CN115353541A - ***衍生物的制备方法，中间体、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种***衍生物的制备方法，中间体、其制备方法和应用，该***衍生物具有式一所示结构式，可作为***单分子发光标记物，该中间体具有式二所示结构式，采用上述式二所示的中间体来化学合成式一所示的***衍生物，能得到1：1的***单分子标记，且产率超过70％。

Description

***衍生物的制备方法，中间体、其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及一种***衍生物的制备方法，中间体、其制备方法和应用，属于化学发光免疫检测领域。
背景技术
***(Estradiol，E2)是一种甾体***，有α，β两种类型。温特斯坦纳等(Wintersteiner et al.1935)曾从妊娠马尿中提取出来，此外也可从妊妇尿、猪卵巢等中获得；同时，雄马的***或尿中也存在。
由于***有很强的性激素作用，所以认为它或它的酯实际上是卵巢分泌的最重要的性激素。且***的苯甲酸酯是决定性激素效价的国际单位的基准物质之一而被采用。基于上述原因，检查血、尿中***对诊断性早熟、发育不良等内分泌及妇科疾病有应用价值。
目前化学发光免疫检测临床***样本的方法是：采用竞争法检测血清中的***含量，所用的抗原原料都是偶联标记到载体蛋白上，然后再把发光分子吖啶盐(AE)也标记到同一蛋白上，和血清中***进行竞争反应与抗体结合，当血清中***含量越高，检测到的发光值就越低；当血清中的***含量越低，检测到的发光值就约高，并通过校准曲线来确定血清中的***含量。
然而，该检测方法的弊端是由于***和发光分子吖啶盐的标记量无法准确控制，造成批间差比较大，从而影响最终检测精确度。
发明内容
本申请的目的在于提供一种***衍生物的制备方法，中间体、其制备方法和应用，采用该中间体来化学合成式一所示的***衍生物，能得到1：1 的***单分子标记，且产率超过70％。
为达到上述目的，本申请提供如下技术方案：
第一方面，本申请提供一种***衍生物的中间体，该***衍生物具有式一所示结构式：
(式一)
Figure BDA0003827038840000021
所述中间体具有式二所示结构式：
(式二)
Figure BDA0003827038840000022
第二方面，本申请提供一种根据第一方面所述的中间体的制备方法，其包括以下步骤：
提供beta-***17-半琥珀酸酯，在惰性溶剂、碱存在的条件下，使所述 beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺进行亲核取代反应；
脱去反应产物中的Boc基团得到所述中间体。
在一些可能的实施方式中，所述在惰性溶剂、碱存在的条件下，使beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺进行亲核取代反应包括：
将beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺加入至N,N-二甲基甲酰胺 (N,N-Dimethylformamide，DMF)中，并向其中加入N,N-二异丙基乙胺 (N,N-Diisopropylethylamine，DIEA)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯 (O-Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluophosphate，HBTU)。
在一些可能的实施方式中，所述beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺反应完成后，还包括：
减压除去DMF，加入适量的乙酸乙酯，并使用稀盐酸、饱和食盐水、饱和 NaHCO3中的一种或多种进行洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到式三所示的化合物；
(式三)
Figure BDA0003827038840000031
在一些可能的实施方式中，所述脱去反应产物中的Boc基团得到所述中间体包括：
将亲核取代反应后的产物，即式三所示的化合物加入至二氯甲烷(Dichloromethane，DCM)和三氟乙酸(Trifluoroacetic acid，TFA)溶液中，反应得到所述中间体。
在一些可能的实施方式中，所述beta-***17-半琥珀酸酯通过***和丁二酸酐反应得到。
第三方面，本申请提供一种根据第一方面所述的用于制备***衍生物的中间体的立体异构体或互变异构体。
在一些可能的实施方式中，所述中间体的立体异构体如式六所示：
(式六)
Figure BDA0003827038840000041
第四方面，本申请提供一种根据第一方面所述的中间体及第三方面所述的立体异构体或互变异构体在制备免疫检测产品中的应用，所述免疫检测产中含有所述***衍生物。
第五方面，本申请提供一种***衍生物的制备方法，其采用第一方面所述的中间体，所述***衍生物具有式一所示结构式，所述制备方法包括以下步骤：
S101、提供所述中间体；
S102、将所述中间体与AE酸反应，得到所述***衍生物；
(式一)
Figure BDA0003827038840000042
在一些可能的实施方式中，所述AE酸具有式四所示的结构式：
(式四)
Figure BDA0003827038840000051
通过本申请的实施例，采用上述式二所示的中间体来化学合成式一所示的***衍生物，能得到1：1的***单分子标记，且产率超过70％。
利用该***衍生物来检测临床样本中***的含量，能避免无法精确控制***和发光分子吖啶盐的标记量的问题，从而极大地减小批间差，并提高临床检测的精确度。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为本申请一实施例所示的***衍生物的制备流程图；
图2为本申请实施例一中化合物3的液质谱图；
图3为本申请实施例一中化合物4的液质谱图；
图4为本申请一实施例所示的***检测结果图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
