CN115151266A - 血管扩张组合物、血管扩张组合物试剂盒、用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物、和用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物试剂盒 - Google Patents

血管扩张组合物、血管扩张组合物试剂盒、用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物、和用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物试剂盒 Download PDF

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畑山直之
内藤宗和
平井宗一
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Abstract

提供能调节NO的给予量的血管扩张组合物。本发明的组合物包含微小气泡，前述微小气泡包含一氧化氮作为气体成分。

Description

血管扩张组合物、血管扩张组合物试剂盒、用于由血管狭窄或 阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物、和用于由血管狭窄或 阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物试剂盒
技术领域
本发明涉及：血管扩张组合物、血管扩张组合物试剂盒、用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物、和用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物试剂盒。
背景技术
作为气体的一氧化氮(NO)通常也被用作药物。具体而言，进行了：通过使肺动脉高压等患者吸入NO，并将NO从肺部摄入血管内，从而诱导肺血管的扩张来进行治疗(非专利文献1)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：AIR WATER INC.、Mallinckrodt Manufacturing LLC和住友精化株式会社，“肺血管扩张剂(吸入用气体)iFlo(注册商标)吸入用800ppm”、2017年10月
发明内容
发明要解决的问题
然而，NO易与氧气发生反应，且若与氧气发生反应则转化为二氧化氮(NO2)。另外，已知NO2在氮氧化物中具有最高的毒性，引起肺等呼吸器官的障碍。因此，若试图提高对患者的NO给予浓度以在吸入肺部时提高NO浓度，则在吸入时产生高浓度的NO2，有可能引起呼吸道障碍。因此，NO具有难以控制给予量的问题。
因此，本发明的目的在于提供能调节NO的给予量的血管扩张组合物。
用于解决问题的方案
为了实现前述目的，本发明的血管扩张组合物(以下也称为“组合物”)包含微小气泡，
前述微小气泡包含一氧化氮作为气体成分。
本发明的血管扩张组合物试剂盒(以下也称为“组合物试剂盒”)包含血管扩张组合物和其它成分，
前述血管扩张组合物与前述其它成分以隔离方式配置，
前述血管扩张组合物为前述本发明的血管扩张组合物。
本发明的用于起因于血管狭窄或阻塞性障碍(以下统称为“血管狭窄”)的疾病的药物组合物(以下也称为“药物组合物”)包含前述本发明的血管扩张组合物。
本发明的用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物试剂盒(以下也称为“药物试剂盒”)包含前述本发明的血管扩张组合物试剂盒。
发明的效果
根据本发明，能够调节NO的给予量。
附图说明
图1是示出收纳有本发明的组合物和其它成分的多室容器的一例的截面图。
图2是示出实施例1中的微小气泡的制造装置的示意图。
图3A是示出实施例1中的细胞内Ca2+浓度的相对值的图。
图3B是示出实施例1中的细胞内Ca2+浓度的相对值的图。
图3C是示出实施例1中的细胞内Ca2+浓度的相对值的图。
图3D是示出实施例1中的细胞内Ca2+浓度的相对值的图。
图4是示出实施例2中的经时的血压的变化的图。
图5是示出实施例3中的心电图的图。
图6是示出实施例3中的血压和心电图的结果的图。
图7是示出实施例4中的冠状动脉灌注量的图。
具体实施方式
＜血管扩张组合物＞
