CN115260195A - Egfr降解剂 - Google Patents

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CN115260195A CN202210451380.5A CN202210451380A CN115260195A CN 115260195 A CN115260195 A CN 115260195A CN 202210451380 A CN202210451380 A CN 202210451380A CN 115260195 A CN115260195 A CN 115260195A
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Abstract

本发明提供一种可降解EGFR蛋白的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

Description

EGFR降解剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类可降解EGFR蛋白的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
背景技术
EGFR，即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％。因此EGFR一直是药物研发领域的最热门靶点之一。
目前，上市的EGFR抑制剂分为第一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年后出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能克服由于T790M突变引起的肿瘤耐药，给更多的肺癌患者带来了更好的生存获益。然而第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因主要为C797S突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR蛋白的磷酸化以及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药的应对尚无成熟的治疗手段，临床需求迫在眉睫，本发明基于解决此问题而产生。
发明内容
本发明旨在提供一类可降解EGFR蛋白的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的有用中间体以及所述化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明提供式(I-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003618772920000011
其中，R1选自H、C1-4烷基、-C(O)OR5、-(CH2)s-OR6、-(CH2)t-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-S(O)2R10或5-7元杂环烷基，且所述的C1-4烷基或5-7元杂环烷基任选被一个或多个R11基团所取代。
X1选自-C(＝O)或N；
X2选自N或CH；
X3选自N或C；
X1和X3之间相连的
Figure BDA0003618772920000021
代表单键或双键；
L1为C1-4亚烷基，其中所述的C1-4亚烷基可进一步任选地被一个或多个U基团所取代，U基团选自O、S、NH或NRua，其中Rua为C1-4烷基；
或者，L1为连接键；
R2为H、C1-6烷基或C3-5环烷基；
L2为C1-4亚烷基，其中所述的C1-4亚烷基可进一步任选地被一个或多个Q基团所取代，Q基团选自C≡C、O、S、NH、NRqa、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中Rqa为C1-4烷基；
或者，L2为连接键；
环A选自-C6-10芳基或6-10元杂芳基；
环B为C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂环烷基或部分饱和的5-6元杂环烷基；
R3选自H、卤素、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-S(O)2R10、-P(O)(R13)R14或C6-10芳基；
或者，两个相邻的R3环化为C4-6环烷基与环A稠合；
R4选自H、卤素或C1-4烷基；
m和n各自独立地选自0、1、2或3；
s和t各自独立地选自0、1或2；
R5和R6各自独立地选自H或C1-4烷基；
R7和R8各自独立地选自H或C1-4烷基；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成3-5元杂环烷基，所述的3-5元杂环烷基任选进一步被一个或多个R12基团所取代；
R9选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
R10为C1-4烷基；
R11选自OH、卤素、C1-4烷基、C6-10芳基或5-7元杂芳基；
R12选自OH、卤素或C1-4烷基；
R13和R14各自独立选自OH或C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，上述L1选自-CH2-、-CH2CH2-或-CH2NH-；或者L1为连接键。
在本发明的一些方案中，上述L2选自-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NH-、-NHC(O)-；或者L2为连接键。
在本发明的一些方案中，上述R2为H。
在本发明的一些方案中，上述环B为C6-10芳基。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
Figure BDA0003618772920000031
其中，R1选自H、C1-4烷基、-C(O)OR5、-(CH2)s-OR6、-(CH2)t-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-S(O)2R10或5-7元杂环烷基，且所述的C1-4烷基或5-7元杂环烷基任选被一个或多个R11基团所取代。
X1选自-C(＝O)或N；
X2选自N或CH；
X3选自N或C；
X1和X3之间相连的
Figure BDA0003618772920000032
代表单键或双键；
R2为H；
环A选自C6-10芳基或6-10元杂芳基；
环B为C6-10芳基；
R3选自H、卤素、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-S(O)2R10、-P(O)(R13)R14或C6-10芳基；
或者，两个相邻的R3环化为C4-6环烷基与环A稠合；
R4选自H、卤素或C1-4烷基；
m和n各自独立地选自0、1、2或3；
s和t各自独立地选自0、1或2；
R5和R6各自独立地选自H或C1-4烷基；
R7和R8各自独立地选自H或C1-4烷基；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成3-5元杂环烷基，所述的3-5元杂环烷基任选进一步被一个或多个R12基团所取代；
R9选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
R10为C1-4烷基；
R11选自OH、卤素、C1-4烷基、C6-10芳基或5-7元杂芳基；
R12选自OH、卤素或C1-4烷基；
R13和R14各自独立选自OH或C1-4烷基。
本发明一些实施方案，
Figure BDA0003618772920000041
其中，R1选自H、C1-4烷基、-C(O)OR5、-(CH2)s-OR6、-(CH2)t-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-S(O)2R10或5-7元杂环烷基，且所述的C1-4烷基或5-7元杂环烷基任选被一个或多个R11基团所取代；
X1选自-C(＝O)或N；
X2选自N或CH；
X3选自N或C；
X1和X3之间相连的
Figure BDA0003618772920000042
代表单键或双键；
R2为H、C1-6烷基或C3-5环烷基；
环A选自C6-10芳基或6-10元杂芳基；
环B为C6-10芳基；
R3选自卤素、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-S(O)2R10、-P(O)(R13)R14或C6-10芳基；
或者，两个相邻的R3环化为C4-6环烷基与环A稠合；
R4选自卤素或C1-4烷基；
m和n各自独立地选自0、1、2或3；
s和t各自独立地选自0、1或2；
R5和R6各自独立地选自H或C1-4烷基；
