0.25MPa，反应结束后，过滤去除催化剂和固体颗粒，去除溶剂，得到粗品β-甲萘醌82.3g，纯度95％，粗品β-甲萘醌重结晶后得到纯品β-甲萘醌79.2g(0.46mol)，纯度大于97％。前三步收率为92.0％
(4)将218.4(1.84mol)锡粉、79.2gβ-甲萘醌加入三口烧瓶中，然后加入1059.6g(23mol)乙醇加热使β-甲萘醌溶解，之后滴加盐酸(含氯化氢2.3mol)，进行还原反应，反应完成后，在反应液中加入水，使产物析出，水洗、干燥得到74.9g(0.43mol)2-甲基-1,4-萘二酚；
(5)将步骤4得到的2-甲基-1,4-萘二酚溶于氯仿中，然后分批加入催化剂无水三氯化铝172.0g(1.29mol)，同时将67.86g(0.44mol)香叶醇缓慢加入氯仿中，保持反应温度在75～85℃之间，维持整个反应体系压力在-0.02～-0.01MPa之间，反应时间为5小时；
(6)向步骤5得到的反应液中加入盐酸含量为8％，过氧化氢含量为10％的稀盐酸和过氧化氢的混合溶液，发生酸解氧化反应，酸解氧化反应完成后，过滤、洗涤、干燥得到式1所示化合物的粗品123.5g，其中n＝2；
Figure BDA0003849377140000061
(7)将步骤6得到的式1所示化合物的粗品采用乙醇和丙酮的体积比为1∶0.5的乙醇和丙酮的混合溶液重结晶，得到式1所示化合物纯品107.9g(0.34mol)，即维生素K2(10)，总收率68％。
实施例3
一种式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100.9g(0.34mol)双(三氯甲基)碳酸酯加入高压釜中，加入1kg***溶解；
(2)将83.07g(0.5mol)邻苯二甲酸粉末缓慢加入步骤1的溶液中，发生酰化反应，生成邻苯二甲酰氯；
(3)将步骤2得到的反应液中加入200g锌粉和氯化亚铜，同时通入丙烯气体，保持反应釜内压力为0.25MPa，反应结束后，过滤去除催化剂和固体颗粒，去除溶剂，得到粗品β-甲萘醌82.3g，纯度95％，粗品β-甲萘醌重结晶后得到纯品β-甲萘醌79.2g(0.46mol)，纯度大于97％。前三步收率为92.0％
(4)将218.4(1.84mol)锡粉、79.2gβ-甲萘醌加入三口烧瓶中，然后加入1059.6g(23mol)乙醇加热使β-甲萘醌溶解，之后滴加盐酸(含氯化氢2.3mol)，进行还原反应，反应完成后，在反应液中加入水，使产物析出，水洗、干燥得到74.9g(0.43mol)2-甲基-1,4-萘二酚；
(5)将步骤4得到的2-甲基-1,4-萘二酚溶于氯仿中，然后分批加入催化剂无水三氯化铝172.0g(1.29mol)，同时将128.5g(0.44mol)长链萜烯伯醇(式2)缓慢加入氯仿中，保持反应温度在75～85℃之间，维持整个反应体系压力在-0.02～-0.01MPa之间，反应时间为5小时；
(6)向步骤5得到的反应液中加入盐酸含量为8％，过氧化氢含量为10％的稀盐酸和过氧化氢的混合溶液，发生酸解氧化反应，酸解氧化反应完成后，过滤、洗涤、干燥得到式1所示化合物的粗品167.4g，其中n＝4；
Figure BDA0003849377140000071
(7)将步骤6得到的式1所示化合物的粗品采用乙醇和丙酮的体积比为1∶10的乙醇和丙酮的混合溶液重结晶，得到式1所示化合物纯品148.9g(0.335mol)，即维生素K2(20)，总收率67％。
实施例4
一种式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100.9g(0.34mol)双(三氯甲基)碳酸酯加入高压釜中，加入1kg***溶解；
(2)将83.07g(0.5mol)邻苯二甲酸粉末缓慢加入步骤1的溶液中，发生酰化反应，生成邻苯二甲酰氯；
(3)将步骤2得到的反应液中加入200g锌粉和氯化亚铜，同时通入丙烯气体，保持反应釜内压力为0.25MPa，反应结束后，过滤去除催化剂和固体颗粒，去除溶剂，得到粗品β-甲萘醌82.3g，纯度95％，粗品β-甲萘醌重结晶后得到纯品β-甲萘醌79.2g(0.46mol)，纯度大于97％。前三步收率为92.0％
(4)将218.4(1.84mol)锡粉、79.2gβ-甲萘醌加入三口烧瓶中，然后加入1059.6g(23mol)乙醇加热使β-甲萘醌溶解，之后滴加盐酸(含氯化氢2.3mol)，进行还原反应，反应完成后，在反应液中加入水，使产物析出，水洗、干燥得到74.9g(0.43mol)2-甲基-1,4-萘二酚；
(5)将步骤4得到的2-甲基-1,4-萘二酚溶于氯仿中，然后分批加入催化剂无水三氯化铝172.0g(1.29mol)，同时将219.5g(0.44mol)长链萜烯伯醇(式2)缓慢加入氯仿中，保持反应温度在75～85℃之间，维持整个反应体系压力在-0.02～-0.01MPa之间，反应时间为5小时；
(6)向步骤5得到的反应液中加入盐酸含量为8％，过氧化氢含量为10％的稀盐酸和过氧化氢的混合溶液，发生酸解氧化反应，酸解氧化反应完成后，过滤、洗涤、干燥得到式1所示化合物的粗品242.3g，其中n＝7；
Figure BDA0003849377140000081
(7)将步骤6得到的式1所示化合物的粗品采用乙醇和丙酮的体积比为1∶5的乙醇和丙酮的混合溶液重结晶，得到式1所示化合物纯品213.6g(0.329mol)，即维生素K2(35)，总收率65.8％。
实施例5
一种式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将100.9g(0.34mol)双(三氯甲基)碳酸酯加入高压釜中，加入1kg***溶解；
