CN115212172A - 一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂及其制备方法。本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，将水溶性差的鞣酸小檗碱与填充剂、助悬剂、矫味剂制成混悬颗粒剂，服用时加水振摇即可分散成均匀的混悬液，解决了儿童服药不便的问题，同时具有吸收快、口感好、体积小的优点，方便儿童服用，有望填补便于儿童服用的混悬颗粒剂这一空白，能够快速满足儿童胃肠道感染的用药需求，具有极大的临床意义和社会价值。

Description

一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂及其制备方法。
背景技术
感染性腹泻是一种由肠道病原体感染引发的腹泻，是儿科消化***多发病，在所有小儿常见病中，其发病率仅次于小儿上呼吸道感染。由于儿童免疫功能和消化***发育尚不完全，持续腹泻易导致脱水、电解质紊乱，如不及时控制病情发展，甚至会导致患儿休克、死亡。因此，开发便于儿童服用的胃肠道药物具有非常大的需求和实际意义。
盐酸小檗碱又称为盐酸黄连素，是临床常用广谱抗菌药，尤其是对儿童细菌性肠炎或肺炎有很好的治疗效果。但盐酸小檗碱原料药味道极苦，儿童服药顺从性差。基于此，在保证药效的同时，改善其味极苦成了近年来的研究重点。其中，选取鞣酸取代盐酸小檗碱中的盐酸，制成鞣酸小檗碱，可以改善盐酸小檗碱味极苦这一缺点。所得鞣酸小檗碱多以黄色至浅黄棕色粉末形式存在，其在乙醇、水中几乎不溶，在酸性条件下能够分解成具有收敛作用的鞣酸和具有杀菌作用的黄连素，黄连素(小檗碱)能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，临床上经常用来治疗细菌性痢疾、胃肠炎等消化道疾病，它无抗药性和副作用。
目前，鞣酸小檗碱主要剂型为片剂或液体混悬剂，片剂存在儿童吞服困难、用药顺从性差且小剂量服药不便的问题，液体混悬剂存在体积大、携带储藏不便、药物分散度大，易引起药物的化学降解等缺点，无法满足儿童胃肠道感染的用药需求。
发明内容
本发明的目的在于针对现有问题，提供一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂及其制备方法。本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，服用方便，易携带，储存时不易降解，满足儿童用药需求。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，包括以下质量分数的组分：
鞣酸小檗碱0.1～35％、助悬剂1～15％、矫味剂0.01～15％和填充剂60～90％。
优选的，包括以下质量分数的组分：鞣酸小檗碱9～35％、助悬剂2～10％、矫味剂0.06％和填充剂60～88％。
优选的，所述填充剂包括蔗糖、糊精、淀粉和甘露醇中的一种或多种。
优选的，所述助悬剂包括***胶、黄原胶、槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和皂土硅酸铝镁中的一种或多种。
优选的，所述矫味剂包括桔子香精、樱桃香精、水蜜桃香精和草莓香精中的一种或多种。
本发明还提供了所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
将鞣酸小檗碱与部分填充剂混合，得到混合物；
将所述混合物与剩余部分填充剂、助悬剂、润湿剂混合，得到软材；
将所述软材干燥，得到颗粒；
将所述颗粒与矫味剂混合，得到所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
优选的，所述润湿剂包括去离子水和/或乙醇水溶液。
优选的，所述干燥的温度为50～60℃，时间为6～18h。
优选的，所述颗粒的粒径范围为0.180～1.18mm。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，包括以下质量分数的组分：鞣酸小檗碱0.1～35％、助悬剂1～15％、矫味剂0.01～15％和填充剂60～90％，将水溶性差的鞣酸小檗碱与填充剂、助悬剂、矫味剂制成混悬颗粒剂，服用时加水振摇即可分散成均匀的混悬液，解决了儿童服药不便的问题，同时具有吸收快、口感好、体积小的优点，方便儿童使用，有望填补便于儿童服用的混悬颗粒剂这一空白，能够快速满足儿童胃肠道感染的用药需求，具有极大的临床意义和社会价值。
同时，本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂溶出速度快，有利于提高鞣酸小檗碱生物利用度，且比液体剂型更稳定，不易降解，便于携带、贮存、运输，同时本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂中的有效成分在体内的分布面积增大，在消化道中快速吸收转变为具有药理作用的结构，达到快速起效的目的。本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂各组分之间具有协同作用，在高温、高湿及强光照射试验中的稳定性好，有效成分鞣酸小檗碱含量稳定，降解产生杂质的风险性低。
本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法工艺简单、生产成本低，适合规模化生产、质量稳定可控、水中混悬效果好、适口性优，可制成色、香、味俱佳的制剂，得到的混悬颗粒剂适宜儿童用药。
进一步地，本发明预先将鞣酸小檗碱与部分填充剂混合，有利于鞣酸小檗碱这一有效成分的均匀化，提高药物的作用效果。
具体实施方式
