CN1151785C - 含有二甲双胍和贝特联合的药物组合物及其在制备降低高血糖药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有(i)任选地以其一种可药用盐形式的二甲双胍和(ii)选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特作为活性成分，与一种或多种可药用赋型剂联合的药物组合物。这些组合物特别适于治疗非-胰岛素-依赖性糖尿病。
Description
本发明涉及含有二甲双胍和选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特作为活性成分的药物组合物。本发明也涉及二甲双胍和选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特在制备降低非-胰岛素-依赖性糖尿病高血糖的联合药物中的应用。
二甲双胍主要以其抗高血糖活性而著称，并被广泛用于治疗非-胰岛素-依赖性糖尿病。对于胰岛素-依赖性糖尿病，二甲双胍也与胰岛素联合对患者给药。
苯扎贝特和非诺贝特属于贝特(fibrate)家族，贝特具有众所周知的抗高血脂特性。更具体而言，贝特通过在总胆固醇水平以及与低密度脂蛋白连接的胆固醇(LDL-胆固醇)水平诱导降低作用，甚至在甘油三酯水平，特别是连接在极低密度脂蛋白上的甘油三酯(VLDL-甘油三酯)水平诱导更大的降低作用，而作用于高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
由于苯扎贝特降低血脂的特性，苯扎贝特已被用于对非-胰岛素依赖性糖尿病患者给药。这是因为非-胰岛素-依赖性糖尿病常常伴有严重的脂代谢障碍；因此，患此类型糖尿病患者的一个主要死亡原因是出现可以导致心肌梗塞的冠疾病或脑血管***疾病或外周血管***疾病。
P.W.Seviour等在糖尿病医学(Diabetic Medicine)第5卷166-171(1988)中特别报道了苯扎贝特在非-胰岛素-依赖性糖尿病患者的治疗价值。
本领域已经想到将降血糖药和降脂药联合应用，特别用于治疗同时表现有高脂血症的糖尿病患者。基于活性物质的性质，得到了相反的结果。例如，A.K.Jain等发表在糖尿病(Diabetes)第34卷，1985，第293卷(25)，1283的研究表明，磺酰脲(降血糖药)和halogenate(降血脂药)联合给药，可以更好地控制高血糖症。然而，该文献揭示氯贝特(已知降血脂药)与磺酰脲同时给药，对糖尿病患者的血葡萄糖水平没有影响。
在有关联合治疗的研究中，S.R.De Silva等在糖尿病和代谢(Diabete & Metabolisme)1979，5，223-229中也提到二甲双胍和氯贝特的联合使用。该作者指出，氯贝特和二甲双胍同时给药对于低血糖(hypoglycaemia)有轻度的改善作用。然而，该联合作用的主要优点是基于胆固醇和甘油三酯水平明显地平行下降。因此，由出版物得出这样的结果：联合的总效果是各个活性物质的各自作用的简单加和。
令人惊奇地，本发明发现降血糖药和降血脂药的特异联合导致非-胰岛素-依赖性糖尿病患者的高血糖(hyperglycaemia)的显著改善。更具体而言，二甲双胍和选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特联合给药已经取得协同效果。使用二甲双胍的可药用盐和两种贝特s中的一种联合给药，也观察到相同的有益效果。
观察到的协同作用在于低血糖(hypoglycaemia)的显著改善，这在患有高血脂症患者和非异常脂血的患者中均能观察到。
因此，本发明涉及含有活性成分(i)任选地以其一种可药用盐形式的二甲双胍，和(ii)选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特作为活性成分，与一种或多种可药用赋型剂联合的药物组合物。
该组合物更特别地适于降低非-胰岛素-依赖性糖尿病的高血糖。它也被用于非异常脂血的患者。
根据本发明，二甲双胍可以其一种可药用盐形式给药，如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、palmoate、门冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐，甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、glycoxylate、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡糖磷酸、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐。
在这些盐中，特别优选盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐和氯苯氧基乙酸盐。
用已知的方法通过二甲双胍与相应的酸进行反应得到二甲双胍的可药用盐。
本发明组合物含有治疗有效量的各种活性成分。因此，二甲双胍和贝特的各个用量比值相应地变化。
优选地，二甲双胍或其可药用盐与贝特的重量比值范围为1∶1～20∶1，优选1∶1～5∶1，更优选2∶1～5∶1。
本发明组合物优选非肠道给药，或者更优选口服给药，尽管不排除其它给药途径如直肠给药。
当口服给药时，本发明组合物是明胶胶囊、泡腾片、包衣片或未包衣片、小药囊、糖衣片、饮用小瓶或溶液、微粒或缓释形式。
当非肠道给药时，本发明组合物是用于慢速静脉输注的包装在管形瓶或瓶中的注射溶液和悬浮液形式。
