CN115227636A - 一种负载bsh的可溶性微针透皮给药***及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肿瘤治疗技术领域，提供了一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***及其制备方法与应用。本发明负载BSH的可溶性微针透皮给药***包括采用透明质酸制成的基底和微针，微针内部装载有硼药BSH。本发明还提出了真空干燥法的负载BSH可溶性微针透皮给药***的制备方法，先配置BSH溶液和HA溶液，再将BSH溶液充入清洗后的微针模具中，真空干燥排出微针模具中的空气后，向微针模具中注入NA溶液进行超声混合并对微针模具干燥处理后，脱模、封装、灭菌后制得负载有BSH的可溶性微针透皮给药***。本发明采用可溶性微针负载BSH应用于BNCT中，提高了肿瘤中富集的硼药浓度，降低了硼药的使用剂量和对正常组织的毒副作用，有效提升了硼中子俘获治疗的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗技术领域，具体涉及一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***及其制备方法与应用。
背景技术
放射肿瘤作为治疗恶性肿瘤的常规技术手段，在对肿瘤进行治疗的同时也损伤正常组织，造成严重的毒副作用。临床张常受正常组织耐受剂量的限制使得无法给予肿瘤足够的照射剂量，导致肿瘤治疗的失败。硼中子俘获治疗(BNCT)作为一种二元、细胞尺度、强靶向性的精准放疗方式，相比于传统放射疗法具有显著的优势，其对于黑色素瘤、神经胶质瘤和复发性头颈癌等恶性肿瘤具有极好的杀伤作用，有助于解决肿瘤的靶向放射治疗。
硼中子俘获治疗(BNCT)对细胞的杀伤作用依靠非放射性同位素10B俘获热中子后发生核反应，产生α粒子和反冲7Li核，它们均具有高线性能量转移以及一定的穿透能力，但其穿透能力有限(5～9μm，约为一个细胞直径)，使得其仅能杀伤肿瘤细胞而不会损伤正常组织的细胞。硼中子俘获治疗作为二元化疗法分为两个治疗过程：硼药递送和中子照射；首先为硼药递送过程，通过注射硼携带剂，使得每个肿瘤细胞内10B原子的数量不少于109个，其次为中子照射过程，通过中子照射使得肿瘤细胞内的10B原子吸收中子产生细胞杀伤力。目前，得益于直线加速器中子源的发展，中子辐照技术已经得到了有效解决，所以现阶段对于硼中子俘获治疗的限制主要集中于硼药递送过程。因此，为了保证硼中子俘获治疗的治疗效果，需要对BNCT治疗的硼药递送过程做出努力。
为了保证BNCT的最佳治疗效果，硼携带剂需要满足以下要求：(1)肿瘤细胞中10B的含量不低于20μg/g，即每个肿瘤细胞内至少含有109个10B原子；(2)肿瘤组织与正常组织中硼浓度之比(T/N)、肿瘤组织与血液中硼浓度之比(T/B)均大于3；(3)能够在肿瘤细胞内长时间保留，并且能够以较快的速度从血液和正常组织中清除；(4)具有低内在毒性，用来提高换着对硼携带剂的最大耐受剂量。
目前，硼携带剂已经发展至第二代。第一代硼携带剂为硼砂、硼酸及其衍生物，由于其缺乏肿瘤特异性，导致其应用于BNCT治疗时治疗效果不理想且易于产生严重的副作用。第二代硼携带剂采用4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸(BPA)和十一氢巯基十二硼化钠(BSH)，BPA和BSH作为目前仅有的临床应用于BNCT过程的药物，但BPA和BSH仍存在一定的缺点，虽然BPA可以通过LAT1等肿瘤富含的氨基酸转运蛋白在肿瘤中选择性积累，但受反转运机制影响，BPA易于被肿瘤细胞排出，滞留时间较短，并且BPA还具有水溶性较差、含硼量较低的问题。BSH存在肿瘤特异性较差的问题。因此，为了解决BPA和BSH应用于BNCT存在的问题，现阶段研究人员致力于开发包括含硼小分子(氨基酸类衍生物、卟啉类衍生物等)、含硼生物大分子(特异性配体、单克隆抗体等)和含硼纳米药物(脂质体、碳化硼纳米材料、氮化硼纳米材料等)的第三代硼携带剂。
临床上BSH应用于硼中子俘获治疗时采用静脉注射的方式，由于硼中子俘获治疗需要的硼药量较高，临床应用于BNCT时需要的BSH剂量为100mg/kg，这就使得BNCT过程中需要边滴注边进行中子照射，非常不方便，并且静脉滴注后药物分布于全身，会增加其对正常组织的毒副作用，所以可采用透皮给药替代静脉注射的方式。
