CN115160194A - 制备氟苯尼考中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域并提供了一种制备氟苯尼考中间体的方法,包括:在固体形式的手性催化剂的催化下,将对甲硫基苯甲醛与异氰基乙酸酯进行反应,将手性催化的产物进行氧化,得到甲砜基取代的产物,将甲砜基取代的产物脱去甲酰基,得到氟苯尼考中间体。在本发明的制备方法中,通过第一步采用分离出来的固体催化剂进行催化反应,直接产生中间体的手性中心,第一步产物的收率达到75‑90%,显著高于常规的手性拆分法获得的收率(40%左右),产物手性纯度高,同时固体催化剂使用量极少,使成本大大降低,在生产中可以回收,进行反复利用,不仅提高手性收率,同时降低成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体地涉及一种制备氟苯尼考中间体 D-对甲砜基苯丝氨酸酯的方法,以及涉及制备氟苯尼考中间体的制备过程 中得到的化合物。
背景技术
氟苯尼考的中文名称为氟洛芬,氟甲砜霉素是由美国先灵-保雅公司在 八十年代末成功研制的一种兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药,对敏感菌的 抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似,但对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍敏 感。氟苯尼考于1996年通过美国FDA注册登记,我国目前已经通过了该 药的审批,在动物疾病防治上,尤其是在食品动物,氟苯尼考具有广阔的 应用前景。
氟苯尼考,分子式:C12H14Cl2FNO4S,分子量:358.2,其结构式如下:
目前,国内较成熟的工业化生产工艺是以对甲苯磺酰氯为起始原料, 经过还原反应、甲基化反应、溴代氧化反应、水解反应得到对甲砜基苯甲 醛,再和甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分得到中 间体D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯,再经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁 唑啉,氟化反应、水解反应后得到氟苯尼考:
其反应路线如下:
该工艺路线涉及到外消旋的D-型、L-型丝氨酸乙酯的拆分,其中一个 异构体L型被废弃,浪费了50%的原料,增加了生产成本,且制备铜盐时 会产生大量的硫酸铜废水,废水处理成本非常高,环保压力大。
在传统的合成工艺中,由于其结构上手性碳官能团的不对称性,造成 合成过程中副产品多,转化率低,从而导致原料药成本上升,因而,如何 提高转化率是降低成本的关键;我国早已提出了“九五”期间化学医药重要 产品关键生产技术开发的总体目标和重点任务,其中第九项为手性药物的 合成技术要求采用手性催化剂,不对称催化合成反应,新手性源等不对称 合成技术,以此来提高原有产品的技术含量,更以此来大幅降低生产成本, 增强市场竞争力。
发明内容
为克服现有技术中合成D-对甲砜基苯丝氨酸酯时存在的手性拆分收 率低,原料浪费大,生产成本高,且制备铜盐时会产生大量的硫酸铜废水, 废水处理成本非常高,环保压力大的问题,特提出本申请。
本发明通过直接合成的手段,得到手性的D-对甲砜基苯丝氨酸酯,避 免现有技术的缺点。
本发明提供的氟苯尼考的中间体(TM)的制备方法包括以下合成路 线:
R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基;
所述方法包括以下步骤:
(1)将化合物A(对甲硫基苯甲醛)与化合物B(异氰基乙酸酯) 在溶于有机溶剂1中,加入固体形式的催化剂(手性催化剂)进行催化反 应,催化反应结束后,加入第一酸进行处理,得到化合物C;
(2)采用氧化剂将化合物C氧化成化合物D;
(3)将化合物D中的甲酰基脱除,得到氟苯尼考中间体——化合物 TM;
其中,所述固体形式的催化剂通过以下步骤制备:在有机溶剂4中加 入化合物L和氧化银,搅拌反应;反应终止后,低温析晶,过滤,干燥, 得到固体形式的催化剂;其中,化合物L具有如下化学结构:
R1选自氢原子或乙基;
R2选自氢原子或乙基;
R3选自氢原子或甲氧基;
并且,R1和R2不同时为氢原子。
优选地,化合物L选自如下化合物中的一种:
在本发明的方法中,第一步反应采用“一锅法”,在手性催化剂的催 化下,化合物A与化合物B经催化反应和酸性条件下反应,生成具有两 个手性中心的化合物C。
在本发明的方法的在步骤(1)中,所述固体形式的催化剂的纯度为 90%-99%。在本发明的方法中,通过降温结晶的操作,使得析出的固体形 式的催化剂中的杂质较少,纯度很高,可以达到99%。为了保证后续反应 的手性产物的收率,析出的固体的纯度最好在90%-99%之间,例如,90%、 92%、94%、95%、96%、98%和99%。
在本发明所述制备方法的步骤(1)中,所述固体形式的催化剂的用 量为化合物A的0.1-0.5wt%。得益于本发明纯度较高的固体形式的催化剂 的高效催化性能,固体形式的催化剂的用量只占原料的很小一部分,显著 降低了催化剂的用量,从而降低了生产成本。
在本发明的方法中,化合物L可以通过现有的方法合成。具体的合成 方法可以参考现有技术文献:Allegra Franchino,et al,Enantioselective Synthesis of(–)-Chloramphenicol via Silver-Catalysed Asymmetric Isocyanoacetate AldolReaction,Org.Biomol.Chem.,2016,14,93-96;DOI: 10.1039/C5OB02141C(Paper)。
优选地,在本发明所述制备方法的步骤(1)中,还包括降温结晶, 使固体析出并减少固体中的杂质,从而进一步提高催化剂的纯度)。优选 地,步骤(1)反应中使用的固体催化剂的纯度为90%以上。在本发明的 方法,对式(L)化合物与氧化银形成的络合物进行分离并纯化处理,得 到固体形式的催化剂。
一直以来,在现有的氟苯尼考中间体(式TM化合物)的制备工艺中, 由于化合物L与氧化银反应生成的络合物无法检测和表征,因此,在式 TM化合物的制备过程中,投料方式一般都是将催化剂前体式(L)化合 物与氧化银同时投入主反应物料中。在反应过程中,随着氧化银的溶解, 即认为生成了目标催化剂。但是,现有的投料方式消耗较多的催化剂,且 催化剂难以回收。而在本发明的方法中,令发明人意想不到的是,采用经 过纯化的、固体形式的催化剂可以使手性催化反应的效率大幅提升,从而 在显著减少催化剂用量的同时,也得到了高收率的手性目标产物。相对于 现有通用拆分方法得到的目标手性产物约40-50%(目标构型产物占所有 构型的丝氨酸酯的总产物的比例)的比例,采用本发明的固体催化剂,手 性催化这个步骤可以得到收率75%-90%的目标手性产物,而且固体手性催化剂还可以回收复用,大大地减少了原料的浪费,极大地降低了生产成本。
优选地,在本发明所述制备方法的步骤(1)中,所述有机溶剂4为 乙酸乙酯,所述搅拌反应在20℃-30℃的温度下持续2小时。
在本发明所述制备方法的步骤(1)中,化合物A与化合物B的摩尔 比为1:1。经本发明催化剂的高效催化,化合物A和化合物B可以以1:1 的摩尔投料比实现完全转化,从而减少了原料了浪费。
优选地,在本发明所述制备方法的步骤(1)中,所述有机溶剂1选 自四氢呋喃、二氯甲烷、叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、甲基 叔丁基醚中的一种或多种。在步骤(1)中,有机溶剂可以选自常用的有 机溶剂。溶剂成本低、毒性小,非常适于工业化生产。
在本发明所述制备方法的步骤(1)中,对所加入的第一酸并无特别 限制,工业上常用的酸例如盐酸、硫酸等均可使用。优选地,所述第一酸 选自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、甲磺酸中的一种或多种。加入第一酸将使 混合体系呈酸性,有利于中催化反应产物水解为化合物C。
对于步骤(1)中加入催化剂后的反应温度,由于该催化反应轻微放 热,因此,温度控制在室温的温度范围内。温度过低不利于反应的进程, 温度过高则容易产生副产物。
在本发明所述制备方法的步骤(2)中,将化合物C氧化成化合物D 可以采用现有技术中已有的成熟的方法来完成。在本发明的一个实施方式 中,通过以下过程将化合物C氧化成化合物D:将化合物C溶于有机溶剂 7中,加入氧化剂,控制反应温度在40-80℃的范围内,反应得到化合物D。
优选地,在本发明所述制备方法的步骤(2)中,所述有机溶剂2选 自甲醇、乙醇、异丙醇等极性溶剂。
优选地,在本发明所述制备方法的步骤(2)中,所述氧化剂优选自 高锰酸钾、MnO2、间氯过氧苯甲酸、双氧水中的一种或多种。
