CN115282248A - 一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物、及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物、及其制备方法与用途，所述组合物中包括以下成分：固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆；其中，所述固骨组分包括非变性Ⅱ型胶原蛋白、蛋壳膜提取物中的至少一种；所述保护组分包括透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钙中的至少一种；所述钙剂包括乳酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。本发明组合物中各组分具有协同作用，各组分联合应用可减轻炎症，从而减轻患者关节疼痛，促进关节软骨的修复，改善关节功能，防止关节软骨进一步退变性改变，且未观察到发生胃肠不适、腹泻等不良反应，证明本发明中提供的组合物安全有效。
Description
技术领域
本发明涉及缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物的技术领域，具体涉及一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物、及其制备方法与用途。
背景技术
骨关节炎病理机制的主要病理特点为关节软骨变性破坏、软骨细胞凋亡、软骨下骨硬化或囊性改变、关节间隙变窄等，临床表现为关节疼痛、晨僵和活动障碍等。关节炎的病理机制尚不清楚，主要的风险因素包括年龄、肥胖、过度运动和外伤等。
目前，针对关节炎治疗的药物主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、氨基葡萄糖、细胞毒药物、肾上腺皮质激素、抗生素等。虽然这些西药的疗效较为显著，但同时也有较大的副作用。例如非甾体抗炎药，在解热镇痛的同时，也可能损伤胃肠道粘膜，表现为点状出血、弥漫性浅表粘膜糜烂，也可导致局部溃疡、大出血甚至穿孔。此外，肝脏、神经***、泌尿***、血液***心血管***等还会出现不良反应。
除了上述药物，用于改善关节炎营养补充剂也有很多，如硫酸软骨素、氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳香、姜黄和鱼油等，但是这些膳食补充剂的作用效果具有局限性，且存在较大争议，尤其是对氨基葡萄糖和硫酸软骨素改善关节炎的效果，很多学者意见不统一。
近年来国内外大量临床研究显示，向关节腔内注射透明质酸对治疗关节炎有显著效果，且既无严重副作用又安全可靠。但关节炎是个长期慢性疾病，关节腔内注射透明质酸，虽然疗效显著，但是对注射的技巧要求极高，且患者需要忍受比较剧烈的痛楚。同时长期依赖外源性高浓度透明质酸的补充，会抑制滑膜细胞分泌，将打破关节腔内环境的平衡，可能会引起病情进一步恶化。近年来，国外有研究报道，用同位素14C标记的透明质酸连续给药7天后，大约有8.8％的透明质酸被体内吸收，此研究打破了透明质酸作为大分子不被吸收的传统观念，但也由于透明质酸口服吸收只有8.8％，因此口服透明质酸治疗关节炎的效果有限。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物，该组合物中各组分协同增效，具有快速缓解关节疼痛或治疗关节炎的作用，且安全无副作用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物，所述组合物中包括以下成分：固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆；
其中，所述固骨组分包括非变性Ⅱ型胶原蛋白、蛋壳膜提取物中的至少一种；所述保护组分包括透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钙中的至少一种；所述钙剂包括乳酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。
进一步地，所述组合物中各成分的质量比为：固骨组分：保护组分：钙剂：姜黄：纳豆＝(10～50)：(0.1～5)：(30～150)：(20～100)：(5～50)。
进一步地，所述组合物中各成分的质量比为：固骨组分：保护组分：钙剂：姜黄：纳豆＝20：1：90：60：20。
进一步地，所述蛋壳膜提取物的制备方法为：利用物理法、化学法或酶解法处理蛋壳膜，使所述蛋壳膜成为可溶多肽混合物；其中，所述物理法包括加压、加热；所述化学法包括酸碱处理法、还原法和氧化法。
进一步地，所述组合物中还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