(2)将83.07g(0.5mol)邻苯二甲酸粉末缓慢加入步骤1的溶液中，发生酰化反应，生成邻苯二甲酰氯；
(3)将步骤2得到的反应液中加入200g锌粉和氯化亚铜，同时通入丙烯气体，保持反应釜内压力为0.25MPa，反应结束后，过滤去除催化剂和固体颗粒，去除溶剂，得到粗品β-甲萘醌82.3g，纯度95％，粗品β-甲萘醌重结晶后得到纯品β-甲萘醌79.2g(0.46mol)，纯度大于97％。前三步收率为92.0％
(4)将218.4(1.84mol)锡粉、79.2gβ-甲萘醌加入三口烧瓶中，然后加入1059.6g(23mol)乙醇加热使β-甲萘醌溶解，之后滴加盐酸(含氯化氢2.3mol)，进行还原反应，反应完成后，在反应液中加入水，使产物析出，水洗、干燥得到74.9g(0.43mol)2-甲基-1,4-萘二酚；
(5)将步骤4得到的2-甲基-1,4-萘二酚溶于氯仿中，然后分批加入催化剂无水三氯化铝172.0g(1.29mol)，同时将267.5g(0.44mol)长链萜烯伯醇(式2)缓慢加入氯仿中，保持反应温度在75～85℃之间，维持整个反应体系压力在-0.02～-0.01MPa之间，反应时间为5小时；
(6)向步骤5得到的反应液中加入盐酸含量为8％，过氧化氢含量为10％的稀盐酸和过氧化氢的混合溶液，发生酸解氧化反应，酸解氧化反应完成后，过滤、洗涤、干燥得到式1所示化合物的粗品283.4g，其中n＝9；
Figure BDA0003849377140000091
(7)将步骤6得到的式1所示化合物的粗品采用乙醇和丙酮的体积比为1∶5的乙醇和丙酮的混合溶液重结晶，得到式1所示化合物纯品250.5g(0.318mol)，即维生素K2(45)，总收率63.6％。
对比例1
本实施例与实施例2不同的是，步骤6中，先加入盐酸酸解，酸解完成后再加入过氧化氢进行氧化；其余同实施例2，不再赘述。最终得到的维生素K2(10)，总收率为36.8％，显著降低。因为酸解前的结构和酸解后结构不同，造成底物的反应活性不同，影响速率和收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的构思下，利用本发明说明书所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将双（三氯甲基）碳酸酯加入高压釜中，加入***溶解；
（2）将邻苯二甲酸粉末缓慢加入步骤（1）的溶液中，发生酰化反应，生成邻苯二甲酰氯；
（3）将步骤（2）得到的反应液中加入锌粉和氯化亚铜，同时通入丙烯气体，保持反应釜内压力为0.05~0.3MPa，反应结束后，过滤去除催化剂和固体颗粒，去除溶剂，得到粗品β-甲萘醌，粗品β-甲萘醌重结晶后得到纯品β-甲萘醌；
 (4)将锡粉、β-甲萘醌加入三口烧瓶中，然后加入乙醇加热使β-甲萘醌溶解，之后滴加盐酸，进行还原反应，反应完成后，在反应液中加入水，使产物析出，水洗、干燥得到2-甲基-1,4-萘二酚；
(5)将步骤（4）得到的2-甲基-1,4-萘二酚溶于氯仿中，然后分批加入催化剂无水三氯化铝，同时将式2 所示的长链萜烯伯醇缓慢加入氯仿中，保持反应温度在75~85℃之间，维持整个反应体系压力在-0.03~-0.01MPa之间，反应时间为3~5小时；
（6）向步骤（5）得到的反应液中加入稀盐酸和过氧化氢的混合溶液，发生酸解氧化反应，酸解氧化反应完成后，过滤、洗涤、干燥得到式1所示化合物的粗品；
（7）将步骤（6）得到的式1所示化合物的粗品采用乙醇和丙酮的混合溶液重结晶，得到式1所示化合物纯品，即维生素K2；
所述式1和式2中，n为2、4、7或9。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中双（三氯甲基）碳酸酯和步骤（2）中邻苯二甲酸的的摩尔数之比为1∶1.0~1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中锌粉和氯化亚铜的加入量为溶液质量的5~25%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中粗品β-甲萘醌的纯度为82~95%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中β-甲萘醌、乙醇、盐酸中所含氯化氢、锡粉的摩尔数之比为1∶8~50∶2~5∶2~4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中2-甲基-1,4-萘二酚和无水三氯化铝的的摩尔数之比为1∶2~3。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式1和式2中，n为2，长链萜烯伯醇为香叶醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中盐酸在混合溶液中的含量为3~8%，过氧化氢在混合溶液中的含量为6~10%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（7）中乙醇和丙酮的体积比为1∶0.5~10。
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WO2013016661A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Howard University Method for inhibiting trypansoma cruzi

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