R7和R8各自独立地选自H或C1-4烷基；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成3-5元杂环烷基，所述的3-5元杂环烷基任选进一步被一个或多个R12基团所取代；
R9选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
R10为C1-4烷基；
R11选自OH、卤素、C1-4烷基、C6-10芳基或5-7元杂芳基；
R12选自OH、卤素或C1-4烷基；
R13和R14各自独立选自OH或C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，上述R5为叔丁基。
在本发明的一些方案中，上述R6为甲基，s为2。
在本发明的一些方案中，上述R7和R8各自独立地选自H、甲基或乙基；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基，所述的氮杂环丁基任选进一步被一个或多个R12基团所取代；
R12为F；
t选自0或1。
在本发明的一些方案中，上述R9选自甲基或环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R10选自甲基或异丙基。
在本发明的一些方案中，上述R13和R14各自独立地为甲基。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-C(O)OR5、-(CH2)s-OR6、-(CH2)t-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-S(O)2R10或四氢吡喃基，且所述的甲基或异丁基任选被一个或多个R11基团所取代；
R11选自OH、苯基或吡啶基。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、甲基、乙基、异丙基、
Figure BDA0003618772920000051
在本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure BDA0003618772920000052
Figure BDA0003618772920000053
在本发明的一些方案中，上述R3选自F、Cl、乙炔基、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)CH3或苯基；
或者，相邻的两个R3环化为环戊基与环A稠合，环A如权利要求1-9任一项所定义；m选自0、1或2。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003618772920000061
选自
Figure BDA0003618772920000062
Figure BDA0003618772920000063
在本发明的一些方案中，上述环B为苯基。
在本发明的一些方案中，上述R4选自Br或甲基；n选自0或1。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003618772920000064
选自
Figure BDA0003618772920000065
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure BDA0003618772920000066
其中，R1、R3、R4、X1、X3、m、n和环A如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure BDA0003618772920000071
其中，R1、R3、R4、m、n和环A如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure BDA0003618772920000072
其中R1、R3、R4、m和n如上述所定义。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure BDA0003618772920000073
Figure BDA0003618772920000081
Figure BDA0003618772920000091
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物或或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、***、***癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还提供了式(Z-3)、式(Z-5)或式(Z-6)所示的中间体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
Figure BDA0003618772920000101
其中，PG选自叔丁基氧基羰基、苄氧羰基或对甲苯磺酰基；
R15选自H或C1-4烷基；
R2、R3、R4、X1、X2、X3、m、n、环A和环B如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述中间体选自：
Figure BDA0003618772920000102
Figure BDA0003618772920000111
其中，PG为叔丁基氧基羰基；
R15选自H、甲基或乙基；
R3、R4、m和n如上述所定义。
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，其特征在于，
Figure BDA0003618772920000112
在酸性条件下，将式(Z-5)所示的化合物脱保护基得到式(Z-6)所示的化合物，再引入R1制备得到式(I)所示的化合物，
其中，PG选自叔丁基氧基羰基或苄氧羰基，所述的酸选自盐酸、醋酸、三氟乙酸或氢溴酸；
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、m、n、环A和环B如上述所定义。
本发明还提供了式(Z-5)化合物的制备方法，其特征在于，
Figure BDA0003618772920000121
在缩合剂作用下，将式(Z-3)所示的化合物或其盐与以式((Z-4)表示的化合物或其盐发生酰化反应制备得到，
其中，所述的缩合剂选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
PG、R2、R3、R4、X1、X2、X3、m、n、环A和环B如上述所定义。
本发明还提供了式(Z-3)化合物的制备方法，其特征在于：
Figure BDA0003618772920000122
在钯/铜催化体系下，将式(Z-1)所示的化合物或其盐与以式((Z-2)表示的化合物或其盐发生偶联反应制备得到，
其中，R15选自H或乙基；
R16为
Figure BDA0003618772920000123
钯/铜催化体系为钯/铜催化体系为四(三苯基膦)钯/噻吩-2-甲酸亚铜(I)、二氯二(三苯基膦)钯/噻吩-2-甲酸亚铜(I)或者醋酸钯/双(2-二苯基磷苯基)醚/噻吩-2-甲酸亚铜(I)；
PG、R4、X1、X2、X3、n和环B如上述所定义。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其代表性的制备路线如以下方案所示：
Figure BDA0003618772920000131
其中，PG、R15、R16、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、m、n、环A和环B如上述所定义。
在钯/铜催化体系下，将式(Z-1)所示的化合物或其盐与以式((Z-2)表示的化合物或其盐发生偶联反应制备得到式(Z-3)化合物，所述的钯/铜催化体系为钯/铜催化体系为四(三苯基膦)钯/噻吩-2-甲酸亚铜(I)、二氯二(三苯基膦)钯/噻吩-2-甲酸亚铜(I)或者醋酸钯/双(2-二苯基磷苯基)醚/噻吩-2-甲酸亚铜(I)；
在缩合剂和碱的作用下，将式(Z-3)所示的化合物或其盐与以式((Z-4)表示的化合物或其盐发生酰化反应制备得到，所述的缩合剂选自4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；
在酸性条件下，将式(Z-5)所示的化合物脱保护基得到式(Z-6)所示的化合物，再引入R1制备得到式(I)所示的化合物，R1基团可以通过亲核取代反应引入，例如使用R1X作为反应物，X为卤素，包括但不限于通过使用1-碘-2甲氧基乙烷引入2-甲氧基乙基，甲磺酰氯引入甲磺酰基，碘甲烷引入甲基等。甲基、乙基的引入可使用甲醛、乙醛水溶液，再通过醋酸硼氢化钠等还原得到。
术语解释