本发明提供了一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，包括以下质量分数的组分：鞣酸小檗碱0.1～35％、助悬剂1～15％、矫味剂0.01～15％和填充剂60～90％。
在本发明中，所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂优选包括70～85％质量分数的填充剂。
在本发明中，所述填充剂优选包括蔗糖、糊精、淀粉和甘露醇中的一种或多种，更优选为糊精和/或淀粉，当所述填充剂包括糊精和淀粉时，所述糊精和淀粉的质量比优选为(0～6)﹕(0～5)，所述淀粉优选为可溶性淀粉。在本发明中，所述填充剂是优良的赋形剂，同时有矫味和黏合作用，可提高所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的稳定性。
在本发明中，所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂优选包括5～10％质量分数的助悬剂，更优选包括4～7.4％质量分数的助悬剂。
在本发明中，所述助悬剂优选包括***胶、黄原胶、槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和皂土硅酸铝镁中的一种或多种，更优选为黄原胶，黄原胶是一种高分子多糖，化学性质十分稳定，一般的蛋白酶、淀粉酶、纤维素酶、半纤维素酶等都很难将其降解，其对酸碱、盐分、温度也都不敏感，还可以溶于冷水和热水中，能适应不同的应用环境。
在本发明中，所述助悬剂能够增加分散介质的黏度，以降低混悬颗粒剂在分散介质中的沉降速度，并且能够增加混悬颗粒剂在分散介质如水中的亲水性能，提高混悬颗粒剂在水中的稳定性。并且，本发明的助悬剂受pH值影响小，稳定性好，可避免pH值的改变对体系的分散造成影响。
在本发明中，所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂优选包括0.01～10％质量分数的矫味剂。
在本发明中，所述矫味剂优选包括桔子香精、樱桃香精、水蜜桃香精和草莓香精中的一种或多种。在本发明中，所述矫味剂可以很好的改善口味，大幅提高小儿用药的顺从性，若将矫味剂组合使用，将特定的香气混合，可具有怡人的气味，提高用药的顺从性和改善口感。
在本发明中，所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂优选包括以下质量分数的组分：鞣酸小檗碱9～35％、助悬剂2～10％、矫味剂0.06％和填充剂60～88％。
本发明还提供了上述技术方案所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
将鞣酸小檗碱与部分填充剂混合，得到混合物；
将所述混合物与剩余部分填充剂、助悬剂、润湿剂混合，得到软材；
将所述软材干燥，得到颗粒；
将所述颗粒与矫味剂混合，得到所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
本发明将鞣酸小檗碱与部分填充剂混合，得到混合物。
在本发明中，优选将鞣酸小檗碱与部分填充剂混合后，进行粉碎、过筛，得到所述混合物。本发明对所述粉碎的方式没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方式即可。在本发明中，所述过筛优选为过100目筛，取筛下部分即为所述混合物。
本发明预先将所述鞣酸小檗碱与部分填充剂混合，有利于所述鞣酸小檗碱这一有效成分的均匀化，提高药物的作用效果。
得到混合物后，本发明将所述混合物与剩余部分填充剂、助悬剂、润湿剂混合，得到软材。
本发明对所述部分填充剂和剩余部分填充剂的质量比没有要求。
在本发明中，所述剩余部分填充剂、助悬剂均优选为过80目筛后，取筛下部分。
本发明优选先将所述混合物与剩余部分填充剂、助悬剂混合后，再加入所述润湿剂，并充分搅拌使成为用手握之成团，松手不散，轻压团块则散的潮湿软材。将所述潮湿软材压过10～20目筛，得到所述软材。
在本发明中，所述润湿剂优选包括去离子水和/或乙醇水溶液，所述润湿剂的体积与所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的质量的比值优选为50～400mL：108g，更优选为120mL：108g；所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数优选为40～95％。
在本发明中，所述润湿剂在制备过程中能够降低混悬颗粒剂的表面张力，在所述鞣酸小檗碱混悬颗粒剂中加入水后，水能展开在混悬颗粒剂的表面上，或透入其表面，使混悬颗粒剂更容易被水浸湿，从而使混悬颗粒剂容易分散形成稳定的混悬液供口服。本发明所述润湿剂在后续干燥过程中被去除。
得到软材后，本发明将所述软材干燥，得到颗粒。
在本发明中，所述干燥的温度优选为50～60℃，时间优选为6～18h。本发明对所述干燥的方式没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方式即可。
在本发明中，所述干燥的失重优选小于2.0wt％。
本发明优选将所述软材干燥后，过筛，所述过筛的目数优选为16目，得到所述颗粒的粒径范围优选为0.180～1.180mm。
得到颗粒后，本发明将所述颗粒与矫味剂混合，得到所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
在本发明中，将所述颗粒与矫味剂混合后，优选分装，得到所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。本发明对所述混合和分装的方式没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的方式即可。
