CN115258421B - 一种提高胶囊剂稳定性的包装方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种提高胶囊剂稳定性的包装方法以及采用该包装方法的胶囊剂，所述胶囊剂的药物活性成分为氧敏感型药物，所述包装方法包括将胶囊剂封装在药品包装容器内，所述药品包装容器内放置有双吸型脱氧剂。本发明的包装方法，可以防止氧敏感型药物接触空气中的氧而发生氧化导致有关物质增加，同时又保持合适的相对湿度，防止胶囊壳失去水分而变脆，进而影响药品性状、溶出等，从而有效维护药品质量。与直接在药品处方中增加抗氧剂相比，不仅可以避免新增辅料可能引起的原辅料相容性问题，还可以避免变更制剂处方工艺导致的再评价。

Description

一种提高胶囊剂稳定性的包装方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种提高胶囊剂稳定性的包装方法，以及采用该包装方法的胶囊剂，以及双吸型脱氧剂在氧敏感型药物胶囊剂药品制备中的应用。

背景技术

药品的稳定性是药品开发的重点和难点。药品在生产、贮藏和流通等环节均可能引入水分和氧气，导致杂质增长，超出质量标准限度，可通过控制制备工艺、包装及干燥剂等解决药品的稳定性问题。氧敏感型药物通常需要额外的赋形剂、包装和/或制造步骤用于增强稳定性。一般首先考虑化学方法（例如pH控制、添加抗氧化剂和控制组份）作为增强氧敏感药物的稳定性的手段。化学方法的缺点在于新增辅料可能引起原辅料相容性的问题，还可能因为变更制剂处方工艺导致再评价。

氧敏感型药物制剂在储存和流通中也需要格外注意与空气、氧气隔绝。氧敏感性活性药物成分接触氧气就容易发生氧化产生杂质，导致有关物质增长过快，超出质量标准。药品的包装是防止药品储存和流通中产生上述变化而超出限度的重要因素。一般将药品泡罩包装后，直接装入包装盒，但由于包装材料的阻隔性能和包装工艺等原因，泡罩包装后仍具有一定的通透性，药品仍可接触到水分或氧气，进而发生药物降解或变质。将泡罩板密封于复合膜袋内，可进一步降低药品与水分和氧气的接触程度，但对于高活性药物成分，发生降解或变质的风险仍然较高。为进一步降低药品质量超出质量标准的风险，对于片剂或者对水分不够敏感的制剂，可在复合膜袋内加入干燥剂和/或脱氧剂，持续吸收水分和/或氧气，提升制剂稳定性。

但是对于氧敏感型药物的胶囊剂，普通脱氧剂仍然无法解决长期储存过程中的杂质增长问题。而同时加入干燥剂，则可能导致胶囊壳的特性改变，进而影响胶囊性状和药品溶出等。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种提高胶囊剂稳定性的包装方法及其采用改包装方法的胶囊剂，该包装方法能够防止或减少胶囊剂中氧敏感药物被氧化产生氧化杂质，并且防止胶囊壳变性而影响药品质量。

本发明的目的之二在于提供双吸型脱氧剂在氧敏感型药物胶囊剂药品制备中的应用。

根据本发明的一个方面，提供一种提高胶囊剂稳定性的包装方法，所述胶囊剂的药物活性成分为氧敏感型药物，所述包装方法为将胶囊剂封装在药品包装容器内，所述药品包装容器内放置有双吸型脱氧剂。

进一步地，所述胶囊剂的胶囊壳含有明胶。所述胶囊剂可以为硬胶囊剂或软胶囊剂。

进一步地，所述胶囊剂为明胶空心胶囊、肠溶明胶空心胶囊或明胶软胶囊中的一种。

进一步地，所述双吸型脱氧剂的总吸氧量不低于包装容器装量的20%。

进一步地，所述双吸型脱氧剂的总吸氧量不低于包装容器装量的50%。

进一步地，在温度25℃±2℃，相对湿度50%±5%的条件下，所述双吸型脱氧剂48小时的吸湿率不高于15%；在温度25℃±2℃，相对湿度90%±5%的条件下，所述双吸型脱氧剂48小时的吸湿率不低于20%。