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时，与碱金属、碱土金属氢氧化物或有机胺反应得到碱加成盐，包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，与有机酸或无机酸反应得到酸加成盐。
本发明所提供的化合物还包括前药的形式，表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，在体内或者体外的环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物，例如借助血液中的水解作用。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备。例如本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本发明中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。
本发明还包括同位素标记的化合物，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物都属于本发明的范围。
Figure BDA0003618772920000141
代表此处可为单键，也可为双键，例如式(I)结构中
Figure BDA0003618772920000142
中X1和X3之间可通过单键或双键连接。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。
例如
Figure BDA0003618772920000151
代表R3可以在环A任意位置发生取代，同样地，
Figure BDA0003618772920000152
代表R4可以在环B任意位置发生取代。
Figure BDA0003618772920000153
代表R3可以在喹啉环上任意位置发生取代，
Figure BDA0003618772920000154
代表R3可以在吡啶环上任意位置发生取代，
Figure BDA0003618772920000155
代表R4可以在苯环上任意位置发生取代。
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
术语“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的，例如，术语“可任选地被一个或多个R11所取代”是指可以被一个或多个R11取代，也可以不被R11取代。当任何变量(例如R11)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个R11所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R11所取代，并且每种情况下的R11都有独立的选项。
除非另有规定，“环”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的单环以及多环，“多环”包括联环、螺环、并环或桥环。代表性的“环”包括被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。术语“杂”表示取代或未被取代的杂原子以及杂原子的氧化形式，所述杂原子一般选自N、O、S，氧化形式一般包括NO、SO、S(O)2，氮原子可以是取代的，即NR(R为H或者文中定义的其他取代基)；环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元杂环烷基”是指5-7个原子环绕排列而成的单杂环、联杂环、螺杂环、并杂环或桥杂环，每个环任选地包含1～3个杂原子，即N、O、S、NO、SO、S(O)2或NR。
除非另有规定，“环烷基”是指饱和的单环或多环烃基，多环烃基包括螺环基、并环基或桥环基，当桥环基中的桥原子为零时，该桥环基即等同于并环基。3-8元环烷基优选3-8元单环烷基，更优选3-5元单环烷基，这些单环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；
除非另有规定，“杂环烷基”是指环中包含一定数目杂原子的单杂环烷基以及多杂环烷基，所述杂原子一般选自N、O、S、NO、SO、S(O)2以及NR。多杂环烷基包括螺杂环基、并杂环基或桥杂环基，当桥杂环基中的桥原子为零时，该桥杂环基即等同于并杂环基。3-8元杂环烷基优选3-8元单杂环烷基，这些单杂环烷基的实例包括，但不限于环氧乙烷基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧六环等。
除非另有规定，术语“芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。
除非另有规定，术语“杂芳基”意指稳定的单环或者多环的芳族烃，其包含至少一个杂原子(N、O、S、NO、SO、S(O)2或NR。)。优选5-12元杂芳基，更优选5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂芳基；优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、
Figure BDA0003618772920000171
Figure BDA0003618772920000172
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基。优选C1-6的烷基，更优选C1-4的烷基，烷基的实例包括，但不限于甲基，乙基，丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，新戊基、正己基等。
除非另有规定，“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基。优选C2-8链烯基，烯基的实例包括，但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
除非另有规定，“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基。优选C2-8链炔基，炔基的实例包括，但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
特别说明，本文中所有的取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明实施例中使用的缩写及其对应的化学名称如下：
缩写 化学名称
Boc 叔丁基氧基羰基
CuTC 噻吩-2-甲酸亚铜(I)
劳森试剂 2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫一二磷杂环丁烷-2,4硫化物
DMF N,N-二甲基甲酰胺
HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定使用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代甲醇(CD3OD)和/或氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-6125B single quadrupole质谱仪或者Waters H-Class SQD2质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或Agilent Poroshell HPH高效液相色谱。
制备高效液相色谱使用Waters 2555-2489(10μm，ODS 250cm×5cm)或GILSONTrilution LC，色谱柱为Welch XB-C18柱(5um,21.2*150mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20x 20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(E)-3-(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000181
反应流程:
Figure BDA0003618772920000191
反应步骤：
步骤1：将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸(5.0g,21.8mmol)溶于甲醇(100mL)，缓慢滴加氯化亚砜(3.9g,33.0mmol)，室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩得到粗品2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯盐酸盐，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z:244.1[M+H]+.