在步骤(2)中,甲硫基转化成甲砜基需要氧化剂的才能完成,这一 步反应具有现成的成熟的工艺,因此对氧化剂的选择较为容易。
更优选地,在本发明所述制备方法的步骤(2)中,所述氧化剂为双 氧水,且化合物C、双氧水的质量比为1:0.85-1.0。
在本发明所述制备方法的步骤(3)中,将化合物D中的甲酰基脱除, 可以采用现有技术中已有的成熟的方法来完成。在本发明的一个实施方式 中,通过以下操作将化合物D中的甲酰基脱除:将化合物D溶解于有机 溶剂3中,加入第二酸进行反应;反应结束后,加入碱调节pH至析出白 色固体,即为氟苯尼考中间体TM。
优选地,在步骤(3)中,所述有机溶剂3选自甲醇、乙醇、异丙醇 等极性溶剂中的一种或多种。
优选地,在步骤(3)中,化合物D与第二酸的质量比为1:0.4-0.8。
更优选地,在步骤(3)中,所述第二酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸中 的一种或多种。
进一步优选地,在步骤(3)中,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种或多种。
通过采用本发明的氟苯尼考中间体的制备方法,可以取得以下技术效 果。
1、通过制备固体形式的催化剂,在第一步手性催化的反应中,固体 催化剂使用量极少,使用量远远低于一锅法反应(将化合物A、B、化合 物L及氧化银加入反应体系,进行直接反应),通过有效地使用催化剂, 可以大大降低成本。
2、氟苯尼考中间体TM的手性中心是通过第一步直接形成的,氟苯 尼考中间体TM不需要通过后续步骤的手性拆分而得到。在制备化合物C 的第一步反应中,采用固体形式的催化剂,得到的目标手性构型产物(以 本发明的化合物C-1为例)的比率为75-90%,显著高于现有的拆分方法 得到的收率(40%左右),并且产物手性纯度高。此外,本发明的方法不使 用污染环境的无水硫酸铜,因此减轻了环境压力。
3、本发明的制备方法中,采用化合物A和化合物B这两个化合物作 为原料进行反应,比线性合成手段的物料利用度和合成效率高,并且整个 工艺操作量小。
通过本发明的方法制备氟苯尼考的中间体TM后,可以通过现有的常 用合成方法来合成氟苯尼考。通过氟苯尼考中间体TM合成氟苯尼考已经 很多成熟的方法,这些方法已经在现有的很多文献中报道。通过氟苯尼考 中间体TM合成氟苯尼考可以参考专利文献CN106278964A、 CN101265220A等。
附图说明
图1是由本发明的手性催化剂的HPLC图谱。
图2是由本发明的制备方法得到的中间体TM(甲酯)的1H NMR谱 图。
图3是由本发明的制备方法得到的化合物D-2(乙酯)的HPLC谱图。
图4是由本发明的制备方法得到的中间体TM-2(乙酯)的1H NMR 谱图。
图5是由本发明的制备方法得到的化合物C-3的手性HPLC图谱。
图6是由本发明的制备方法得到的化合物D-3(异丙酯)的手性HPLC 谱图。
图7是由本发明的制备方法得到的中间体TM-3(异丙酯)的手性 HPLC谱图。
图8是由本发明的制备方法得到的中间体TM-3(异丙酯)的1H NMR 谱图。
图9是由本发明的制备方法得到的中间体TM-4(叔丁酯)的1H NMR 谱图。
图10是由发明的中间体TM制备得到的氟苯尼考的1H NMR谱图。
图11是由发明的中间体TM制备得到的氟苯尼考的旋光检测数据。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明。
实施例部分使用到的催化剂的前体如下所示。
催化剂Cata-1的制备
向50L反应釜中加入乙酸乙酯(120g)、化合物L-1(17.95g)和氧化 银(0.5eq),在20-30℃的温度下搅拌反应2小时。原料反应完全。降温 至0℃,析晶,过滤,得到湿固体,烘干,得到固体催化剂Cata-1(17.05g, 收率95%,纯度98%;其中,这里的收率是固体催化剂与原料L的质量比), Cata-1的HPLC图谱见图1。
催化剂Cata-2的制备
向反应瓶中加入化合物L-2(10g),加入二氯甲烷(75g)搅拌溶清, 加入氧化银(0.5eq),在室温下搅拌10小时,检测反应结束,零下10℃, 析晶,过滤,烘干得到灰色固体化合物(9.56g,收率95%,纯度95.2%; 其中,这里的收率是固体催化剂与原料L的质量比),即为催化剂Cata-2。 催化剂Cata-2-2的制备