进一步地，在其中一种实施方式中，所述药品包装容器为药品包装瓶。

进一步地，在另一种实施方式中，所述药品包装容器为复合膜袋，所述胶囊剂先封装在泡罩板的泡罩内，再将所述泡罩板封装于复合膜袋内。

进一步地，所述氧敏感型药物选自以下中的至少一种：西替利嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰半胱氨酸、卡马西平、维拉帕米、司来吉兰、麻黄碱、奥昔布宁、地尔硫卓、美西律、依美斯汀。

根据本发明的另一个方面，还提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂采用上述的提高胶囊剂稳定性的包装方法进行包装。

根据本发明的另一个方面，提供了双吸型脱氧剂在氧敏感型药物胶囊剂药品制备中的应用，其用于减缓药物氧化杂质的增长速度并且防止胶囊壳变性，从而提高胶囊剂药品的稳定性和安全性。

本发明的有益效果：

本发明的提高胶囊剂稳定性的包装方法，胶囊剂的药物活性成分为氧敏感型药物，将胶囊剂封装在药品包装容器内，药品包装容器内放置有双吸型脱氧剂，药品包装容器对空气具备阻隔性能，其中的双吸型脱氧剂具有强脱氧能力和弱脱水能力，使药品隔湿绝氧，抑制胶囊剂中的药物活性成分与空气中的氧接触氧化降解产生杂质，提高药品质量，同时可以维持胶囊剂的水分，防止胶囊壳失去水分而变脆，进而影响性状、溶出等质量，有效延长了胶囊剂的药品保质期。与直接在药品处方中增加脱氧剂相比，不仅可以避免新增辅料可能引起的原辅料相容性问题，还可以避免变更制剂处方工艺导致的再评价。

附图说明

图1为X200101批盐酸左西替利嗪胶囊泡罩样品加速试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图。

图2为X200101批盐酸左西替利嗪胶囊泡罩样品长期试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图。

图3为X200101批盐酸左西替利嗪胶囊HDPE瓶包装样品加速试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图。

图4为X200101批盐酸左西替利嗪胶囊HDPE瓶包装样品长期试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图。

图5为X201101批乙酰半胱氨酸胶囊泡罩样品加速试验中杂质C和总杂的增长幅度对比图。

图6为X201101批乙酰半胱氨酸胶囊泡罩样品长期试验中杂质C和总杂的增长幅度对比图。

具体实施方式

本发明提供一种提高胶囊剂稳定性的包装方法，胶囊剂的药物活性成分为氧敏感型药物，氧敏感型药物接触空气中的氧会发生氧化降解，导致相关杂质及总杂增加，影响药品质量，本发明的包装方法能降低药品与水分和氧气的暴露程度，抑制胶囊剂中的药物活性成分与空气中的氧接触氧化降解产生杂质，提高药品质量，该包装方法具体为：将胶囊剂封装在药品包装容器内，药品包装容器内放置有双吸型脱氧剂。

双吸型脱氧剂又称干燥型脱氧剂，具有强脱氧能力和弱脱水能力，是以还原铁粉、硅胶细粉、食盐、树脂、水为主要原料，经混合制备后，采用固体药用聚乙烯复合袋包装，其既能吸收空气中的水份，又能吸收空气中的氧气，使药品隔湿绝氧，抑制胶囊剂中的药物活性成分与空气中的氧接触氧化降解产生杂质，提高药品质量。

本发明的提高胶囊剂稳定性的包装方法，胶囊剂可以是硬胶囊剂，也可以是软胶囊剂，尤其适用于胶囊剂的胶囊壳含有明胶的胶囊剂，例如明胶空心胶囊、肠溶明胶空心胶囊、明胶软胶囊等。该类胶囊剂如果包装中加入干燥剂，水分失重低于下限会出现胶囊壳变脆，甚至可能影响药物的溶出速度，导致药品质量不合格，本发明的包装方法采用双吸型脱氧剂，可以防止氧敏感型药物接触空气中的氧发生氧化降解导致有关物质增加，同时又保持合适的相对湿度，防止胶囊壳过分失水脆化而影响胶囊性状和溶出等，从而有效维护药品质量，延长药品保质期。