本发明的血管扩张组合物包含微小气泡，前述微小气泡包含一氧化氮作为气体成分。本发明的组合物的特征在于包含前述微小气泡，其它构成和条件没有特别限制。本发明的组合物包含NO作为微小气泡，因此可以通过例如静脉给予等向给予对象的体内直接给予。因此，根据本发明的组合物，通过对向给予对象给予的组合物的量进行增减，从而能够增减向给予对象的给予量。因此，根据本发明的组合物，能够调节NO的给予量，例如，也能够调节血管的扩张程度。另外，本发明的组合物能够向给予对象的体内直接给予，例如，与基于吸入的给予同样地，可以进行局部给予，另外，也可以进行全身性给予。
本发明中，“血管扩张”是指由血管内皮细胞的松弛所产生的血管内径的扩张。前述血管例如可以是动脉和静脉中的任意者，但优选为动脉。前述“血管扩张”例如可以通过测定血管内径直接进行评价，也可以通过测定其它指标间接进行评价。前述直接评价例如可以通过利用超声波诊断装置等测定对象的血管的内径而评价。前述对象的血管例如可列举出本发明的组合物的给予部位周围的血管、心脏的冠状动脉、肺动脉等。另外，已知：若给予对象中血管发生扩张，则血压降低。因此，前述间接评价例如可以通过将前述其它指标设为血压并测定前述给予对象的血压来进行评价。前述血压例如为平均血压。此外，本发明中，例如，给予了对象的组合物的给予对象的血管内径与未给予本发明的组合物的给予对象、或给予了除微小气泡不包含NO以外组成相同的组合物的给予对象的血管内径相比，血管内径显著扩张时，可以评价发生了血管扩张。
本发明中，“微小气泡”是指被气体除外的物质包围的、由气体形成的封闭的微小的空间，例如也可以称为微细气泡。前述微小气泡例如可列举出小气泡(Fine bubble)。前述小气泡通常是指气泡直径小于100μm的微小气泡。前述气泡直径是指气泡的当量球径。前述气泡直径可以是利用后述的测定方法而得到的微小气泡的平均直径(算术平均直径)。前述小气泡(fine buble：FB)可以是微气泡(Micro bubble)，还可以是超细气泡(ultra finebuble：UFB)。前述微气泡通常是指气泡直径为1μm以上且小于100μm的微小气泡。前述超细气泡通常是指气泡直径小于1μm的微小气泡。
前述微小气泡以分散于介质中的形式存在。前述微小气泡以分散于前述介质的整体或一部分中的形式存在。后者的情况，也可以说前述微小气泡局部存在于前述介质的一部分中。前述介质例如可列举出液体或固体。前述液体例如可列举出包括水在内的水性溶剂、油性溶剂或它们的混合溶剂等。另外，前述液体包括溶胶。前述固体例如可列举出使前述液体凝固而得到的固体。另外，前述固体包含凝胶。前述液体例如可列举出生理盐水；磷酸缓冲液等缓冲液；细胞外液、细胞内液等输注液；蒸馏水、纯水等水；DMEM、RPMI1640等细胞培养液；脏器保存液；等。前述固体例如可列举出前述液体的固化物。
前述微小气泡可以仅包含NO作为气体(气体成分)，也可以包含其它气体。前述NO例如也可以称为前述微小气泡中的有效成分。前述其它气体例如可列举出一氧化碳(CO)、硫化氢(H2S)、氢气(H2)等生物气；氦气(He)、氩气(Ar)、氪气(Kr)、氙气(Xe)等稀有气体；二氧化碳(CO2)、一氧化二氮(N2O)、二氧化碳(CO2)、氮气(N2)、甲烷(CH4)、乙烷(CH3CH3)、丙烷(CH3CH2CH3)、氟甲烷(CH3F)、二氟甲烷(CH2F2)、四氟化碳(CF4)、环氧乙烷(C2H4O)、空气等。本发明中，“生物气”是指包括一氧化碳(CO)、一氧化氮(NO)、硫化氢(H2S)或氢气(H2)在内的气体或包含这些中两种以上的混合气体。一氧化氮在氧气或臭氧存在时与氧气或臭氧发生反应，变为二氧化氮(NO2)。另外，已知二氧化氮显示出毒性。因此，前述微小气泡例如优选实质上不包含氧气或臭氧。前述实质上不包含例如是指试样中的氧或臭氧的浓度为气相色谱仪中检测限以下的浓度。前述微小气泡包含两种以上的气体成分时，除NO以外的气体成分例如优选为前述稀有气体、氮气等不与NO发生反应的气体成分。前述微小气泡例如不包括气体仅为空气的情况。本发明中，前述“空气”例如是指制造前述微小气泡时使用的空气(大气)。当存在医用气体等级的气体时，前述微小气泡中的气体优选为源自医用气体的气体。