透皮给药因其独特的给药方式，能够避免首过效应，具有防止胃肠道副作用、提高患者依从性的特点，但传统透皮给药采用贴片制剂给药，由于皮肤角质层具有屏障作用，药物透皮吸收时透皮速率低且渗透量低。因此，为了在BNCT过程中将足量的硼药运输到肿瘤细胞内，亟需对透皮给药方式进行改进增加BSH在肿瘤细胞内的富集程度，提高硼中子俘获治疗的效果，促进硼中子俘获治疗的发展。
发明内容
本发明为了解决将足量的BSH递送至肿瘤细胞内部的问题，提出了一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***以及其制备方法与应用，通过将硼药BSH负载于可溶性微针内，采用透皮给药的方式替代传统的静脉滴注，提高了硼药BSH在肿瘤中的富集程度的同时减少了硼药的注入剂量，降低了硼药对正常组织的毒副作用，解决了BSH肿瘤特异性差的不足，并且透皮给药显著提高了肿瘤中硼元素的浓度，有效提升了硼中子俘获治疗的效果。
本发明具体采用如下技术方案：
一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***，包括基底以及在基底上阵列分布的微针，微针和基底均采用透明质酸制成，微针设置为圆锥结构，内部装载有硼药BSH。
优选地，所述微针的底面直径不小于300μm，微针的长度为500～1000μm。
上述一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***的制备方法，基于真空干燥法制备装载有BSH的可溶性微针透皮给药***，包括以下步骤：
步骤1，将十一氢巯基十二硼化钠粉末溶解于水中，制得BSH溶液，再将透明质酸粉末溶解于水中，制得HA溶液；
步骤2，制备微针模具，对微针模具进行超声清洗后，将BSH溶液注入微针模具中，使得BSH溶液充满微针模具后，将微针模具置于真空干燥箱中，抽真空去除微针模具中的气泡，排出微针模具中的空气；
步骤3，将微针模具从真空干燥箱中取出，去除微针模具中的去离子水后，将HA溶液倒入微针模具中并超声混合，将微针模型再次置于空气干燥箱中，在真空环境中进行干燥处理后，取出微针模型剥离脱模得到负载有BSH的可溶性微针透皮给药***；
步骤4，对负载有BSH的可溶性微针透皮给药***进行封装和辐照灭菌。
优选地，所述步骤1中，BSH溶液的浓度为3～50mg/mL，HA溶液的质量分数为20％。
优选地，所述步骤3中，干燥处理过程中设置空气干燥箱的温度为42℃，干燥时长设置为12h。
上述一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***在硼中子俘获治疗中的应用。
优选地，利用负载BSH的可溶性微针透皮给药***给药后，BSH富集在肿瘤组织中，肿瘤组织中的硼浓度不低于20ppm。
优选地，利用负载BSH的可溶性微针透皮给药***给药后，肿瘤组织与正常组织中的硼浓度比值不低于3:1，肿瘤组织与血液中的硼浓度比值不低于3:1。
本发明具有如下有益效果：
本发明以透明质酸为基底材料制备负载硼药BSH的可溶性微针透皮给药***，在BNCT过程中利用可溶性微针替代静脉滴注注入硼药，避免了BNCT治疗过程中边滴注硼药边进行中子辐照的不便。同时，本发明可溶性微针透皮给药***中的微针可以在皮肤内溶解并释放药物，即使在皮肤内断裂也不会对人体造成损伤，残留较少、生物污染风险低，相比于涂层微针和空心微针载药量更高、更安全，采用透明质酸为基底材料能够在组织液中迅速溶解并在体内姜姐，使得可溶性微针透皮给药***具有更优异的生物相容性、高度黏弹性、可塑性和渗透性。
本发明采用可溶性微针负载BSH，具有较强的肿瘤特异性避免了药物遍布全身对正常组织的毒副作用，减少了患者治疗过程中的疼痛感，提升了治疗过程中患者的依从性。
本发明采用可溶性微针负载BSH，提高了肿瘤中富集的硼药浓度，有效解决了肿瘤细胞内部硼元素递送不足的问题，并使硼药长期集中于肿瘤组织内，既延长了硼药的作用时间，又降低了硼药的使用剂量和毒副作用，有效提升了硼中子俘获治疗的疗效，特别是在浅表肿瘤治疗方面具有独特的优势，为BNCT治疗提供了新的给药方式。
附图说明
图1为可溶性微针透皮给药***的SEM图。
图2为微针的位移-应力分析图。
图3为可溶性微针中载硼量与BSH浓度之间的线性关系图。
图4为透皮给药处理2.5h后小鼠各部位的硼浓度统计图。