向反应瓶中加入化合物L-2(10g),加入乙酸乙酯(75g)搅拌溶清, 加入氧化银(0.5eq),在80℃的温度下回流搅拌2小时,检测反应结束, 10℃析晶,过滤,烘干得到灰色固体化合物(5.74g,收率57%,纯度90.0%; 其中,这里的收率是固体催化剂与原料L的质量比),即为催化剂Cata-2-2。
催化剂Cata-3的制备
向反应瓶中加入化合物L-3(15g),加入甲基叔丁基醚(80g)搅拌溶 清,加入氧化银(0.5eq),在60℃的温度下下搅拌20小时,检测反应结 束,在10℃析晶,过滤,烘干得到灰色固体化合物(12.1g,收率80.3%, 纯度91.5%;其中,这里的收率是固体催化剂与原料L的质量比),即为 催化剂Cata-3。
催化剂Cata-4的制备
向反应瓶中加入化合物L-4(10g),加入四氢呋喃(70g)搅拌溶清, 加入氧化银(0.5eq),在68℃的温度下搅拌,搅拌过夜。中控检测反应结 束,在0℃析晶,过滤,得到灰色固体化合物(7.6g,收率76%,纯度90.8%; 其中,这里的收率是固体催化剂与原料L的质量比),即为催化剂Cata-4。
实施例1
第1步:化合物C-1(甲酯)的合成
在反应釜中,依次加入乙酸乙酯700g、化合物A 100g、固体形式的 催化剂Cata-1(0.50g),搅拌10min左右,控制温度15-20℃,将化合物 B-1 65g加入至反应釜中反应,取样检测,后处理,调酸,过滤,得到159.1g 化合物C-1,收率90%,化学纯度90%。
第2步:化合物D-1(甲酯)的合成
在反应釜中,依次加入C-1 100g、甲醇300g,升温至45℃搅拌,滴 加间氯过氧苯甲酸90g,控制温度45-55℃,保温反应6-8h,取样检测, 停止反应。减压浓缩,析晶,得81g的化合物D-1,收率72.4%。
第3步:氟苯尼考中间体TM-1(甲酯)的合成
在反应釜中,依次加入甲醇300g,D-1 100g,盐酸80g,升温至50℃, 保温反应4h,取样检测,停止反应;减压浓缩,加水溶解,调节pH=7~8, 析出固体,过滤,烘干,得到78g,收率86%。
化合物TM-1(甲酯)的其1H NMR图谱在图2中示出。
实施例2
第1步:化合物C-2(乙酯)的合成
在反应釜中,依次加入四氢呋喃7000g、化合物A 1000g、固体形式 的催化剂Cata-2(4.00g),搅拌,控制温度15-20℃,将化合物B-2 723g 加入反应釜中,反应,取样检测,后处理,搅拌,过滤,得到化合物C-2 1563g,收率84%。化学纯度91%,[MS+H]:284.1。
第2步:化合物D-2(乙酯)的合成
在反应釜中,依次加入C-2 1000g、甲醇3000g,升温至45℃搅拌, 缓慢滴加H2O2(30wt%)900g,控制温度45-55℃,滴加完毕,保温反应 6-8h,取样检测,减压浓缩,保温析晶,得化合物D-2 789g,收率70.9% (化学纯度:98%)。
化合物D-2的表征数据:[MS+Na]:338.1;HPLC图谱见图3;。
第3步:氟苯尼考中间体TM-2(乙酯)的合成
在反应釜中,依次加入甲醇3000g,D-2 1000g,浓盐酸500g,升温至 50℃,保温反应4h,取样检测,减压浓缩,加水溶解,调节pH=7~8,析 出白色固体,过滤,烘干,得到化合物TM-2 1605g,收率92%。
化合物TM-2的表征数据:[MS+H]:288.2;1H NMR图谱参见图4。
实施例3
第1步:化合物C-3(异丙酯)的合成
在反应釜中,依次加入二氯甲烷7000g、化合物A 1000g、固体形式 的催化剂Cata-3(2g),搅拌,控制温度15-20℃,将化合物B-3 835g加 入至反应釜中,反应1h,取样检测,后处理,搅拌,过滤,得到1637g 化合物C-3,收率83.8%。化合物C-3的手性纯度HPLC图谱见图5。由 图5可见,经过采用本发明的固体形式的手性催化剂催化,手性纯度高达 91.8%。
化合物C-3的表征数据:[MS+H]:298.4。
第2步:化合物D-3(异丙酯)的合成
在反应釜中,依次加入C-3 1000g、甲醇3000g,升温至45℃搅拌, 缓慢滴加二氧化锰900g,控制温度45-55℃,滴加完毕,保温反应6-8h, 取样检测,停止反应,减压浓缩,保温析晶,得化合物D-3 834g,收率75.3%, [MS+H]:330.1。化合物D-3的手性HPLC图谱如图6所示。由图6可知, 由本发明的固体形式的催化剂得到的化合物C-3作为原料参加的反应,反应产物D-3的纯度可以达高99.7%。