前述微小气泡的密度是指相对于前述介质的体积的微小气泡的数量。前述“密度”还可以称为个数浓度。前述微小气泡的密度的下限值例如为5×105个/ml、1×106个/ml、5×106个/ml、1×107个/ml、5×107个/ml、1×108个/ml、5×108个/ml、1×109个/ml，优选为1×106个/ml、5×106个/ml、1×107个/ml、5×107个/ml、1×108个/ml、5×108个/ml。前述微小气泡的密度的上限值例如为1.5×109个/ml、2×109个/ml、3×109个/ml、5×109个/ml、7×109个/ml、9×109个/ml、1×1010个/ml、5×1010个/ml、1×1011个/ml、5×1011个/ml、1×1012个/ml、5×1012个/ml。前述微小气泡的密度的范围例如为5×105个/ml～5×1012个/ml、5×105个/ml～1×1012个/ml、5×105个/ml～5×1011个/ml、5×105个/ml～1×1011个/ml、5×105个/ml～5×1010个/ml、5×105个/ml～1×1010个/ml、1×106个/ml～9×109个/ml、5×106个/ml～9×109个/ml、1×107个/ml～7×109个/ml、5×107个/ml～7×109个/ml、1×108个/ml～5×109个/ml、5×108个/ml～5×109个/ml、1×109个/ml～3×109个/ml、5×108个/ml～2×109个/ml、5×108个/ml～1.5×109个/ml。
前述微小气泡的密度、气泡直径和平均直径(以下也称为“特性”)可以根据分散有前述微小气泡的介质进行适宜测定。在液体的介质中分散有前述微小气泡时，前述微小气泡的特性可以通过利用粒子轨迹分析法对本发明的组合物中的气泡进行解析而算出。前述粒子轨迹分析法例如可以依据后述的实施例1、使用NanoSight(注册商标)NS300(MalvernInstrument公司制)加以实施。前述微小气泡的特性还可以利用除粒子轨迹分析法以外的其它解析方法而算出。在此情况下，其它解析方法中得到的微小气泡的特性在转换为利用前述粒子轨迹分析法得到的计算值时满足前述的示例。在固体的介质中分散有前述微小气泡时，前述微小气泡的特性可以基于前述介质的固化前的液体中的微小气泡的特性、及通过溶解固体的介质而得到的液体中的微小气泡的特性而算出。
NO在前述气体中所占的比例例如超过0％且为100％以下、10～100％、20～100％、30～100％、40～100％、50～100％、60～100％、70～100％、80～100％、90～100％、95～100％、96～100％、97～100％、98～100％、99～100％，优选为90～100％。
本发明的组合物例如可以使用任意的气体通过小气泡等微小气泡的制造方法而制造。因此，本发明的组合物的制造方法例如包括使用包含NO的气体和介质而制造微小气泡的气泡制造工序。作为具体例，本发明的组合物为液体时，前述液体的组合物例如可以使用包含NO的气体、前述介质及旋流方式、弹出器式(ejector)、文丘里式(Venturi)、静态混合器方式(static mixer)、微孔方式、加压溶解式或超声波空化式的微小气泡的制造装置而制造。另外，本发明的组合物为固体时，前述固体的组合物可以通过利用公知的方法将前述液体的组合物凝固而制造。前述固体为凝胶的情况，凝胶的组合物例如可以通过将前述液体的组合物与凝胶化剂混合从而制造。在前述气泡制造工序开始时，前述包含NO的气体的状态为气体、液体、或固体。前述包含NO的气体可以包含多种气体。在此情况下，可以将各气体分别供给于前述气泡制造工序，还可以将前述包含NO的气体的全部或一部分同时供给于前述气泡制造工序。作为具体例，前述气体为NO和CO时，NO和CO可以同时导入，还可以分别导入。
本发明的组合物例如可以以体内(in vivo)使用，也可以以体外(in vitro)使用。本发明的组合物例如可以用作研究用试剂，也可以用作药物。后者的情况，本发明的组合物也可以称为用于起因于血管狭窄的疾病的药物或药物组合物。
本发明的组合物的给予对象没有特别限制。以体内(in vivo)使用本发明的组合物时，前述给予对象例如可列举出人、或人除外的非人动物。作为前述非人动物，例如可列举出小鼠、大鼠、兔子、犬、绵羊、马、猫、山羊、猴子、豚鼠等哺乳类、鸟类、鱼类等。以体外(in vitro)使用前述本发明的组合物时，前述给予对象例如可列举出细胞、组织、器官等，前述细胞例如可列举出从生物体采集的细胞、培养细胞等，前述组织或器官例如可列举出从生物体采集的组织(生物体组织)或器官等。前述细胞例如可列举出血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等。
本发明的组合物的使用条件(给予条件)没有特别限制，例如可以根据给予对象的种类等对给予形态、给予时期、给予量等进行适宜设定。