图5为小鼠的肿瘤抑制曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下结合附图对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***，包括基底以及在基底上阵列分布的微针，微针和基底均采用透明质酸制成，微针设置为圆锥结构，内部装载有硼药BSH。本实施例中微针的底面直径设置为357μm、长度设置为787μm。
实施例2
本实施例提供了实施例1中可溶性微针透皮给药***的制备方法，基于真空干燥法制备装载有BSH的可溶性微针透皮给药***，具体包括以下步骤：
步骤1，将十一氢巯基十二硼化钠粉末溶解于水中，制得浓度为23mg/mL的BSH溶液，再将透明质酸粉末溶解于水中，制得质量分数为20％的HA溶液。
步骤2，利用特定波长的激光微加工装置在指定模具上进行激光微加工制备微针模具，采用激光微加工装置制作微针模具为本领域的现有技术。对制作好的微针模具进行超声清洗，清洗5min后，将BSH溶液注入微针模具中，使得BSH溶液充满微针模具后，将微针模具置于真空干燥箱中，开启真空干燥箱的真空泵，当真空干燥箱的指针指示-1时，关闭真空干燥箱的真空泵停止抽真空，此时微针模具处于真空环境中，抽真空去除微针模具中的气泡，10min后微针模具中的空气全部排出。
步骤3，将微针模具从真空干燥箱中取出，去除微针模具中的去离子水后，将HA溶液倒入微针模具中并超声混合5min后，将微针模型再次置于空气干燥箱中，将空气干燥箱的温度设置为42℃，在真空环境中对微针模型进行干燥处理12h后，取出微针模型剥离脱模得到负载有BSH的可溶性微针。
步骤4，对负载有BSH的可溶性微针透皮给药***进行封装和辐照灭菌后，利用扫描电子显微镜观察负载有BSH的可溶性微针透皮给药***，如图1所示，表征制得的可溶性微针透皮给药***。
实施例3
本实施例以小鼠为研究对象，对实施例2制备的负载有BSH的可溶性微针透皮给药***进行微针机械强度测试。
由于实施例2中制备的可溶性微针透皮给药***中微针呈阵列分布且具有均一性和完整性，微针穿透小鼠皮肤后能够溶解于小鼠的组织间质液中，为了检测可溶性微针透皮给药***中微针的机械强度，利用电感耦合等离子体质谱ICP-MS检测不同刺入深度下微针所受的应力值，得到微针刺入皮肤的深度与微针所受应力之间的关系，如图2所示，由图2可得，可溶性微针透皮给药***中的各微针所受应力均超过了0.03N，能够穿透小鼠皮肤。为了更好的挂差微针对小鼠皮肤的穿透性，在利用微针对小鼠背部皮肤进行透皮处理后，采用台盼蓝对小鼠背部皮肤中的细胞染色后观察，进一步验证了负载有BSH的可溶性微针透皮给药***中的微针能够有效穿透小鼠皮肤，本实施例中微针具有良好的穿透性。
实施例4
本实施例以小鼠为研究对象，研究实施例2采用制备的可溶性微针透皮给药***透皮给药后BSH在肿瘤中的富集程度。
以荧光染料Cy5.5替代BSH溶液作为模式药物，采用实施例2中的制备方法将荧光染料Cy5.5装载于可溶性微针透皮给药***的微针中，装载完成后将可溶性微针透皮给药***倒置，荧光观察确定荧光染料Cy5.5已装载于微针中。
利用实施例2制备的可溶性微针透皮给药***透皮给药处理小鼠的肿瘤部位，选取不同的时间点获取小鼠的光学成像，观察后发现小鼠肿瘤部位的荧光强度明显高于其他部分，验证了采用本发明制备的可溶性微针透皮给药***透皮给药后能够使药物富集在肿瘤部位，能够应用于肿瘤治疗中。
实施例5
为了验证负载有BSH的可溶性微针透皮给药***中载硼量与制备过程中采用BSH溶液浓度之间的关系。本实施例采用实施例2中的制备方法制备负载有BSH的可溶性微针透皮给药***，按照浓度梯度配制不同浓度的BSH溶液，依次将各浓度的BSH溶液负载于可溶性微针中并溶于去离子水中形成混合溶液，利用ICP-MS分别检测混合溶液中硼元素的含量，得到可溶性微针中载硼量与BSH浓度之间的关系，如图3所示，由图3可得，本发明制备可溶性微针的载硼量与BSH溶液之间具有明确的线性关系。