第3步:氟苯尼考中间体TM-3(异丙酯)的合成
在反应釜中,依次加入甲醇3000g,D-3 1000g,磷酸600g,升温至 50℃,保温反应4h,取样检测,停止反应;减压浓缩,加水溶解,调节 pH=7~8,析出白色固体,过滤,烘干,得到化合的TM-3 1650g,收率94%, 手性纯度98.7%。化合物TM-3的表征数据:[MS+H]:302.1;手性HPLC 图谱见图7;1H NMR图谱参见图8。
实施例4
第1步:化合物C-4(叔丁酯)的合成
在反应釜中,依次加入乙腈700g、化合物A100g、固体形式的催化 剂Cata-4(0.1g),搅拌,控制温度15-20℃,将化合物B-4 93g加至反应 釜中,反应1h,取样检测,后处理,搅拌,过滤,得到C-4 160g,收率 78.5%,手性纯度90%。化合物C-4的表征数据:[MS+H]:312.4。
第2步:化合物D-4(叔丁酯)的合成
在反应釜中,依次加入C-4 100g、甲醇300g,升温至45℃搅拌,缓 慢滴加高锰酸钾95g,控制温度45-55℃,滴加完毕,保温反应6-8h,取 样检测,停止反应。减压浓缩,保温析晶,得化合物D-4 78g。化合物D-4 的表征数据:[MS+H]:344.1。
第3步:氟苯尼考中间体TM-4(叔丁酯)的合成
在反应釜中,依次加入甲醇350g,D-4 100g,硼酸60g,升温至50℃, 保温反应4h,取样检测,停止反应;减压浓缩,加水溶解,调节pH=7~8, 析出白色固体,烘干,得到化合物TM-4 81g。化合物TM-4的表征数据: [MS+H]:316.2;1H NMR图谱参见图9。
实施例5
由氟苯尼考中间体TM(D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯)制备氟苯尼考参 考CN101265220A,其合成路线如下。
根据CN101265220A的公开内容由氟苯尼考中间体TM制备氟苯尼考。
(1)250ml三口瓶中依次加入55ml甲醇、5.5g化合物4(D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯,即本发明实施例2中的中间体TM-2)、3.0ml三乙胺以及11ml二氯乙酸甲酯,35℃反应20小时,然后减压浓缩回收甲醇,向浓 缩液中加入50ml甲苯,50ml水,搅拌30分钟,过滤,制得化合物5。
将化合物5溶解在60ml二氯甲烷中,加入2-甲氧基丙烯以及催化量 的对甲苯磺酸,化合物5与2-甲氧基丙烯以反应摩尔比1∶1.5进行反应, 40℃下搅拌3小时,室温下加入50ml碳酸氢钠饱和溶液,搅拌30分钟, 分液,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得6.8g 化合物6。
(2)化合物6经还原制得化合物7
化合物6溶解在20ml甲醇中,2.5g KBH4溶解在10ml水中,然后将 KBH4溶液滴加到反应体系中,控制滴加速度,保持温度在50℃以下,滴 加完毕后室温下搅拌5小时,过滤得化合物7粗品,粗品可用异丙醇重结 晶纯化,最后得到3.1g化合物7。
(3)化合物7经氟化制得化合物8,经再水解制得化合物氟苯尼考
将3.0g化合物7与30ml二氯甲烷混合,搅拌,氮气保护,室温下加 入2.1mlIshikawa试剂(石川试剂),然后,将体系转入高压釜,100℃下 反应2小时,自然冷却至室温,将反应体系转入250ml三口瓶中进行再水 解。水解过程是:加入20ml浓度为6mol/L的盐酸,加热至回流,保持回 流4小时,自然冷却至室温,加入30ml浓度2mol/L的氢氧化钠溶液调pH 值,用二氯甲烷(40ml×3)萃取有机相,合并有机相,无水硫酸钠干燥, 浓缩得氟苯尼考粗品,粗品用乙醇重结晶得0.9g,纯度98.5%的白色固体 ——氟苯尼考。氟苯尼考的核磁氢谱和旋光检测数据分别如图10和图11 所示。通过得到的氟苯尼考的旋光值(α=-18.269°)与CN106349130A公 布的旋光值(α=-18.1°)基本一致,说明了采用本发明的制备方法可以得 到预期手性构型的氟苯尼考中间体TM(D-对甲砜基苯丝氨酸酯)。
实施例6
在本实施例的第1步与实施例1中第1步反应类似,不同的是,将对 甲硫基苯甲醛替换为对甲砜基苯甲醛。具体的实施例过程如下。