步骤2：将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯盐酸盐(6.2g，粗品)溶于浓氨水(40mL)，室温下搅拌2天。有白色沉淀析出，过滤。滤饼真空干燥得到2.6g 2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酰胺。
MS(ESI)M/Z:229.0[M+H]+.
步骤3：将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酰胺(2.4g,10.5mmol)和4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯(2.1g,10.5mmol)溶于乙醇(80mL)，反应体系在氮气保护下加热至回流搅拌过夜。反应液冷却至室温并减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(80mL)，加入NBS(1.9g,10.7mmol)，室温搅拌过夜。经二氯甲烷(100mL)稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2次)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2.1g 2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:408.1[M+H]+.
步骤4：将2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(1.0g,2.5mmol)溶于无水甲苯(30mL)，分批加入劳森试剂(993mg,2.5mmol)，升温至100℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到800mg 2-(4-溴苯基)-3-硫代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:422.2[M-H]﹣.
步骤5：将2-(4-溴苯基)-3-硫代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(400mg,0.95mmol)和(E)-3-硼酸频那醇酯-丙烯酸乙酯(320mg,1.4mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL),加入CuTC(360mg,1.9mmol)和四(三苯基膦)钯(109mg,0.09mmol)。反应体系在氮气氛围下加热至回流搅拌过夜。将反应液冷却至室温，经乙酸乙酯(30mL)稀释后用25％浓氨水(20mL×2次)洗涤。有机相再用饱和食盐水(20mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到270mg(E)-2-(4-溴苯基)-3-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:490.4[M+H]+.
步骤6：室温下向(E)-2-(4-溴苯基)-3-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-羧酸叔丁酯(260mg,0.53mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(5mL)混合溶液中加入氢氧化钠(86mg,2.1mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，用1M稀盐酸将反应液pH值调节至5，用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到245mg(E)-3-(3-(4-溴苯基)-8-(叔丁氧羰基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酸。
MS(ESI)M/Z:460.3[M-H]﹣.
步骤7：将(E)-3-(3-(4-溴苯基)-8-(叔丁氧羰基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酸(245mg,0.53mmol)和3-氨基喹啉(115mg,0.80mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(262mg,0.69mmol)和DIPEA(205mg,1.6mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜，倒入水(90mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到190mg(E)-2-(4-溴苯基)-3-(3-氧-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:588.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),7.82-7.80(m,2H),7.73-7.71(m,2H),7.68-7.53(m,3H),7.25(d,J＝15.2Hz,1H),3.72(br s,4H),1.73(br s,4H),1.46(s,9H).
步骤8：向(E)-2-(4-溴苯基)-3-(3-氧-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-羧酸叔丁酯(180mg,0.31mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到140mg(E)-3-(3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:488.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.29(s,1H),9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.83-7.73(m,4H),7.69-7.52(m,3H),7.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.36(br s,4H),2.03(br s,4H).
步骤9：将(E)-3-(3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺(140mg,0.29mmol)，36％甲醛水溶液(76mg,0.92mmol)和乙酸(37mg,0.62mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入醋酸硼氢化钠(195mg,0.92mmol)，室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到105mg终产物(E)-3-(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:502.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),7.82-7.60(m,6H),7.54(d,J＝15.2Hz,1H),7.26(d,J＝15.6Hz,1H),2.85(br s,4H),2.49(br s,3H),1.90(br s,4H).