进一步地，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、润滑剂、粘合剂；其中所述填充剂包括微晶纤维素、异麦芽酮糖、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种；所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素纳、乙基纤维素中的至少一种。
进一步地，所述组合物中固骨组分与所述药学上可接受的赋形剂的质量比为(10～50)：(150～220)。
第二方面，本发明提供了如上所述组合物的制备方法，所述制备方法为：将所述固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆混合、造粒得到所述组合物。
进一步地，所述组合物中还包括填充剂、润滑剂、粘合剂，所述制备方法为：先取所述钙剂、姜黄、纳豆、填充剂、粘合剂混合、湿法造粒、干燥后得到粉末A；再取所述固骨组分、保护组分、润滑剂、填充剂与所述粉末A混合，得到所述组合物；
其中，所述填充剂包括微晶纤维素、异麦芽酮糖、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种；所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素纳、乙基纤维素中的至少一种。
第三方面，本发明提供了如上所述的组合物的用途，所述组合物用于制备治疗关节疼痛或关节炎的药物。
进一步地，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂和散剂。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
本发明提供了一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物、及其制备方法与用途，其中所述组合物中包括以下成分：固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆；其中，所述固骨组分包括非变性Ⅱ型胶原蛋白、蛋壳膜提取物中的至少一种；所述保护组分包括透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钙中的至少一种；所述钙剂包括乳酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。本发明组合物中各组分具有协同作用，各组分联合应用可减轻小鼠的炎症，从而减轻患者关节疼痛，促进关节软骨的修复，改善关节功能，防止关节软骨进一步退变性改变，且未观察到发生胃肠不适，腹泻等不良反应，证明本发明中提供的组合物安全有效。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明的限制。
第一方面，本发明提供了一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物，所述组合物中包括以下成分：固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆；其中，所述固骨组分包括非变性Ⅱ型胶原蛋白、蛋壳膜提取物中的至少一种；所述保护组分包括透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钙中的至少一种；所述钙剂包括乳酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。
本发明中提供了一种用于缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物，所述组合物中包括以下有效成分：固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆。
具体地，所述固骨组分包括非变性Ⅱ型胶原蛋白、蛋壳膜提取物中的至少一种。其中非变性II型胶原蛋白，具有控制炎症、抑制胶原酶异常代谢并刺激关节中II型胶原蛋白合成的作用，可补充骨骼健康必需元素。所述蛋壳膜提取物(或者鸡蛋衣提取物)取自蛋壳膜，蛋壳膜位于白蛋白和蛋的钙化壳之间，呈乳白色。它是由纤维蛋白(如I型胶原)形成的双层网状结构，含有硫酸软骨素，硫酸皮肤素，透明质酸和糖胺聚糖(GAGs)，蛋壳膜可减少促炎细胞因子的表达(如白介素-1β/IL-1β)，因此它可以减轻关节疼痛，修复骨关节损伤并改善关节炎患者的活动功能。