在反应釜中,依次加入二氯甲烷4ml、三乙胺18mg(0.18mmol,0.1eq)、 对甲砜基苯甲醛326mg(1.77mmol,1.0eq)、氧化银(Ag2O,10.2g, 0.044mmol,0.025eq)、化合物L-1(52mg,0.089mmol,0.05eq),搅拌2min 左右,直至氧化银溶解消失。接着,在室温下将异氰基乙酸乙酯200mg (1.77mmol,1.0eq)、的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应容器中,在反应体系中很快产生固体,导致反应难进继续进行。通过检测,可见反应产物复 杂,反应不理想。通过本实施例可知,在第1步反应中,在催化剂Cata-1 的催化下,通过对甲砜基苯甲醛与异氰基乙酸酯(B)的反应以生成手性 化合物(C)的尝试并不成功。
在本发明请求保护的氟苯尼考中间体TM的制备方法中,在手性催化 剂的催化下,将对甲硫基苯甲醛与异氰基乙酸酯进行反应,将手性催化的 产物进行氧化,得到甲砜基取代的产物,将甲砜基取代的产物脱去甲酰基, 得到氟苯尼考中间体。在本发明的制备方法中,通过第1步反应直接产生 中间体的手性中心,第1步反应的目标手性产物的收率达到75-80%,显 著高于常规的手性拆分法获得的收率,且手性纯度高。本发明的方法不使 用到污染环境的无水硫酸铜,减轻了环境压力。本发明的制备方法具有很 好的工业应用前景。
Claims (9)
1.一种制备氟苯尼考的中间体TM的方法,所述方法包括以下合成路线:
其中,R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基;
所述方法包括以下步骤:
(1)将化合物A与化合物B在溶于有机溶剂1中,加入固体形式的催化剂进行催化反应,催化反应结束后,加入第一酸进行处理;处理结束后,得到化合物C;
(2)采用氧化剂将化合物C氧化成化合物D;
(3)将化合物D中的甲酰基脱除,得到氟苯尼考中间体TM;
其中,所述固体形式的催化剂通过以下步骤制备:
在有机溶剂4中加入化合物L和氧化银,搅拌反应;反应终止后,经后处理析出固体,将析出的固体过滤,干燥,得到固体形式的催化剂;
其中,所述化合物L具有如下化学结构:
R1选自氢原子或乙基;
R2选自氢原子或乙基;
R3选自氢原子或甲氧基;
并且,R1和R2不同时为氢原子。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂4为乙酸乙酯,所述搅拌反应在20℃-30℃的温度下持续2小时。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,化合物A与化合物B的摩尔比为1:1;
所述有机溶剂1选自四氢呋喃、二氯甲烷、叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种;
所述第一酸选自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、甲磺酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,通过以下过程将化合物C氧化成化合物D:将化合物C溶于有机溶剂2中,加入氧化剂,控制反应温度在40-80℃的范围内,反应得到化合物D。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述有机溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述氧化剂选自高锰酸钾、MnO2、间氯过氧苯甲酸、双氧水中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述氧化剂为双氧水,且化合物C、双氧水的质量比1:0.85-1.0。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,通过以下过程将化合物D中的甲酰基脱除:将化合物D溶解于有机溶剂3中,加入第二酸进行反应;反应结束后,加入碱调节pH至析出固体,即得氟苯尼考中间体TM;
所述有机溶剂3选自甲醇、乙醇、异丙醇;
化合物D与第二酸的质量比为1:0.4-0.8;
所述第二酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸中的一种或多种;
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种或多种。
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