参照实施例1的合成方法制备得到如下目标产物：
Figure BDA0003618772920000211
Figure BDA0003618772920000221
实施例6
(E)-3-(8-甲基-3-(对-甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-甲基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000222
反应流程:
Figure BDA0003618772920000231
反应步骤：
以2-氨基-2-(对-甲苯基)乙酸为原料，参照实施例1的步骤制备得到150mg终产物(E)-3-(8-甲基-3-(对-甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-甲基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:438.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),7.70-7.55(m,5H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝15.2Hz,1H),2.85(br s,4H),2.51(s,3H),2.50(br s,3H),1.85(br s,4H).
实施例7
(E)-3-(8-甲基-3-苯基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-甲基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000232
反应流程:
Figure BDA0003618772920000241
反应步骤：
以2-氨基-2-苯基乙酸为原料，参照实施例1的步骤制备得到20mg终产物(E)-3-(8-甲基-3-苯基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-甲基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:424.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(s,1H),8.99(s,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(t,J＝8.4Hz,2H),7.77-7.55(m,8H),7.31(d,J＝15.2Hz,1H),2.89(br s,4H),2.50(s,3H),1.89(br s,4H).
实施例8
(E)-3-(8-乙基-3-(对-甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-甲基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000242
反应流程:
Figure BDA0003618772920000251
反应步骤：
步骤1：将(E)-2-(3-氧代-3-(喹啉-3-氨基)丙基-1-烯基)-3-对甲苯基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-羧酸叔丁酯(303mg,0.58mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入含氯化氢气体的乙酸乙酯溶液(6M,0.6mL,3.6mmol)，室温下搅拌1小时。有白色固体析出，过滤，真空干燥得到230mg(E)-N-(喹啉-3-基)-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺盐酸盐。
MS(ESI)M/Z:424.2[M+H]+.
步骤2：将(E)-N-(喹啉-3-基)-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺盐酸盐(100mg,0.22mmol)和三乙胺(89mg,0.88mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入乙醛(29mg,0.66mmol)和醋酸硼氢化钠(208mg,0.98mmol)，室温下搅拌过夜。加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相色谱纯化得到6.8mg终产物(E)-3-(8-乙基-3-(对-甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-甲基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:452.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(br s,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.64-7.54(m,4H),7.29-7.23(m,3H),2.99(br s,4H),2.72(q,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),2.26(br s,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
参照实施例8的合成方法制备得到如下目标产物：
Figure BDA0003618772920000252
Figure BDA0003618772920000261
实施例12
(E)-3-(8-(2-甲氧乙基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000262
反应流程:
Figure BDA0003618772920000263
反应步骤：
将(E)-N-(喹啉-3-基)-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入碳酸钾(60mg，0.44mmol)和1-碘-2甲氧基乙烷(20mg，0.27mmol)，室温搅拌反应过夜。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相色谱纯化得到14.6mg终产物(E)-3-(8-(2-甲氧基乙基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:482.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),8.97(s,1H),8.83(s,1H),7.96(t,J＝7.6Hz,2H),7.67-7.54(m,5H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝15.6Hz,1H),3.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.83(br s,4H),2.67(br s,2H),2.49(s,3H),1.79(br s,4H).
参照实施例12的合成方法制备得到如下目标产物：
Figure BDA0003618772920000271
实施例17
(E)-3-(8-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000281
反应流程:
Figure BDA0003618772920000282
反应步骤：
步骤1：将(E)-N-(喹啉-3-基)-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(56mg，0.44mmol)和溴乙酸叔丁酯(21mg，0.11mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，先用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到粗品(E)-2-(2-(3-氧-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-基)乙酸叔丁基，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:538.3[M+H]+.
步骤2：将(E)-2-(2-(3-氧-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-基)乙酸叔丁基(58mg，粗品)溶于四氢呋喃和水(3mL/3mL)中，加入氢氧化锂一水合物(27mg，0.66mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)，用3N稀盐酸调节pH＝6-7。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，先用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到粗品(E)-2-(2-(3-氧-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-基)乙酸，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:482.3[M+H]+.
步骤3：将(E)-2-(2-(3-氧-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-基)乙酸(52mg，粗品)和N,N-二异丙基乙胺(70mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入HATU(62mg，0.16mmol)和3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(14mg，0.11mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)，混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取。合并有机相，先用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相色谱纯化得到22.8mg终产物(E)-3-(8-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺环[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:557.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),8.98(s,1H),8.84(s,1H),7.97(t,J＝7.2Hz,2H),7.69-7.54(m,5H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝15.6Hz,1H),4.77(t,J＝13.2Hz,2H),4.33(t,J＝12.8Hz,2H),3.51(s,2H),2.83(br s,4H),2.41(s,3H),1.99-1.75(m,4H).