本发明的组合物的给予量没有特别限制。以体内(in vivo)使用本发明的组合物时，例如可以根据给予对象的种类、症状、年龄、给予方法等进行适宜确定。作为具体例，将前述微小气泡的密度为1×108个/ml～5×1012个/ml的组合物给予人的情况下，每一天的NO的给予量总计例如为0.1～10ml/kg体重。本发明的组合物的每一天的给予次数例如为1～5次、1～3次，优选为1次。另外，对成人进行静脉内给予时，每一天的NO的给予量例如为2.5mg，每一天的给予次数例如为1次。前述组合物中的化合物的含量没有特别限制，例如，可以根据前述每一天的给予量进行适宜设定。本发明的组合物例如可以持续给予，也可以非持续给予。前述非持续给予例如也可以称为间歇性给予。本发明的组合物例如可以以规定间隔进行给予。前述规定间隔可以是大致等间隔或等间隔，也可以是不等间隔。前述规定间隔例如可列举出8～12小时间隔、1天间隔等。
本发明的组合物的给予形态没有特别限制。以体内(in vivo)给予本发明的组合物时，可以是经口给予，也可以是非经口给予。前述非经口给予例如可列举出静脉注射(静脉内给予)、肌肉注射(肌肉内给予)、经皮给予、皮下给予、皮内给予、经肠给予、直肠给予、经***给予、经鼻给予、经肺给予、腹腔内给予、局部给予等。
本发明的组合物的剂型没有特别限制，例如，可以根据前述给予形态进行适宜确定。前述剂型例如可列举出液体状、固体状。作为具体例，前述剂型可列举出释放调节制剂(肠溶性制剂、缓释性制剂等)、胶囊剂、经口液体制剂(酏剂、悬浮剂、乳剂、芳香水剂、柠檬水剂等)、糖浆剂(糖浆用剂等)、颗粒剂(发泡颗粒剂、细粒等)、散剂、片剂(口腔内崩解片、咀嚼片、发泡片、分散片、溶解剂、覆盖片剂等)、丸剂、经口凝胶剂等经口给予用制剂；口腔用片剂(胶剂、舌下剂、锭剂、滴剂、***片、粘贴片等)、口腔用喷雾剂、口腔用半固体制剂、含嗽剂等口腔内应用制剂；注射剂(嵌入式注射、持续性注射剂、输液剂(点滴用制剂等)、冷冻干燥注射剂、粉末注射剂、预充式注射器、药筒等)等注射给予用制剂；透析用剂(腹膜透析用制剂、血液透析用制剂)等透析用制剂；吸入剂(吸入气雾剂、吸入液体制剂、吸入粉末剂等)等支气管·肺部应用制剂；眼软膏剂、滴眼剂等眼睛给予用制剂；滴耳剂等耳给予制剂；滴鼻剂(滴鼻液体制剂、滴鼻粉末剂等)等鼻应用制剂；栓剂、直肠用半固体制剂、注肠剂等直肠应用制剂；***用栓剂、***片等***应用制剂；外用液体制剂(酒精剂、擦剂、乳液剂等)、霜剂、凝胶剂、外用固形剂(外用散剂等)、喷雾剂(外用气雾剂、起泡泵剂等)、贴剂(胶带剂、巴布剂等)、软膏剂等皮肤应用剂等。经口给予本发明的组合物时，前述剂型例如可列举出片剂、覆盖片剂、丸剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液体制剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等。非经口给予本发明的组合物时，前述剂型例如可列举出注射给予用制剂、点滴用制剂等。经皮给予本发明的组合物时，前述剂型例如可列举出贴剂、涂布剂、软膏、乳霜、乳液等外用药。
本发明的组合物例如可以根据需要包含添加剂，将本发明的组合物用作药物或药物组合物时，前述添加剂优选包含药学上可接受的添加剂或药学上可接受的载体。前述添加剂没有特别限制，例如可列举出盐等渗透压调节剂、基剂原料、赋形剂、着色剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、稳定化剂、涂布剂、保存剂、pH调节剂、香料等矫味矫臭剂等。本发明中，前述添加剂的配混量只要不妨碍NO的功能就没有特别限制。
前述赋形剂例如可列举出乳糖、乳糖水合物、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；***胶；葡聚糖；普鲁兰多糖等有机系赋形剂；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸镁铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机系赋形剂。前述着色剂例如可列举出氧化铁黄等。前述润滑剂例如可列举出硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；聚乙二醇；二氧化硅；氢化植物油等。前述矫味矫臭剂例如可列举出可可粉、薄荷脑、香粉、薄荷油、冰片、桂皮粉等香料、甜味剂、酸味剂等。前述结合剂例如可列举出羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。前述崩解剂例如可列举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉乙二醇酸钠等化学修饰淀粉和化学修饰纤维素类等。前述稳定剂例如可列举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞；脱氢醋酸；山梨酸等。前述涂布剂例如可列举出羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000等聚乙二醇、滑石、氧化钛等。