所述保护组分包括透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钙中的至少一种(透明质酸钠和透明质酸钙口服后转化成透明质酸HA)；透明质酸(HA)对包括细胞因子、蛋白酶类及其抵制剂、***素在内的炎性介质均有明显的调节作用。比如，它能够抑制由人体关节炎细胞里的白介素-1所诱导产生的***素E2，这会影响白细胞的粘性、增值、迁移和吞噬作用。透明质酸(HA)可通过与自由基发生作用而将其清除，因而HA具有保护软骨细胞免受自由基损害的作用。大量研究证实，HA对体内大量细胞有生物学作用。HA、hylan A及hylan B(一种交联的HA凝胶)还可抑制刺激因子诱发多形核白细胞产生氧自由基(ODFR)，该抑制作用是通过HA溶液的黏弹性所为，在细胞周形成屏障，阻止刺激因子与细胞的接触从而抑制ODFR的产生。关节软骨发生退行性病变时，若补充外源性HA黏弹性溶液，可遏制退行性病变的发展。
所述钙剂包括乳酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。钙剂在关节炎中的主要作用有：①补钙可以促进关节软骨基质的合成。在关节软骨受到外界压力负荷刺激时，细胞内Ca2+浓度明显提高，进而激活Ca2+-CaM(钙调素)通路，诱导软骨基质合成增加。如果这一信号传导通路发生异常，可能会引起软骨细胞分化形成、软骨细胞黏附能力、关节软骨修复及对压力负荷刺激的反应性等方面的异常，从而导致关节炎的发生、发展。②常规补钙可控制关节炎发病的危险因素(肥胖)。流行病学调查显示，钙摄入多少与人群肥胖症之间存在显著相关性。机体钙摄入不足，会促进脂肪合成，抑制其分解，最终导致体脂增加。补钙可调节这一过程，降低肥胖风险，从而从危险因素方面降低骨关节炎的发病率。
姜黄作为一种抗炎止痛成分，其中的姜黄素可通过抑制氧化作用酶，清除自由基，完成抗氧化作用，从而防止骨关节炎的发生和发展。姜黄素可抑制基质金属蛋白酶对软骨基质的消耗，增加Ⅱ型胶原的产生。姜黄素可通过抑制胞浆型磷脂酶A2，环氧化酶2，脂氧合酶5的活性，从而完成抗炎反应。姜黄素可抑制白细胞介素1β导致的线粒体肿胀和凋亡的现象，完成抗凋亡作用。姜黄素或者其衍生物对骨关节炎患者，膝关节功能、关节疼痛等均有改善，但高浓度姜黄素对体外培养的细胞和组织有毒性作用。
纳豆可作为一种辅助钙吸收的成分。研究表明，关节炎与骨质疏松同属增龄性疾病，两者常同时存在，关节炎的有些症状可能为骨质疏松所致。而钙离子在缓解关节炎患者骨质疏松、保证关节炎患者骨重建、降低关节炎发病率等方面有明显作用，纳豆粉用于防止骨质疏松，辅助补钙的机理是：骨质是由维生素K2和优质蛋白质先形成骨元蛋白，再与钙生成骨质。纳豆粉中包含大豆异黄酮和维生素K2，大豆异黄酮能防止骨中钙的溶解，而维生素K2则能够将钙固定于骨中。也就是说，大豆异黄酮和维生素K2的组合能相互协作，起到强骨的作用。
根据本发明的一些实施例，所述组合物中各成分的质量比为：固骨组分：保护组分：钙剂：姜黄：纳豆＝(10～50)：(0.1～5)：(30～150)：(20～100)：(5～50)。举个例子，所述组合物中包括的成分为：非变性Ⅱ型号胶原蛋白、透明质酸钠、乳酸钙、姜黄和纳豆粉。所述组合物中各成分的质量比为：非变性Ⅱ型号胶原蛋白、透明质酸钠、乳酸钙、姜黄和纳豆粉＝20：1：90：60：20。
根据本发明的一些实施例，所述蛋壳膜提取物的制备方法为：利用物理法、化学法或酶解法处理蛋壳膜，使所述蛋壳膜成为可溶多肽混合物；其中，所述物理法包括加压、加热；所述化学法包括酸碱处理法、还原法和氧化法。
根据本发明的一些实施例，所述组合物中还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的一些实施例，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、润滑剂、粘合剂；其中所述填充剂包括微晶纤维素、异麦芽酮糖、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种；所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素纳、乙基纤维素中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述组合物中固骨组分与所述药学上可接受的赋形剂的质量比为(10～50)：(150～220)。
根据本发明的一些实施例，所述填充剂、润滑剂和粘合剂的质量比为(150～210)：(2～6)：(0.5～1.5)。举个例子，所述填充剂为微晶纤维素和异麦芽酮糖，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。其中，微晶纤维素：异麦芽酮糖：硬脂酸镁：羟丙基甲基纤维素的质量比为50:130:4:1。
第二方面，本发明提供了如上所述组合物的制备方法，所述制备方法为：将所述固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆混合、造粒得到所述组合物。
根据本发明的一些实施例，所述组合物中还包括填充剂、润滑剂、粘合剂，所述制备方法为：先取所述钙剂、姜黄、纳豆、填充剂、粘合剂混合、湿法造粒、干燥后得到粉末A；再取所述固骨组分、保护组分、润滑剂、填充剂与所述粉末A混合，得到所述组合物；