实施例18
(E)-N-乙基-2-(3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)-丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-甲酰胺
Figure BDA0003618772920000291
反应流程:
Figure BDA0003618772920000292
反应步骤：
将(E)-N-(喹啉-3-基)-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺(50mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，依次加入三乙胺(26mg，0.26mmol)和异氰酸乙酯(17mg，0.24mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)，混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取。合并有机相，先用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相色谱纯化得到7.2mg终产物(E)-N-乙基-2-(3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)-丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-甲酰胺。
MS(ESI)M/Z:495.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.13(s,1H),9.04(s,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.66-7.54(m,4H),7.38(d,J＝15.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.73(brs,1H),3.89-3.84(m,4H),3.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.89-1.86(m,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例19
(E)-3-(8-乙酰基-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000301
反应流程:
Figure BDA0003618772920000302
反应步骤：
将(E)-N-(喹啉-3-基)-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺盐酸盐(100mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，依次加入三乙胺(97mg，0.96mmol)和乙酰氯(17mg，0.22mmol)，室温搅拌1小时。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)，混合液用二氯甲烷(10mL×3次)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相色谱纯化得到23.9mg终产物(E)-3-(8-乙酰基-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),8.98(s,1H),8.83(s,1H),7.97(t,J＝7.2Hz,2H),7.69-7.56(m,5H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝15.6Hz,1H),3.86-3.81(m,4H),2.41(s,3H),2.12(s,3H),1.80(t,J＝5.2Hz,2H),1.69(t,J＝5.2Hz,2H).
参照实施例19的合成方法制备得到如下目标产物：
Figure BDA0003618772920000311
实施例24
(E)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000321
反应流程:
Figure BDA0003618772920000322
反应步骤：
步骤1：将(E)-3-(8-(叔丁氧羰基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酸(100mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)和HATU(143mg，0.38mmol)，搅拌0.5小时后再加入6-乙炔基吡啶-3-胺(33mg，0.28mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)淬灭，混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取。合并有机相，先用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到100mg(E)-2-(3-((6-乙炔基吡啶-3-基)氨基)-3-丙烯酰氨基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:498.3[M+H]+.
步骤2：冰浴下将(E)-2-(3-((6-乙炔基吡啶-3-基)氨基)-3-丙烯酰氨基)-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-羧酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，1mL)，室温搅拌2小时。LCMS检测显示原料消失，反应液减压浓缩得到粗品(E)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺盐酸盐，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:398.2[M+H]+.
步骤3：将(E)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基-3-(3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺盐酸盐(87mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(120mg，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(192mg，0.90mmol)，随后加入37％甲醛水溶液(50mg，0.60mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测显示原料消失，向反应体系中加入水(10mL)淬灭，混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取。合并有机相，先用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相色谱纯化得到8.9mg终产物(E)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(对甲苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:412.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.48(s,1H),8.36(s,1H),8.17(br s,1H),7.75(d,J＝15.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.20-7.10(m,1H),3.22(s,1H),2.97(br s,4H),2.56(s,3H),2.43(s,3H),2.20-1.60(m,4H).
参照实施例24的合成方法制备得到如下目标产物：
Figure BDA0003618772920000331
Figure BDA0003618772920000341
实施例30
(E)-3-(8-甲基-4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0003618772920000342
反应流程:
Figure BDA0003618772920000343
反应步骤：
步骤1：将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯-4-羧酸甲酯(1.0g,3.9mmol)和4-甲基苯异硫氰酸酯(590mg,3.9mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)，反应体系在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温并减压浓缩，残余物用体积比为5/1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(20mL)打浆纯化得到1.3g 4-氧代-2-硫代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:376.3[M+H]+.
步骤2：将4-氧代-2-硫代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(1.3g,3.5mmol)和(E)-3-硼酸频那醇酯-丙烯酸乙酯(1.3g,5.8mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL),加入CuTC(1.3g,6.9mmol)和四(三苯基膦)钯(400mg,0.35mmol)。反应体系在氮气氛围下加热至回流搅拌过夜。将反应液冷却至室温，经乙酸乙酯(50mL)稀释后用25％浓氨水(50mL×2次)洗涤。有机相再用饱和食盐水(50mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到600mg(E)-2-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)-4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:442.4[M+H]+.
步骤3：室温下向(E)-2-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)-4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(500mg,1.1mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(8mL)混合溶液中加入氢氧化钠(90mg,2.3mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时，用1M稀盐酸将反应液pH值调节至5，用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到160mg(E)-3-(8-(叔丁氧羰基)-4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)丙烯酸。
MS(ESI)M/Z:436.0[M+Na]+.
步骤4：将(E)-3-(8-(叔丁氧羰基)-4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)丙烯酸(150mg,0.36mmol)和3-氨基喹啉(58mg,0.40mmol)溶于DMF(8mL)，加入HATU(179mg,0.47mmol)和DIPEA(140mg,1.1mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到145mg(E)-4-氧代-2-(3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:540.3[M+H]+.
步骤5：向(E)-4-氧代-2-(3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙基-1-烯-1-基)-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(145mg,0.27mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(1.3mL)，室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到粗品(E)-3-(4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:440.2[M+H]+.