本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法工艺简单、生产成本低，适合规模化生产、质量稳定可控、水中混悬效果好、适口性优，可制成色、香、味俱佳的制剂，得到的混悬颗粒剂适宜儿童用药。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例提供的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其各原料用量分别为：
鞣酸小檗碱10g、糊精50g、可溶性淀粉40g、黄原胶8g、草莓香精0.07g。本实施例所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取10g鞣酸小檗碱与5g糊精、5g可溶性淀粉进行共粉碎，粉碎后过100目筛，得到混合物；
2)取剩余的45g糊精、35g可溶性淀粉、8g黄原胶均过80目筛，加入步骤1)中的混合物，混合均匀后，加入120mL去离子水后，制成软材；
3)将步骤2)所得软材60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过16目筛得到颗粒；
4)将步骤3)所得颗粒与0.07g草莓香精混匀，分装即得到小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
实施例2
本实施例提供的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其各原料用量分别为：
鞣酸小檗碱10g、糊精90g、黄原胶8g、草莓香精0.07g。
本实施例所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取10g鞣酸小檗碱与10g糊精进行共粉碎，粉碎后过100目筛，得到混合物；
2)取剩余的80g糊精、8g黄原胶均过80目筛，加入步骤1)中的混合物，混合均匀后，加入120mL去离子水后，制成软材；
3)将步骤2)所得软材60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过16目筛得到颗粒；
4)将步骤3)所得颗粒与0.07g草莓香精混匀，分装即得到小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
实施例3
本实施例提供的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其各原料用量分别为：
鞣酸小檗碱10g、可溶性淀粉90g、黄原胶8g、草莓香精0.07g。
本实施例所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取10g鞣酸小檗碱与10g可溶性淀粉进行共粉碎，粉碎后过100目筛，得到混合物；
2)取剩余的80g可溶性淀粉、8g黄原胶均过80目筛，加入步骤1)中的混合物，混合均匀后，加入120mL去离子水后，制成软材；
3)将步骤2)所得软材60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过16目筛得到颗粒；
4)将步骤3)所得颗粒与0.07g草莓香精混匀，分装即得到小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
实施例4
本实施例提供的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其各原料用量分别为：
鞣酸小檗碱10g、糊精45g、可溶性淀粉45g、黄原胶8g、草莓香精0.07g。本实施例所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取10g鞣酸小檗碱与5g可溶性淀粉、5g糊精进行共粉碎，粉碎后过100目筛，得到混合物；
2)取剩余的40g可溶性淀粉、40g糊精、8g黄原胶均过80目筛，加入步骤1)中的混合物，混合均匀后，加入120mL去离子水后，制成软材；
3)将步骤2)所得软材60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过16目筛得到颗粒；
4)将步骤3)所得颗粒与0.07g草莓香精混匀，分装即得到小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
实施例5
助悬剂选用羧甲基纤维素钠作为实施例5，其各原料用量分别为：
鞣酸小檗碱10g、糊精50g、可溶性淀粉40g、羧甲基纤维素钠8g、草莓香精0.07g。
本实施例所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取10g鞣酸小檗碱与5g糊精、5g可溶性淀粉进行共粉碎，粉碎后过100目筛，得到混合物；
2)取剩余的45g糊精、35g可溶性淀粉、8g羧甲基纤维素钠均过80目筛，加入步骤1)中的混合物，混合均匀后，加入120mL去离子水后，制成软材；
3)将步骤2)所得软材60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过16目筛得到颗粒；
4)将步骤3)所得颗粒与0.07g草莓香精混匀，分装即得到小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
实施例6
减少助悬剂黄原胶用量作为实施例6，其各原料用量分别为：
鞣酸小檗碱10g、糊精50g、可溶性淀粉40g、黄原胶4g、草莓香精0.07g。本实施例所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取10g鞣酸小檗碱与5g糊精、5g可溶性淀粉进行共粉碎，粉碎后过100目筛，得到混合物；