在本申请的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程或方法没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程或方法固有的其他步骤或单元。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。此外，在本申请的描述中，除非另有说明，“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/ 或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
应理解，出于清晰目的而在分开的实施方案的上下文中所描述的本申请的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，出于简洁目的而在单个实施方案的上下文中所描述的本申请的各种特征也可以分开地或以任何适合的子组合来提供。与本申请有关的实施方案的所有组合明确地由本申请包含并且就犹如每个和每一组合被单独地并明确地公开一样而在本文中公开，程度为这类组合包含例如稳定化合物(即，可被制备、分离、表征且测试生物活性的化合物)的化合物的主题。此外，各种实施方案及其要素的所有子组合(例如，在描述这类变量的实施方案中所列举的化学基团的要素)也明确地由本申请包含，并且就犹如每个和每一这样的子组合被单独地并明确地公开在本文中一样而在本文中公开。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本申请所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管在实践或测试本申请中还可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但是现在描述目标方法和材料。为了公开和描述公布在引用时所涉及的方法和/或材料，本文中提到的所有公布均以引用方式并入本文。
应理解，出于清晰目的而在分开的实施方案的上下文中所描述的本申请的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，出于简洁目的而在单个实施方案的上下文中所描述的本申请的各种特征也可以分开地或以任何适合的子组合来提供。
应理解，本申请的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别不同对象，而不是用于描述特定顺序。
如上文所概述，本申请公开了一种用于制备***衍生物的中间体，该***衍生物具有式一所示结构式：
(式一)
Figure BDA0003827038840000071
该中间体具有式二所示结构式：
(式二)
Figure BDA0003827038840000072
本申请的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本申请的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本申请的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Moshe氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本申请的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本申请的范围内。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。除非其他方面表明，本申请所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本申请的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本申请的范围。
在一些实施方式中，上述的***衍生物可以采用以下方法进行制备：
S101、提供式二表示的化合物；
(式二)
Figure BDA0003827038840000081
S102、将所述式二表示的化合物与AE酸反应，得到所述***衍生物。
可选的，式二表示的化合物可以通过以下方法制备：
提供beta-***17-半琥珀酸酯，在惰性溶剂、碱存在的条件下，使所述beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺进行亲核取代反应。再将反应后的产物加入至DCM和TFA溶液中，脱去反应产物的Boc基团得到所述式二表示的化合物。
具体的，在beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺反应完成后，还包括：
减压除去DMF，加入适量的乙酸乙酯，并使用稀盐酸、饱和食盐水、饱和 NaHCO3中的一种或多种进行洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到式三所示的化合物；
(式三)
Figure BDA0003827038840000091
其中，所述AE酸具有式四所示的结构式：
(式四)
Figure BDA0003827038840000092
可选的，上述制备方法中，beta-***17-半琥珀酸酯通过***和丁二酸酐反应得到。
诚然，在其他实施例中，还可以通过现有的其他方法或市面上购买得到 beta-***17-半琥珀酸酯。
下面将结合具体实施例来对本申请进行进一步详细说明。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成。
在下列实施例中，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
以下实施例所制备的化合物4的结构式如式五所示：
(式五)
Figure BDA0003827038840000101
实施例一
请参见图1，本实施例的制备流程如图所示，具体的：
化合物1(beta-***17-半琥珀酸酯)的合成
将***(3g，1eq)和丁二酸酐(5.5g，5eq)加入到DMF(60ml)中，加入催化量的DMAP(0.3g)，40℃反应过夜，减压蒸去DMF。随后加入30 ml甲醇，再用10％的碳酸钾水溶液调pH值为8-9，室温搅拌2h，然后旋蒸除去甲醇，用EA萃取除去未反应的***，水相用稀盐酸调pH为弱酸性，EA 萃取，并用饱和食盐水洗，除去溶剂，用DCM(含少量甲酸)过柱提纯，浓缩得到目标产品3.48g，收率85％，质谱检测分子量为371.3(M-1)。
化合物2的合成