步骤6：将(E)-3-(4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺(120mg,粗品)，36％甲醛水溶液(65mg,0.81mmol)和乙酸(33mg,0.55mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入醋酸硼氢化钠(171mg,0.81mmol)，室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相色谱纯化得到4.5mg终产物(E)-3-(8-甲基-4-氧代-3-(对甲苯基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-N-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
MS(ESI)M/Z:454.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.96(s,1H),8.77(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.68-7.57(m,2H),7.41-7.37(m,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝15.2Hz,1H),2.84(br s,2H),2.50(br s,2H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.67-1.64(m,2H).
生物学测试评价
测试例1：评价本发明化合物对稳定表达三突变表皮生长因子受体的Ba/F3细胞株的抑制增殖作用
本实验采用荧光法测定细胞内ATP含量来检测化合物对稳定表达三突变表皮生长因子受体(EGFR triple mutants)细胞株的抑制增殖作用，并得出化合物对三突变表皮生长因子受体(EGFR triple mutants)细胞株抑制增殖的半数抑制浓度IC50。
1.实验材料
RPMI-1640培养基，胎牛血清(FBS)，100X Pen/Strep，GlutaMAX-I Supplement购自GIBCO公司。Cell Titer-Glo发光法细胞活力检测试剂购自Promega公司。
2.实验方法
1)将稳定转染的Ba/F3(DEL19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S)细胞用细胞计数仪计数，按照每孔3000个细胞的密度将细胞接种于96孔培养板，每孔100μl。置于培养箱(37℃，5％CO2)中孵育过夜。
2)Day 0：使用D300e(TECAN)向培养板细胞中加入500nL梯度稀释的待测化合物(起始浓度为30μM，10个浓度，1:3比例稀释)，DMSO终浓度为0.5％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃，5％CO2)。空白对照加入每孔500nL的DMSO。
3)Day 3：每孔加入100μL Cell Titer-Glo试剂，500rpm震荡2分钟，1000rpm离心1分钟，室温避光静置孵育10分钟稳定发光信号。
4)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测发光信号。
5)使用GraphPad Prism 6软件进行数据分析，计算化合物的IC50。
本发明化合物对稳定表达三突变表皮生长因子受体的Ba/F3细胞株的抑制增殖作用结果见表1，活性数据分为A、B、C、D四个区间，IC50≤0.5μM的化合物用A标识，0.5μM＜IC50≤1μM的化合物用B标识，1μM＜IC50≤2μM的化合物用C标识，IC50＞2μM用D标识。
表1对稳定表达三突变表皮生长因子受体的Ba/F3细胞株的抑制结果
Figure BDA0003618772920000371
Figure BDA0003618772920000381
结论：从表1中可以看出，本发明化合物对稳定表达三突变表皮生长因子受体的Ba/F3细胞株具有较好的抑制作用。

Claims (29)

1.式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003618772910000011
其中，R1选自H、C1-4烷基、-C(O)OR5、-(CH2)s-OR6、-(CH2)t-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-S(O)2R10或5-7元杂环烷基，且所述的C1-4烷基或5-7元杂环烷基任选被一个或多个R11基团所取代；
X1选自-C(＝O)或N；
X2选自N或CH；
X3选自N或C；
X1和X3之间相连的
Figure FDA0003618772910000012
代表单键或双键；
R2为H、C1-6烷基或C3-5环烷基；
环A选自C6-10芳基或6-10元杂芳基；
环B为C6-10芳基；
R3选自H、卤素、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-S(O)2R10、-P(O)(R13)R14或C6-10芳基；
或者，两个相邻的R3环化为C4-6环烷基与环A稠合；
R4选自H、卤素或C1-4烷基；
m和n各自独立地选自0、1、2或3；
s和t各自独立地选自0、1或2；
R5和R6各自独立地选自H或C1-4烷基；
R7和R8各自独立地选自H或C1-4烷基；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成3-5元杂环烷基，所述的3-5元杂环烷基任选进一步被一个或多个R12基团所取代；
R9选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
R10为C1-4烷基；
R11选自OH、卤素、C1-4烷基、C6-10芳基或5-7元杂芳基；
R12选自OH、卤素或C1-4烷基；
R13和R14各自独立选自OH或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，
Figure FDA0003618772910000021
其中，R1选自H、C1-4烷基、-C(O)OR5、-(CH2)s-OR6、-(CH2)t-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-S(O)2R10或5-7元杂环烷基，且所述的C1-4烷基或5-7元杂环烷基任选被一个或多个R11基团所取代；
X1选自-C(＝O)或N；
X2选自N或CH；
X3选自N或C；
X1和X3之间相连的
Figure FDA0003618772910000022
代表单键或双键；
R2为H、C1-6烷基或C3-5环烷基；
环A选自C6-10芳基或6-10元杂芳基；
环B为C6-10芳基；
R3选自卤素、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、-S(O)2R10、-P(O)(R13)R14或C6-10芳基；
或者，两个相邻的R3环化为C4-6环烷基与环A稠合；
R4选自卤素或C1-4烷基；
m和n各自独立地选自0、1、2或3；
s和t各自独立地选自0、1或2；
R5和R6各自独立地选自H或C1-4烷基；
R7和R8各自独立地选自H或C1-4烷基；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成3-5元杂环烷基，所述的3-5元杂环烷基任选进一步被一个或多个R12基团所取代；
R9选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
R10为C1-4烷基；
R11选自OH、卤素、C1-4烷基、C6-10芳基或5-7元杂芳基；
R12选自OH、卤素或C1-4烷基；