将活性物质与各种类型赋型剂或载体如填充剂、崩解(或破碎)剂、粘合剂、染料、矫味剂等等进行混合，然后将混合物成形，由此制备成口服给药剂型。
染料可以是批准药用的任何染料。
矫味剂的实例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
粘合剂的实例是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、藻酸、carbomer、羧甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、液体葡萄糖、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和瓜尔胶。
使用藻酸、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、potassium polacrilin、纤维素粉、预胶凝的淀粉、藻酸钠或羟乙酸淀粉钠做为崩解剂是可能的。
填充剂是例如，纤维素、乳糖、磷酸氢钙和微晶纤维素。
使用惯常的方法，在一种或多种润滑剂存在的情况下，将颗粒压制可以获得片剂。适宜的润滑剂是，硬脂酸钙、硬脂酸单甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化的蓖麻油、氢化的植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、延胡索酸十八烷基钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。然后可以使用聚合物的溶液或悬浮液如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素，将这些片剂进行包衣。
例如使用湿法制粒过程，用活性成分与一种或多种赋型剂如粘合剂、粉碎剂(或崩解剂)和填充剂的混合物为起始物料，制备压片所用的颗粒。
为了得到硬胶囊，任选地在润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸锌存在的情况下，将活性成分与适宜填充剂(例如，乳糖)的混合物填充入空的明胶胶囊中。
将活性成分溶解在适宜溶剂(如，聚乙二醇)中，接着装入软胶囊而制得软明胶胶囊。
用惯常的方法，将活性成分与缓冲液、稳定剂、防腐剂、增溶剂、张度剂和悬浮剂进行混合，得到非肠道给药剂型。根据已知的技术，随后将这些混合物灭菌，然后包装成静脉内注射的形式。
关于缓冲液，本领域技术人员可以使用基于有机磷酸盐的缓冲液。
悬浮剂的实例，包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、***胶和羧甲基纤维素钠。
增溶剂的实例，包括用聚氧乙烯、吐温80、烟酰胺或macrogol固化的蓖麻油。
另外，根据本发明，适宜的稳定剂是亚硫酸钠和焦亚硫酸钠，同时对-羟苯甲酸钠、抗坏血酸、甲酚和氯甲酚作为防腐剂。为了制备口服溶液或悬浮液，将活性成分与分散剂、润湿剂、悬浮剂(如，聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂或染料一起溶解到适宜载体中。
为了制备栓剂，将活性成分与适宜基本组分如聚乙二醇或半-合成甘油酯通过已知方法进行混合。
为了制备微胶囊，活性成分与适宜稀释剂、适宜稳定剂、促进活性成分缓释的物质或形成中芯的任何其它类型添加剂联合，然后用适宜聚合物(例如，水溶性树脂或水不溶性树脂)将芯包衣。本领域技术人员已知的技术用于此目的。
然后，将得到的微胶囊任选地制成适宜剂量单位。
本发明的目的还有，任选地以其一种可药用盐形式的二甲双胍，和选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特联合，在制备降低非-胰岛素-依赖性糖尿病的高血糖的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，本发明涉及任选地以其一种可药用盐形式的二甲双胍和所述贝特联合，在制备降低非异常脂血的患者的非-胰岛素-依赖性糖尿病的高血糖的药物中的应用。
根据本发明，术语“药物联合”或者指上面定义的药物组合物，其中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，或者指含有两个独立组合物的药盒，第一个组合物中含有二甲双胍或其可药用盐作为唯一的活性成分，第二个组合物中含有贝特作为唯一的活性成分。
当药物联合呈药盒形式时，构成药盒的两种组合物的给药尽管是单独进行的，但是为了联合治疗，是同时进行的。
二甲双胍可以是上述定义的任何形式的盐，优选使用二甲双胍本身或它的盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐。
根据本发明的一个优选实施方案，二甲双胍或其盐的用量是贝特的质量的1～20倍，优选1～5倍，更优选2～5倍。
当二甲双胍或其盐和贝特掺入同一单位剂量中时，单位剂量优选含有100～1000mg二甲双胍。
此时，单位剂量优选含有50～300mg非诺贝特或50～600mg苯扎贝特。
剂量自然地取决于给药模式、治疗适应症和患者的年龄及体质。
通常，每日剂量范围为二甲双胍100～2000mg，非诺贝特50～600mg和苯扎贝特50～1200mg。
参照下面的实施例来描述本发明组合物的应用和请求保护的用途的优点。
实施例
使用动物模型证明协同作用。给雄性Wistar大鼠注射链脲霉素诱导非-胰岛素-依赖性糖尿病(NIDD)。首先评价单独氯贝特、单独苯扎贝特、单独非诺贝特和单独二甲双胍在血糖、胆固醇水平和甘油三酯水平方面的作用。然后，研究二甲双胍+氯贝特、二甲双胍+苯扎贝特和二甲双胍+非诺贝特联合时的作用。