本发明的其中一种实施方式为包装容器为药品包装瓶。将胶囊剂直接封装于药品包装瓶中，再在药品包装瓶中放置双吸型脱氧剂。药品包装瓶对空气具备阻隔功能，其材质在此不作限定，现有技术中可用作药品包装的玻璃瓶、塑料瓶或者其他材质均可。

本发明的另外一种实施方式为将胶囊剂先封装在泡罩板的泡罩内，将泡罩板密封装于复合膜袋内，复合膜袋对空气具备阻隔性能，双吸型脱氧剂放置于复合膜袋内。复合膜袋优选为自封袋形式，这样在药品到达消费者手中后，服药期间仍能维持包装完整，减少胶囊剂接触氧气的程度，但这并不是必须，每袋胶囊剂的剂量，足以维持该期间药品的有关物质不会增加超出限度。本发明的该种实施方式，仅在原有泡罩工序后增加复合膜袋的包装工艺，操作简便，生产效率维持不变。

优选地，双吸型脱氧剂的总吸氧量不低于包装容器装量的20%，更优选地，不低于包装容器装量的50%。当药品包装容器为药品包装瓶时，药品包装容器的装量是指药品包装瓶的容积；当药品包装容器为复合膜袋时，药品包装容器的装量是指复合膜袋充满氧气（或空气）时的体积。

优选地，在温度25℃±2℃，相对湿度50%±5%的条件下，双吸型脱氧剂48小时的吸湿率不高于15%；在温度25℃±2℃，相对湿度90%±5%的条件下，所述双吸型脱氧剂48小时的吸湿率不低于20%。双吸型脱氧剂具有上述的总吸氧量和吸湿率，能有效地延长胶囊剂药品的保质期。总吸氧量和吸湿率的测定方法按照现有的常规的测定方式测定。这里仅提供一种供参考的吸湿率的测定方法为：取样品适量（规格3g/袋以下取2袋，规格3g及3g以上/袋取1袋），平摊置于表面皿（或适宜容器），于150℃±5℃下干燥2小时，冷却至室温，快速精密称定（m1）后平置放入恒温恒湿箱中，同法操作共制备二份样品。二份样品分别于温度均为25℃±2℃，相对湿度分别为50%±5%、90%±5%条件下放置48小时，取出快速精密称定（m2）。按下式计算：吸湿率=（m2-m1）/m1×100%。

本发明中，胶囊剂的药物活性成分为氧敏感型药物。氧敏感型药物选自以下中的至少一种：西替利嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰半胱氨酸、卡马西平、维拉帕米、司来吉兰、麻黄碱、奥昔布宁、地尔硫卓、美西律、依美斯汀。以上列举的均为氧敏感型药物，并且已有胶囊剂上市，均存在流通中氧化降解产生杂质的可能，本发明的包装方法尤其适用以上药物的胶囊剂，但并不限于以上药物品种。

本发明还提供了一种胶囊剂，胶囊剂采用上述的提高胶囊剂稳定性的包装方法进行包装。

下面以左西替利嗪胶囊和乙酰半胱氨酸胶囊为例对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本发明进行进一步说明，不应理解为对本发明的限制，其它氧敏感型药物的包装原理是类似的，因此不再赘述。

左西替利嗪胶囊制剂中的氧化降解杂质对氯二苯甲酮为主要增长杂质，相应的总杂也有所增长。由对氯二苯甲酮的结构可知，其为左西替利嗪的氧化降解杂质，主要由左西替利嗪分子结构断裂后被氧化而得。

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对氯二苯甲酮 盐酸左西替利嗪。

根据乙酰半胱氨酸结构分析，其降解途径可能如下：

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实施例1

制备一批盐酸左西替利嗪胶囊，批号记为X200101，胶囊壳采用明胶空心胶囊（宁波广峰胶囊有限公司），泡罩包装后，置于30ml复合膜袋内。复合膜袋包装中添加双吸型脱氧剂的一组记作A，添加普通脱氧剂的一组记作B，添加普通脱氧剂和干燥剂的一组记作C，未添加脱氧剂的一组记作D。双吸型脱氧剂和普通脱氧剂的总吸氧量均为30ml。在温度25℃±2℃，相对湿度50%±5%或90%±5%的条件下，双吸型脱氧剂48小时的吸湿率分别为13.5%和28.1%；普通脱氧剂48小时的吸湿率分别为1.3%和3.9%；干燥剂48小时的吸湿率分别为27.6%和40.1%。