本发明的组合物例如能够使给予对象的血管扩张。因此，本发明的组合物例如可以适宜地用作由血管狭窄所产生的疾病的治疗药。
＜血管扩张组合物试剂盒＞
如前所述，本发明的血管扩张组合物试剂盒包含血管扩张组合物和其它成分，前述血管扩张组合物与前述其它成分以隔离方式配置，前述血管扩张组合物为前述本发明的血管扩张组合物。本发明的组合物试剂盒的特征在于：包含前述血管扩张组合物，前述血管扩张组合物为前述本发明的血管扩张组合物，其它构成和条件没有特别限制。根据本发明的组合物试剂盒，通过调节前述组合物的给予量，从而能够调节NO的给予量。本发明的组合物试剂盒可以援用前述本发明的组合物的说明。
前述其它成分没有特别限制，可以根据前述组合物的内容和向给予对象的给予目的进行适宜确定，例如可列举出前述添加剂、药剂、营养剂等。前述药剂例如可列举出抗生素等。在前述组合物未调节渗透压的情况下，优选前述其它成分包含渗透压调节剂(物质)。前述渗透压调节物质例如可列举出葡萄糖等糖；氯化钠、氯化钙、氯化钙、碳酸氢钠、氯化镁等盐(电解质)；氨基酸；蛋白质等。前述营养剂例如可列举出葡萄糖等糖、维生素类等。前述其它成分可以是固体，也可以是液体。前者的情况，前述其它成分以未溶解于溶剂等中的状态下配置，例如，优选构成为与前述组合物混合时被溶解。后者的情况，前述其它成分例如优选溶解于溶剂中。
本发明的组合物试剂盒中，前述组合物与前述其它成分以隔离方式配置，即，前述组合物与前述其它成分以未混合的状态或未接触的状态下进行配置。具体而言，前述组合物与前述其它成分配置在收纳它们的容器中的不同部位。
本发明的组合物试剂盒中，前述组合物与前述其它成分优选收纳于容器中。在此情况下，前述容器例如具备收纳前述组合物的第1室和收纳前述其它成分的第2室。在前述容器中，前述第1室和前述第2室可以是各自独立地构成、即作为独立的容器构成，也可以是一体的构成、即作为一个容器构成。将前述第1室与前述第2室构成为一个容器时，前述容器优选具备能隔离前述第1室与前述第2室的隔离部。前述容器具备隔离部时，前述第1室和前述第2室例如隔着前述隔离部而配置。优选以下述方式构成：将前述组合物和前述其它成分混合并向给予对象给予时，前述隔离部能连通前述第1室和前述第2室。
具有前述第1室和前述第2室的容器例如可以使用医疗用的多室容器。前述多室容器例如可以使用：通过在塑料制的袋内设置前述隔离部而形成了多个室的塑料制双室袋(例如，日本特开2016-190646号公报、日本特开2016-131577号公报等)、使收容了其它成分的容器及收容了溶解液(对应于前述组合物)的容器能连通地一体化而成的溶解液套件(例如，国际公开第96/25136号公报等)、双室型的预充式注射器(例如，日本特开2012-245086号公报等)等。
使用图1对本发明的组合物试剂盒中收纳有前述组合物和前述其它成分的前述多室容器的一例进行说明。图1是示出本发明的组合物试剂盒的一例的截面图。如图1所示，组合物试剂盒具备容器10、组合物11、及其它成分21。容器10具备：收纳有组合物11的第1室1：收纳有其它成分21的第2室2：及，将第1室1与第2室2隔离且能连通第1室1与第2室2的隔离部3。容器10还具备能吊挂容器10的吊挂部5。
如图1所示，容器10由片材13和片材14、及排出部(排出口)22形成。如图1所示，片材13和14由于在片材14的上端部与片材13熔接，从而形成第1室1的上端部12，在片材13和14的下端侧与排出部22连接。另外，片材13和14在其中央部被熔接，形成隔离部3。隔离部3的熔接能够剥离，通过对第1室1施加压力，从而解除隔离部3中的片材13和14的熔接，使第1室1与第2室2连通。在容器10中，第1室1是从片材13和14中的上端部12至隔离部3的空间。另外，在容器10中，第2室2是从片材13和14中的隔离部3至排出部22的空间。