方法如下进行：
将溶解于生理盐水中的链脲霉素(STZ)按45mg/kg剂量对雄性Wistar大鼠给药。处理2周后，采集血样并测定血糖。只有血糖为每升2克～3克的动物用于接受治疗(约6/10)。接着，按照表1中显示的剂量，使这些动物接受或者单独二甲双胍、或者单独贝特或者二者联合的口服给药。注射链脲霉素23天后，杀死动物并测定下列参数：血糖、胆固醇和甘油三酯。用平均值的标准误修正每组10只大鼠测得的平均值。用学生t检验评价所得结果的显著性。
联合给药的结果见下表1。
表1
| 治疗 | 血糖g/l | 胆固醇g/l | 甘油三酯g/l |
| 纯粹对照 | 1.06±0.06 | 0.50±0.02 | 0.86±0.04 |
| 单独链脲霉素 | 2.68±0.06°° | 0.65±0.04°° | 1.25±0.07°° |
| 二甲双胍(50mg/kg) | 1.74±0.14** | 0.61±0.03 | 0.85±0.10** |
| 氯贝特(100mg/kg)非诺贝特(50mg/kg)苯扎贝特(50mg/kg) | 2.58±0.111.92±0.20**2.20±0.21* | 0.63±0.030.45±0.02**0.52±0.05** | 0.93±0.11*0.61±0.10**0.81±0.11** |
| 氯贝特(100mg/kg)+二甲双胍(50mg/kg)非诺贝特(50mg/kg)+二甲双胍(50mg/kg)苯扎贝特(50mg/kg)+二甲双胍(50mg/kg) | 1.72±0.09**1.44±0.11**1.43±0.05**§ | 0.63±0.020.56±0.050.48±0.04**§ | 0.94±0.08**0.63±0.12**0.62±0.02**§ |
| °p＞0.01，纯粹对照与NIDD STZ大鼠之间比较*p＞0.05，**p＞0.01，对照与治疗的STZ之间比较§p＞0.05，二甲双胍单独给药与联合给药之间比较 | |||
得到的结果非常清楚地表明(二甲双胍+非诺贝特)或(二甲双胍+苯扎贝特)联合给药对血糖的协同作用。其中，二甲双胍单独给药导致血糖为1.74g/l，苯扎贝特单独给药导致血糖为2.20g/l，非诺贝特单独给药导致血糖为1.92g/l，而二甲双胍+苯扎贝特/非诺贝特联合给药导致血糖分别为1.43g/l和1.44g/l。
另一方面，氯贝特+二甲双胍联合给药未观察到协同作用；事实上，血糖结果为1.72g/l，实际上是施用氯贝特的结果。
有趣的是，进一步指出：
-贝特，尤其是苯扎贝特和非诺贝特单独给药时，显示抗高血糖特性。该作用可能通过对葡萄糖-6-磷酸酶作用(与安替比林变化有关的作用)而与酶诱导效应有关。
-二甲双胍单独给药，除了其具有抗糖尿病活性外，还具有降低胆固醇和甘油三酯水平的作用(在动物，例如人)。
该实施例雄辩地证明了二甲双胍和选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特同时给药时取得的令人惊奇的效果。
Claims (13)
1.药物组合物，含有作为活性成分的(i)二甲双胍或其可药用盐，和(ii)选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特，与一种或多种可药用赋形剂。
2.根据权利要求1所述组合物，所述化合物可用于降低非-胰岛素-依赖性糖尿病的高血糖。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述化合物可用于降低非-异常脂血的患者的非-胰岛素-依赖性糖尿病的高血糖。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于二甲双胍或其可药用盐与贝特的重量比为1∶1～20∶1。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于二甲双胍或其可药用盐与贝特的重量比为2∶1～5∶1。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于二甲双胍的盐是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐。
7.根据权利要求1或2所述的组合物，其适宜于口服给药。
8.二甲双胍或其可药用盐与选自苯扎贝特和非诺贝特的贝特相联合在制备降低非-胰岛素-依赖性糖尿病的高血糖的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，用于制备降低非-异常脂血的患者的非-胰岛素-依赖性糖尿病的高血糖的药物。
10.根据权利要求8或9的应用，其特征在于二甲双胍的盐是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐。
11.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于所述药物是含有二甲双胍或其可药用盐和贝特的单位剂量形式。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述单位剂量含有100～1000mg二甲双胍和50～300mg非诺贝特。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于单位剂量含有100～1000mg二甲双胍和50～600mg苯扎贝特。
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