分别进行稳定性试验，考察加速条件（40℃±2℃，RH75%±5℃）、长期条件（25℃±2℃，RH60%±10℃）下成品质量的变化。

表1为X200101批泡罩样品加速试验考察结果表，表2为X200101批泡罩样品长期试验考察结果表。

图1为X200101批泡罩样品加速试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图，图2为X200101批泡罩样品长期试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图。

表 泡罩包装的盐酸左西替利嗪胶囊加速试验6个月的检测结果表

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表 2 泡罩包装的盐酸左西替利嗪胶囊长期试验12个月的检测结果表

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实施例2

制备一批盐酸左西替利嗪胶囊，批号记为X200101，胶囊壳采用明胶空心胶囊（宁波广峰胶囊有限公司），采用60ml高密度聚乙烯（HDPE）瓶包装胶囊剂。HDPE瓶中添加双吸型脱氧剂的一组记作A，添加普通脱氧剂的一组记作B，添加普通脱氧剂和干燥剂的一组记作C，未添加脱氧剂的一组记作D。双吸型脱氧剂和普通脱氧剂的总吸氧量均为30ml。在温度25℃±2℃，相对湿度50%±5%或90%±5%的条件下，双吸型脱氧剂48小时的吸湿率分别为8.5%和21.6%；普通脱氧剂48小时的吸湿率分别为2.1%和4.0%；干燥剂48小时的吸湿率分别为19.6%和31.6%。

分别进行稳定性试验，考察加速条件（40℃±2℃，RH75%±5℃）、长期条件（25℃±2℃，RH60%±10℃）下成品质量的变化。

表3为X200101批HDPE瓶包装样品加速试验考察结果表，表4为X200101批HDPE瓶包装样品长期试验考察结果表。

图3为X200101批HDPE瓶包装样品加速试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图，图4为X200101批HDPE瓶包装样品长期试验中对氯二苯甲酮和总杂的增长幅度对比图。

表3 HDPE瓶包装的盐酸左西替利嗪胶囊加速试验6个月的检测结果表

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表4 HDPE瓶包装的盐酸左西替利嗪胶囊长期试验12个月的检测结果表

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由实施例1和实施例2的结果表明，对于盐酸左西替利嗪胶囊剂，加入普通脱氧剂后，胶囊剂内容物的水分含量显著增加，胶囊出现粘结的现象，杂质增长速度更快。因普通脱氧剂中含有水分，吸氧的同时会释放水分，导致胶囊剂内容物或胶囊壳吸湿受潮，甚至出现胶囊粘结现象，最终成品发生显著质量变化，且瓶装条件下胶囊粘结现象更突出。同时加入脱氧剂和干燥剂，虽然杂质增长速度得到抑制，但胶囊性状和溶出却出现问题，因为盐酸左西替利嗪胶囊使用明胶空心胶囊，对环境水分有要求，过高过低都不行；干燥剂具有较强的吸潮能力，导致胶囊壳变脆、溶出减缓，产品质量发生显著变化。而本发明采用双吸型脱氧剂，既可吸收氧气，防止氧敏感型药物活性成分氧化降解，还具有较弱的吸潮能力，解决了盐酸左西替利嗪胶囊剂有关物质增长的问题，又不会影响胶囊剂的质量，有效延长了胶囊剂的保质期。

实施例3

制备一批乙酰半胱氨酸胶囊，批号记为X201101，胶囊壳采用肠溶明胶空心胶囊（安徽黄山胶囊股份有限公司），泡罩包装后，置于30ml复合膜袋内。复合膜袋包装中添加双吸型脱氧剂的一组记作A，添加普通脱氧剂的一组记作B，添加普通脱氧剂和干燥剂的一组记作C，未添加脱氧剂的一组记作D。双吸型脱氧剂和普通脱氧剂的总吸氧量均为30ml。在温度25℃±2℃，相对湿度50%±5%或90%±5%的条件下，双吸型脱氧剂48小时的吸湿率分别为8.9%和22.1%；普通脱氧剂48小时的吸湿率分别为1.9%和3.5%；干燥剂48小时的吸湿率分别为22.9%和34.8%。