2)取剩余的45g糊精、35g可溶性淀粉、4g黄原胶均过80目筛，加入步骤1)中的混合物，混合均匀后，加入120mL去离子水后，制成软材；
3)将步骤2)所得软材60℃干燥后，干燥失重为1.2％，过16目筛得到颗粒；
4)将步骤3)所得颗粒与0.07g草莓香精混匀，分装即得到小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
测试例1
依照《中国药典》2020年版四部通则-0123“口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂”项的沉降体积比检测方法检查上述实施例1～6制备得到的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，检测结果如表1所示。
表1实施例1～6所得产品的沉降体积比和得粒率检测结果
Figure BDA0003722615360000081
由表1可以看出，本发明实施例1～4制备得到的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其沉降体积比均不低于0.90，符合《中国药典》2020年版四部的要求。而实施例5～6制备得到的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的沉降体积比低于0.90，明显不符合要求，说明助悬剂的选择和用量对小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的性能有明显影响。本发明的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂将水溶性差的鞣酸小檗碱与填充剂、助悬剂和矫味剂混合制成颗粒状物，服用时加水振摇即可分散成均匀的混悬液，满足儿童用药的需求。
测试例2
依照《中国药典》2020年版四部通则0931溶出度测定法检查上述实施例1～6制备得到的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的溶出度，检测结果如表2所示。
表2实施例1～6所得产品的溶出度(鞣酸小檗碱的标示量％)
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
溶出度 20.6 21.0 20.5 20.0 18.7 20.0
由表2可以看出，本发明实施例1～6制备得到的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂溶出度高，实施例1～4、6中鞣酸小檗碱的溶出率均≥20.0％，符合《中国药典检验标准操作规范》中所规定的限度。
本发明制备得到的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，具有符合标准的沉降体积比，溶出度高，主药鞣酸小檗碱能够在体内迅速溶出并发挥疗效，且加入草莓香精娇味，增加了儿童用药的顺应性，有效解决了儿童患者服药不便的问题。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其特征在于，包括以下质量分数的组分：鞣酸小檗碱0.1～35％、助悬剂1～15％、矫味剂0.01～15％和填充剂60～90％。
2.根据权利要求1所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其特征在于，包括以下质量分数的组分：鞣酸小檗碱9～35％、助悬剂2～10％、矫味剂0.06％和填充剂60～88％。
3.根据权利要求1或2所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其特征在于，所述填充剂包括蔗糖、糊精、淀粉和甘露醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其特征在于，所述助悬剂包括***胶、黄原胶、槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和皂土硅酸铝镁中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂，其特征在于，所述矫味剂包括桔子香精、樱桃香精、水蜜桃香精和草莓香精中的一种或多种。
6.权利要求1～5任一项所述的小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将鞣酸小檗碱与部分填充剂混合，得到混合物；
将所述混合物与剩余部分填充剂、助悬剂、润湿剂混合，得到软材；
将所述软材干燥，得到颗粒；
将所述颗粒与矫味剂混合，得到所述小儿鞣酸小檗碱混悬颗粒剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂包括去离子水和/或乙醇水溶液。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为50～60℃，时间为6～18h。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述颗粒的粒径范围为0.180～1.180mm。
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CN115969951A (zh) * 2022-12-28 2023-04-18 华农（肇庆）生物产业技术研究院有限公司 一种治疗宠物用抗腹泻制剂及其制备方法

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