其中，所述填充剂包括微晶纤维素、异麦芽酮糖、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种；所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素纳、乙基纤维素中的至少一种。
第三方面，本发明提供了如上所述的组合物的用途，所述组合物用于制备治疗关节疼痛或关节炎的药物。
根据本发明的一些实施例，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂和散剂。
下面通过一些具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。
以下实施例、对比例中所采用的原料均为市购产品。
实施例1
制备方法：
(1)按表1中的用量准备好各组分；其中，取羟丙基甲基纤维素用浓度为70％乙醇配置成1％(w/w)的溶液，作为粘合剂溶液；
(2)取处方量的姜黄、乳酸钙、纳豆粉、微晶纤维素、以及3/4处方重量份的异麦芽酮糖在湿法制粒机内进行预混，设置搅拌桨转速10r/s，混合时间5min，制得预混粉末。将步骤(1)中制备的粘合剂加入预混粉末中，设置搅拌桨转速为10r/s，切刀转速4r/s，制得湿颗粒；
(3)将步骤(2)中制备得到的所述湿颗粒用流化床进行烘干，烘干温度45℃，烘干20min，制得干颗粒；将干颗粒用18目筛网进行整粒，制得整粒后粉末；
(4)将处方量的非变性Ⅱ型胶原蛋白、透明质酸钠、硬脂酸镁、以及1/4处方重量份的异麦芽酮糖与整粒后的粉末用二维混合机进行混合，混合10min，混合转速为10r/m，制得总混粉末；
(5)将步骤(4)中制得的总混粉末，用压片机压片，制得本组合物片剂；或将制得的总混粉末，用胶囊填充机填充，制得本组合物胶囊；或将制得的总混粉末，用散剂进行总混颗粒分装，制得本组合物散剂。制得的片剂、胶囊剂均用瓶装。
实施例2～10
制备方法同实施例1，具体的配方组成见表1、表2和表3，表1～3中的“份”为重量份。
表1实施例1～4中配方组成表
在实施例1～4的基础上，将本实施例1～4中的非变性Ⅱ型胶原蛋白替换成蛋壳膜提取物，作为实施例5～8的配方组成表。具体的配方组成表见表2。
表2实施例5～8配方组成表
实施例9是在实施例1的基础上，将乳酸钙替换成碳酸钙，将透明质酸钠替换成透明质酸。实施例10是在实施例2的基础上，将乳酸钙替换成葡萄糖酸钙，将透明质酸钠替换成透明质酸钙。具体的配方组成表见表3。
表3实施例9～10配方组成表
对比例1～6
对比例1为安慰剂对照组，对比例2在实施例4的基础上没有添加非变性Ⅱ型胶原蛋白，对比例3是在实施例4的基础上没有添加透明质酸钠，对比例4是在实施例4的基础上没有添加姜黄，对比例5是在实施例4的基础上没有添加乳酸钙，对比例6是在实施例4的基础上没有添加纳豆粉。具体的配方组成表见表4，表4中的“份”为重量份。
表4对比例1～6配方组成表
测试：
1.动物实验
1.1动物实验设计：
选择体重、年龄相近的KM系雄性小鼠180只(购于河北省试验动物中心)，体重在20g左右，个体之间无显著差异，将180只小鼠随机分配18组，每组10只，分别命名正常组、模型组、安慰剂组(对比例1)、无非变性Ⅱ型胶原蛋白对照组(对比例2)、无透明质酸钠对照组(对比例3)、无姜黄对照组(对比例4)、无乳酸钙对照组(对比例5)、无纳豆粉对照组(对比例6)，以及实施例1～10组。
1.2致炎方法：将上述的模型组、所有对照组、实施例组的各小鼠右后足跖部的毛剪去，酒精消毒，用卡介苗注射器带4号细针头沿皮肤表浅层***，随之慢慢注入0.1ml的完全弗氏佐剂，当药液注入皮内时，可见到皮肤表面马上会鼓起桔皮样小泡，同时因注射部位局部缺血，皮肤上的毛扎极为明显。此小泡如不很快消失，则证明药液确实注射在皮内，如很快消失，就可能注在皮下，应重换部位注射。造模后，将上述对照例1～6及实施例1-10均溶解配成浓度为0.1g/ml的溶液，于每日上午8点对对照例1～6及实施例1-10组小鼠灌胃1毫升，连续24天。此外，将安慰剂溶解配成浓度为0.1g/ml的溶液，同样于每日上午8点给安慰剂组小鼠进行灌鼠灌胃1毫升，连续24天。表5中记录了这18组的给药方案。
表5正常组、模型组、对照组及实验组的给药方案
血清生化指标的选择
在骨关节炎的治疗中，保护和修复关节软骨是治疗的首要目标，白细胞介素-1β作为重要的促炎因子，在骨关节炎的发生发展中起到重要的促进作用，以白细胞介素-1β为基点的治疗研究已逐渐深入，由于白细胞介素-1β在骨关节炎的进展中的重要性，普遍认为应该把控制白细胞介素-1β水平作为改善骨关节炎进展的目标。
大量实验临床发现骨性关节液及软骨细胞及滑膜中一氧化氮的表达频率与骨性关节炎指数呈明显相关性，由此认为一氧化氮是骨性关节炎发生发展的一种重要的介导因素，可导致关节软骨细胞损伤，是骨性关节炎软骨损伤中是一个强有力的炎性介质，应用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂后，发现关节液中NO含量降低，软骨细胞凋亡现象减轻，表明NO是引起实验性骨性关节炎中软骨细胞凋亡的重要介质之一。