分别进行稳定性试验，考察加速条件（40℃±2℃，RH75%±5℃）、长期条件（25℃±2℃，RH60%±10℃）下成品质量的变化。

表5为X201101批泡罩样品加速试验考察结果表，表6为X201101批泡罩样品长期试验考察结果表。

图5为X201101批泡罩样品加速试验中杂质C和总杂的增长幅度对比图，图6为X201101批泡罩样品长期试验中杂质C和总杂的增长幅度对比图。

表5 泡罩包装的乙酰半胱氨酸胶囊加速试验6个月的检测结果表

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表6 泡罩包装的乙酰半胱氨酸胶囊长期试验12个月的检测结果表

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结果表明，对于乙酰半胱氨酸胶囊剂，加入普通脱氧剂后，胶囊剂内容物的水分含量显著增加，胶囊出现粘结的现象，杂质增长速度更快。因普通脱氧剂中含有水分，吸氧的同时会释放水分，导致胶囊剂内容物或胶囊壳吸湿受潮，甚至出现胶囊粘结现象，最终成品发生显著质量变化。同时加入脱氧剂和干燥剂，虽然杂质增长速度得到抑制，但胶囊性状和溶出却出现问题，因为乙酰半胱氨酸胶囊使用肠溶明胶空心胶囊，对环境水分有要求，过高过低都不行；干燥剂具有较强的吸潮能力，导致胶囊壳变脆、溶出减缓，产品质量发生显著变化。而本发明采用双吸型脱氧剂，既可吸收氧气，防止氧敏感型药物活性成分氧化降解，还具有较弱的吸潮能力，解决了乙酰半胱氨酸胶囊有关物质增长的问题，又不会影响胶囊剂的质量，有效延长了胶囊剂的保质期。

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。

Claims (8)

1.一种提高胶囊剂稳定性的包装方法，所述胶囊剂的药物活性成分为氧敏感型药物，其特征在于，将胶囊剂封装在药品包装容器内，所述药品包装容器内放置有双吸型脱氧剂；

所述胶囊剂的胶囊壳含有明胶；

所述双吸型脱氧剂又称干燥型脱氧剂，是以还原铁粉、硅胶细粉、食盐、树脂、水为主要原料，经混合制备后，采用固体药用聚乙烯复合袋包装；

所述双吸型脱氧剂的总吸氧量不低于包装容器装量的20%；

在温度25℃±2℃，相对湿度50%±5%的条件下，所述双吸型脱氧剂48小时的吸湿率不高于15%；

在温度25℃±2℃，相对湿度90%±5%的条件下，所述双吸型脱氧剂48小时的吸湿率不低于20%。

2.根据权利要求1所述的提高胶囊剂稳定性的包装方法，其特征在于，

所述胶囊剂为明胶空心胶囊、肠溶明胶空心胶囊或明胶软胶囊中的一种。

3.根据权利要求1所述的提高胶囊剂稳定性的包装方法，其特征在于，

所述双吸型脱氧剂的总吸氧量不低于包装容器装量的50%。

4.根据权利要求1~3任一项所述的提高胶囊剂稳定性的包装方法，其特征在于，

所述药品包装容器为药品包装瓶。

5.根据权利要求1~3任一项所述的提高胶囊剂稳定性的包装方法，其特征在于，

所述药品包装容器为复合膜袋，所述胶囊剂先封装在泡罩板的泡罩内，再将所述泡罩板封装于复合膜袋内。

6.根据权利要求4所述的提高胶囊剂稳定性的包装方法，其特征在于，

所述氧敏感型药物选自以下中的至少一种：西替利嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰半胱氨酸、卡马西平、维拉帕米、司来吉兰、麻黄碱、奥昔布宁、地尔硫卓、美西律、依美斯汀。

7.根据权利要求5所述的提高胶囊剂稳定性的包装方法，其特征在于，

所述氧敏感型药物选自以下中的至少一种：西替利嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰半胱氨酸、卡马西平、维拉帕米、司来吉兰、麻黄碱、奥昔布宁、地尔硫卓、美西律、依美斯汀。

8.一种胶囊剂，其特征在于，采用权利要求1~7任一项所述的提高胶囊剂稳定性的包装方法进行包装。