把化合物1(0.5g，1eq)和Boc-乙二胺(0.32g，1.5eq)加入到DMF (10ml)中，然后加入DIEA(0.52g，3eq)，再加入HBTU(0.76g，1.5eq)，室温反应过夜，反应完成后，减压除去DMF，加入适量的乙酸乙酯，有机相用稀HCl洗、饱和食盐水洗、饱和NaHCO3水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物2，无需纯化，直接用于下部反应。
化合物3的合成
把上部的化合物2溶于5ml的DCM和TFA中，脱保护1h以上，反应完成后旋蒸除去溶剂和多余的TFA，得到目标产品0.36g，收率65％，质谱测试为415.4(M+1)，图2示出了该化合物3的液质谱图。
此时得到反应中间体的结构式如式六所示：
(式六)
Figure BDA0003827038840000111
化合物4(***衍生物)的合成
把AE酸(0.23g，1eq)和化合物3(0.2g，1eq)加入到DMF(10ml) 中，然后加入DIEA(0.15g，3eq)，再加入HBTU(0.22g，1.5eq)，室温反应过夜，反应完成后，减压除去DMF，过柱提纯，得到目标产品0.3g，收率 70％，质谱检测981.35(M+1)，图3示出了该化合物4的液质谱图。
应理解，本申请实施例的化合物1(beta-***17-半琥珀酸酯)可以采用其他现有的方法进行制备，或者，直接从市面上购买。
应理解，本申请实施例的制备工艺中，具体反应条件，包括当不限于：反应温度、时长、压强、pH等均可以根据实际情况进行适应性调整，本申请实施例所公开的相关条件和参数并不意味着对本申请的限定。
应理解，本申请实施例所采用的提纯、干燥、萃取等工艺可以采用本领域技术人员所知晓的其他方式进行。
本申请的***衍生物可以作为***单分子发光标记物应用在化学免疫发光检测中，可选的，可以用于化学发光免疫定量检测试剂盒，具体的，该试剂盒可以包括***衍生物、生物素标记的***抗体、测试稀释液、***校准品、***质控品等，用于检测***的含量。
应理解，检测试剂盒中的生物素、稀释液等均可根据现有的标准和方法进行制备或购买。
实施例二
本实施例将本申请所公开的***衍生物应用在检测***含量中，具体的：
(a)把***抗体用生物素标记得到Bio-Ab，用缓冲液稀释后得到R1试剂；
(b)把少量的化合物4(***衍生物)用DMF溶解，用缓冲液稀释后得到R2试剂；
(c)校准品的配置：称取一定量的***纯品，用无水乙醇溶解，稀释到100ng/ml，然后用此高值浓度，取少量加入到去激素牛血清中，分别配置成浓度为750pg/ml，375pg/ml，181pg/ml，94pg/ml，47pg/ml，0pg/ml的校准品；
(d)测试
在化学发光仪器上进行如下操作：
第一步：加入50ul的校准品和100ul的R1试剂在37度反应10min；
第二步：加入100ul的R2试剂在37度反应10min；
第三步：加入20ul的链霉亲和素包被的磁珠反应10min进行分离，然后清洗4次；
第四步：加入激发液进行发光检测，读取发光值，如下表1和图4所示。
表1
E2(pg/ml) RLU
0 70746
47 68075
94 67123
181 63231
375 58722
750 45196
由表1和图3可以看出，浓度与发光值呈现出线性关系，因此，本申请的检测产品可以精准地检测到***的含量，在临床样本的***定量检测中具有极大的应用前景。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种用于制备***衍生物的中间体，其特征在于，所述***衍生物具有式一所示结构式：
(式一)
Figure FDA0003827038830000011
所述中间体具有式二所示结构式：
(式二)
Figure FDA0003827038830000012
2.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
提供beta-***17-半琥珀酸酯，在惰性溶剂、碱存在的条件下，使所述beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺进行亲核取代反应；
脱去反应产物中的Boc基团得到所述中间体。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述在惰性溶剂、碱存在的条件下，使beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺进行亲核取代反应包括：
将beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺加入至DMF中，并向其中加入DIEA和HBTU进行反应。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述beta-***17-半琥珀酸酯与Boc-乙二胺反应完成后，还包括：
减压除去DMF，加入适量的乙酸乙酯，并使用稀盐酸、饱和食盐水、饱和NaHCO3中的一种或多种进行洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到式三所示的化合物；
(式三)
Figure FDA0003827038830000021
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述脱去反应产物中的Boc基团得到所述中间体包括：
将亲核取代反应后的反应产物加入至DCM和TFA溶液中，反应得到所述中间体。
6.如权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述beta-***17-半琥珀酸酯通过***和丁二酸酐反应得到。
7.根据权利要求1所述的用于制备***衍生物的中间体的立体异构体或互变异构体。
8.根据权利要求7所述的立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述中间体的立体异构体如式六所示：
(式六)
Figure FDA0003827038830000031
9.一种根据权利要求1所述的中间体及权利要求7或8所述的立体异构体或互变异构体在制备免疫检测产品中的应用，其特征在于，所述免疫检测产中含有所述***衍生物。
10.一种***衍生物的制备方法，其特征在于，采用权利要求1所述的中间体，所述***衍生物具有式一所示结构式，所述制备方法包括以下步骤：
S101、提供所述中间体；
S102、将所述中间体与AE酸反应，得到所述***衍生物；
(式一)
Figure FDA0003827038830000032
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