自由基是具有未配对电子的原子、分子或基因，是一种稳定的结构状态，具有活泼的化学性质。参与生命现象的自由基，称为生物自由基，人体内总自由基的95％以上是氧自由基，氧自由基往往是其他自由基生成的原因，在生物体内主要是活性氧、超氧阴离子自由基等，它们都是引发脂质过氧化反应的氧化剂。在正常情况下，由于体内存在自由基清除剂，如超氧化物歧化酶及谷胱村肽过氧化酶及过氧化氢酶等，体内自由基的产生与清除保持相对平衡。而骨性关节炎(OA)患者体内氧自由基含量增高，关节内过量的氧自由基抑制软骨细胞增殖引起软骨细胞死亡，抑制软骨基质蛋白多糖和胶原的合成加速软骨基质的降解，导致软骨细胞损伤。活性氧自由基可直接攻击软骨细胞DNA。使其发生氧化性损伤，数个氢氧自由基在DNA内引起碱基和糖基的改变，以及核蛋白中DNA蛋白交链，从而使软骨胶原蛋白僵硬。丙二醛(MDA)是脂质过氧化的产物，超氧歧化酶(SOD)是超氧阴离子的清除剂，测定MDA和SOD的含量可间接反映体内氧自由基的高低。
1.3血清生化指标测定方法：
白细胞介素-1β：按照解放军总医院科技开发中心放免所Ⅱ-1B放免约盒方法测定。
一氧化氮：按照南京建成生物工程研究所一氧化氮(硝酸还原酶法)试剂盒方法测定。
丙二醛：按照解放军总医院科技开发中心放免所MDA(单一试剂)试剂盒方法测定。
超氧化物歧化酶：按照上海放射免疫分析技术研究有限公司超氧化物歧化酶放免药盒(PR法)方法测定。
检测样品获取方法：治疗24天后，采用摘除小鼠眼球法收集小鼠血清，并对小鼠血清进行如上所述的测试。表6中记载了正常组、模型组、对照组及实验组的小鼠血清生化指标值。
表6正常组、模型组、对照组及实验组的小鼠血清生化指标值
备注：*代表与模型组比有显著差异(P＜0.05)，&代表与模型组比有极显著差异(P＜0.01)，#与正常组比没有显著差异(P＞0.05)。
结论：实施例1～3、实施例5～10的致炎因子、抗氧化因子的指标与模型组对比均有显著差异，证明实施例治疗效果显著。本组合物最优实施例4、8与模型组比有显著差异，与正常组比无显著差异。由此可知，本发明组合物中各组分具有协同作用，各组分联合应用可减轻小鼠的炎症，从而减轻患者关节疼痛，促进关节软骨的修复，改善关节功能，防止关节软骨进一步退变性改变，且未观察到发生胃肠不适，腹泻等不良反应，证明本发明中提供的组合物安全有效。
2.人体效果实验
2.1实验方法
选取门诊膝关节炎患者15例，随机分成3组，每组5人，分别服用安慰剂组、实施例4、8制成的片剂，随机为3组双盲干预，应用平均WOMAC关节炎指数评分和VAS疼痛评分量表评定各组干预前后临床症状改善情况以及关节软骨结构与功能的改变情况，并做统计分析。
视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)VAS基本的方法是使用一条游动标尺，正面是无刻度10cm长的滑道，"0"端和"10"端之间一个可以滑动的标定物，"0端"分表示无痛，"10端"分代表难以忍受的最剧烈的疼痛，背面有"0～10"的刻度。临床使用时，将有刻度的一面背向患者，患者根据疼痛的强度滑动标定物至相应的位置，疼痛测量尺的背面是有具体的刻度，根据标定物的位置可以直接读出疼痛程度指数。患者在直线或尺上标出自己疼痛或功能受限程度的相应位置。轻度疼痛平均值为2.57±1.04，中度疼痛平均值为5.18±1.41，中度疼痛平均值为8.41±1.35。
WOMAC膝关节评分量表：此评分量表包含疼痛、僵硬和关节功能3大方面，共有24个项目，可以客观的评价关节炎的基本症状和体征。WOMAC指数越高标识关节炎越严重，根据总积分，按下列标准评估关节炎的轻重程度：轻度≤80，中度80～120，重度≥120。
试验结果表7和表8所示。
受试者干预前后VAS评分比较见表7。
表7受试者干预前后VAS评分比较
| 组别 | 试食前 | 试食15天 | 试食30天 | 试食60天 |
| 安慰剂组 | 5.13±0.38 | 5.10±0.44* | 5.24±0.43* | 5.19±0.44* |
| 实施例4 | 5.38±0.19* | 4.75±0.15<sup>&</sup> | 4.02±0.07<sup>&</sup> | 3.51±0.08<sup>&</sup> |
| 实施例8 | 5.29±0.22* | 4.68±0.27<sup>&</sup> | 4.05±0.45<sup>&</sup> | 3.45±0.23<sup>&</sup> |
备注：*代表与安慰剂组试食前比较无显著差异(P＞0.05)，#代表与本组病人试食前比较有显著差异(P＜0.05)，&代表与本组病人试食前比较有极显著差异(P＜0.01)。
受试者干预前后WOMAC膝关节评分比较见表8。