利用实施例2中的制备方法，采用浓度为23mg/mL的BSH溶液制备负载有BSH的可溶性微针透皮给药***，即可溶性微针中硼元素浓度为13.6mg/mL，选取多只小鼠为研究对象，本实施例中选用三只小鼠作为样本，采用该可溶性微针头皮给药***对各小鼠进行透皮给药处理，微针作用于小鼠皮肤后针体穿透皮肤表面的角质层，穿刺形成许多小孔道，这些孔道的存在为大分子物质及水溶性物质进入皮肤提供了可能，使得硼药沿着孔道抵达真皮层随着血液循环达到病变部位进行治疗。透皮给药处理2.5h后，处死小鼠并取出各小鼠的肿瘤、肌肉、血液及各主要脏器，利用ICP-MS分别检测各小鼠肿瘤、肌肉、血液以及各主要脏器中的硼含量，如图4所示，结果表明，各小鼠肿瘤中的硼浓度达到了20ppm以上，但各主要脏器中的硼浓度均很低，同时，各小鼠肿瘤组织与正常组织中硼浓度的比值、肿瘤组织与血液中硼浓度的比值均大于3:1，由此可以得到，本发明制备的负载硼药BSH的可溶性微针头皮给药***适用于硼中子俘获治疗。
实施例6
为了验证本发明负载有BSH的可溶性微针透皮给药***在BNCT处理中的应用效果，以小鼠为实验对象，利用实施例2中的制备方法，采用浓度为23mg/mL的BSH溶液制备负载有BSH的可溶性微针透皮给药***对小鼠进行透皮给药处理，即可溶性微针内硼浓度为13.6mg/mL，透皮给药处理2.5h后，对小鼠进行1h的中子照射，射线强度为2.57×108cm-2·s-1，20天内监测小鼠的肿瘤生长情况，每天测量小鼠肿瘤的长径和短径，计算小鼠的肿瘤体积，得到小鼠肿瘤体积随时间的变化曲线，绘制小鼠的肿瘤抑制曲线，并与未做透皮给药处理的小鼠作为对照组进行对比，如图5所示，通过对比可得，负载有BSH的可溶性微针透皮给药***在BNCT过程中能够有效抑制肿瘤的生长，有效延长了小鼠的存活时长。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***，其特征在于，包括基底以及在基底上阵列分布的微针，微针和基底均采用透明质酸制成，微针设置为圆锥结构，内部装载有硼药BSH。
2.根据权利要求1所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***，其特征在于，所述微针的底面直径不小于300μm，微针的长度为500～1000μm。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***的制备方法，其特征在于，基于真空干燥法制备装载有BSH的可溶性微针透皮给药***，包括以下步骤：
步骤1，将十一氢巯基十二硼化钠粉末溶解于水中，制得BSH溶液，再将透明质酸粉末溶解于水中，制得HA溶液；
步骤2，制备微针模具，对微针模具进行超声清洗后，将BSH溶液注入微针模具中，使得BSH溶液充满微针模具后，将微针模具置于真空干燥箱中，抽真空去除微针模具中的气泡，排出微针模具中的空气；
步骤3，将微针模具从真空干燥箱中取出，去除微针模具中的去离子水后，将HA溶液倒入微针模具中并超声混合，将微针模型再次置于空气干燥箱中，在真空环境中进行干燥处理后，取出微针模型剥离脱模得到负载有BSH的可溶性微针透皮给药***；
步骤4，对负载有BSH的可溶性微针透皮给药***进行封装和辐照灭菌。
4.根据权利要求3所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，BSH溶液的浓度为3～50mg/mL，HA溶液的质量分数为20％。
5.根据权利要求3所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，干燥处理过程中设置空气干燥箱的温度为42℃，干燥时长设置为12h。
6.根据权利要求1～2中任一项所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***在硼中子俘获治疗中的应用。
7.根据权利要求6所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***在硼中子俘获治疗中的应用，其特征在于，利用负载BSH的可溶性微针透皮给药***给药后，BSH富集在肿瘤组织中，肿瘤组织中的硼浓度不低于20ppm。
8.根据权利要求6所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药***在硼中子俘获治疗中的应用，其特征在于，利用负载BSH的可溶性微针透皮给药***给药后，肿瘤组织与正常组织中的硼浓度比值不低于3:1，肿瘤组织与血液中的硼浓度比值不低于3:1。
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