R13和R14各自独立选自OH或C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R5为叔丁基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，R6为甲基，s为2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，R7和R8各自独立地选自H、甲基或乙基；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基，所述的氮杂环丁基任选进一步被一个或多个R12基团所取代；
R12为F；
t选自0或1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R9选自甲基或环丙基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，R10选自甲基或异丙基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中，R13和R14各自独立地为甲基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中，R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-C(O)OR5、-(CH2)s-OR6、-(CH2)t-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-S(O)2R10或四氢吡喃基，且所述的甲基或异丁基任选被一个或多个R11基团所取代；
R11选自OH、苯基或吡啶基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R1选自H、甲基、乙基、异丙基、
Figure FDA0003618772910000031
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中，环A选自
Figure FDA0003618772910000032
Figure FDA0003618772910000033
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中，R3选自F、Cl、乙炔基、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)CH3或苯基；
或者，相邻的两个R3环化为环戊基与环A稠合，环A如权利要求1-10任一项所定义；
m选自0、1或2。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中，结构单元
Figure FDA0003618772910000041
选自
Figure FDA0003618772910000042
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中，环B为苯基。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中，R4选自Br或甲基；
n选自0或1。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中，结构单元
Figure FDA0003618772910000043
选自
Figure FDA0003618772910000044
Figure FDA0003618772910000045
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物具有如下式(II)所示的结构：
Figure FDA0003618772910000046
其中，R1、R3、R4、X1、X3、m、n和环A如权利要求1-16任意一项所定义。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003618772910000051
其中，R1、R3、R4、m、n和环A如权利要求17所定义。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003618772910000052
其中R1、R3、R4、m和n如权利要求18所定义。
20.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003618772910000053
Figure FDA0003618772910000061
Figure FDA0003618772910000071
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.权利要求1-20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
23.如权利要求22所述的应用，其中癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、***、***癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。
24.如权利要求23所述的应用，其中癌症为肺癌。
25.式(Z-3)、式(Z-5)或式(Z-6)所示的中间体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
Figure FDA0003618772910000081
其中，PG选自叔丁基氧基羰基或苄氧羰基；
R15选自H或C1-4烷基；
R2、R3、R4、X1、X2、X3、m、n、环A和环B如权利要求1-20中任一项所定义。
26.如权利要求25所示的化合物，其选自：
Figure FDA0003618772910000082
Figure FDA0003618772910000091
其中，PG为叔丁基氧基羰基；
R15选自H、甲基或乙基；
R3、R4、m和n如权利要求25所定义。
27.如权利要求1-20任一项所示的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，
Figure FDA0003618772910000092
在酸性条件下，将式(Z-5)所示的化合物脱保护基得到式(Z-6)所示的化合物，再引入R1制备得到式(I)所示的化合物，
其中，PG选自叔丁基氧基羰基或苄氧羰基，所述的酸选自盐酸、醋酸、三氟乙酸或氢溴酸；
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、m、n、环A和环B如权利要求1-20中任一项所定义。
28.如权利要求27所示的式(Z-5)化合物的制备方法，其特征在于，
Figure FDA0003618772910000101
在缩合剂和碱的作用下，将式(Z-3)所示的化合物或其盐与以式((Z-4)表示的化合物或其盐发生酰化反应制备得到，
其中，所述的缩合剂选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
PG、R2、R3、R4、X1、X2、X3、m、n、环A和环B如权利要求27所定义。
29.如权利要求28所示的式(Z-3)化合物的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0003618772910000102
在钯/铜催化体系下，将式(Z-1)所示的化合物或其盐与以式((Z-2)表示的化合物或其盐发生偶联反应制备得到，
其中，R15选自H或乙基；
R16为
Figure FDA0003618772910000103
钯/铜催化体系为四(三苯基膦)钯/噻吩-2-甲酸亚铜(I)、二氯二(三苯基膦)钯/噻吩-2-甲酸亚铜(I)或者醋酸钯/双(2-二苯基磷苯基)醚/噻吩-2-甲酸亚铜(I)；
PG、R4、X1、X2、X3、n和环B如权利要求28所定义。
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