表8受试者干预前后WOMAC膝关节评分比较
| 组别 | 试食前 | 试食15天 | 试食30天 | 试食60天 |
| 安慰剂组 | 63.37±0.63 | 62.66±0.44* | 62.46±1.60* | 62.87±1.12* |
| 实施例4 | 64.09±5.78* | 57.49±7.57<sup>&</sup> | 51.93±8.29<sup>&</sup> | 46.29±10.65<sup>&</sup> |
| 实施例8 | 63.49±4.59* | 55.17±7.95<sup>&</sup> | 46.26±6.43<sup>&</sup> | 37.33±4.41<sup>&</sup> |
备注：*代表与安慰剂组试食前比较无显著差异(P＞0.05)，#代表与本组病人试食前比较有显著差异(P＜0.05)，&代表与本组病人试食前比较有极显著差异(P＜0.01)。
结果评价：从表7和表8可知，试食安慰剂的病人，服用15天、30天、60天后，疼痛结果并没有减轻，但是服用本品实施例4、8后，病人的疼痛与服用本品前的疼痛明显减轻。由此可知，本发明组合物中各组分具有协同作用，本组合物中各组分联合应用可在短时间内减轻患者关节疼痛，减轻患者炎症，促进关节软骨的修复，改善关节功能，防止关节软骨进一步退变性改变，且未观察到出现胃肠不适，腹泻等不良反应，安全有效。证明本发明中提供的组合物安全有效。
实施例11
王某，女，52岁，患有退行性关节炎伴骨质疏松，关节隐隐疼痛，走楼梯时疼痛明显，骨关节常伴有摩擦声。服用实施例4中所述组合物制成的胶囊30天后，关节疼痛和走路疼痛减轻，摩擦声减小，坚持服用实施例4中所述组合物制成的胶囊3个月后，可以正常上下楼梯且走路无关节摩擦声。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物，其特征在于，所述组合物中包括以下成分：
固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆；
其中，所述固骨组分包括非变性Ⅱ型胶原蛋白、蛋壳膜提取物中的至少一种；
所述保护组分包括透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钙中的至少一种；
所述钙剂包括乳酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中各成分的质量比为：
固骨组分：保护组分：钙剂：姜黄：纳豆＝(10～50)：(0.1～5)：(30～150)：(20～100)：(5～50)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述蛋壳膜提取物的制备方法为：
利用物理法、化学法或酶解法处理蛋壳膜，使所述蛋壳膜成为可溶多肽混合物；其中，所述物理法包括加压、加热；所述化学法包括酸碱处理法、还原法和氧化法。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、润滑剂、粘合剂；
其中所述填充剂包括微晶纤维素、异麦芽酮糖、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种；
所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素纳、乙基纤维素中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物中固骨组分与所述药学上可接受的赋形剂的质量比为(10～50)：(150～220)。
7.一种权利要求1中所述组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
将所述固骨组分、保护组分、钙剂、姜黄和纳豆混合、造粒得到所述组合物。
8.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于，所述组合物中还包括填充剂、润滑剂、粘合剂，所述制备方法为：
先取所述钙剂、姜黄、纳豆、填充剂、粘合剂混合、湿法造粒、干燥后得到粉末A；
再取所述固骨组分、保护组分、润滑剂、填充剂与所述粉末A混合，得到所述组合物；
其中，所述填充剂包括微晶纤维素、异麦芽酮糖、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种；所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素纳、乙基纤维素中的至少一种。
9.权利要求1～6中任一项所述的组合物在制备治疗关节疼痛或关节炎的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂和散剂。
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