片材13和14可以使用塑料片。前述塑料片优选由多层构成，例如具备内表面层、外表面层、及中间层。作为前述内表面层和前述外表面层，例如可以使用热塑性烯烃系树脂、热塑性丙烯系树脂、热塑性聚乙烯系树脂等热塑性树脂。通过使用这样的热塑性树脂，从而以片材13和14相对的方式层叠，实施热封，由此能够容易地形成第1室1和第2室2的外周部、及上端部12和隔离部3，能够制造容器10。前述中间层例如优选柔软性高的树脂，作为具体例，可以使用热塑性烯烃系树脂组合物。
第1室1和第2室2的容积和形状没有特别限制，例如可以根据前述组合物和其它成分的给予量进行适宜设定。
本发明的组合物试剂盒例如能够使给予对象的血管扩张。因此，本发明的组合物试剂盒例如可以适宜地用作由血管狭窄所产生的疾病的治疗药。
＜药物组合物＞
本发明的用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物包含前述本发明的血管扩张组合物。本发明的药物组合物的特征在于包含前述本发明的组合物，对于其它构成和条件没有特别限制。根据本发明的药物组合物，通过调节前述组合物的给予量，从而能够调节NO的给予量。根据本发明的药物组合物，由于能够使狭窄的血管扩张，因此能够治疗由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病。本发明的药物组合物可以援用前述本发明的组合物和组合物试剂盒的说明。
本发明中，前述“血管狭窄或阻塞性障碍”例如是指导致血流障碍的血管阻力的上升或血液循环不良。
由前述血管狭窄引起的疾病例如可列举出心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压、急性心力衰竭等。本发明的药物组合物也可以用于心绞痛中的发作(心绞痛发作)的治疗。
本发明中，“治疗”可以以疾病的治疗、预防、改善、缓解、缓和、症状进展的抑制、和/或症状进展的停止中的任意含义来使用。因此，本发明的药物组合物例如也可以称为疾病的治疗药、预防药、改善药、缓解药、缓和药、进展抑制药和/或进展停止药。
本发明的药物组合物也可以用作除由血管狭窄引起的疾病以外的疾病的药物组合物。
＜药物试剂盒＞
本发明的用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物试剂盒(以下也称为“药物试剂盒”)包含前述本发明的血管扩张组合物试剂盒。本发明的药物试剂盒的特征在于包含前述本发明的组合物试剂盒，其它构成和条件没有特别限制。根据本发明的药物试剂盒，通过调节前述组合物的给予量，从而能够调节NO的给予量。根据本发明的药物试剂盒，由于能够使狭窄的血管扩张，因此能够治疗由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病。本发明的药物试剂盒可以援用前述本发明的组合物、组合物试剂盒、和药物组合物的说明。
本发明的药物试剂盒也可以用作除由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病以外的疾病的药物试剂盒。
＜治疗方法＞
本发明的由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的治疗方法(以下也称为“治疗方法”)包括向患者给予前述本发明的血管扩张组合物的给予工序。本发明的治疗方法的特征在于给予前述本发明的组合物，其它工序和条件没有特别限制。根据本发明的治疗方法，通过调节前述组合物的给予量，从而能够调节NO的给予量。根据本发明的治疗方法，由于能够使狭窄的血管扩张，因此能够治疗由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病。本发明的治疗方法可以援用前述本发明的组合物、组合物试剂盒、药物组合物、和药物试剂盒的说明。
本发明的治疗方法例如也可以称为针对由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病患者所实施的处置。因此，本发明的治疗方法例如也可以称为针对由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的处置方法。
本发明的治疗方法也可以使用前述药物组合物作为前述组合物。另外，本发明的治疗方法也可以使用组合物试剂盒或药物试剂盒(以下统称为“试剂盒”)作为前述组合物。
本发明的治疗方法使用前述试剂盒的情况下，在前述给予工序中，可以同时给予前述组合物和前述其它成分，也可以分别给予。在同时给予前述组合物和前述其它成分的情况下，本发明的治疗方法优选：在前述给予工序之前，包括在前述试剂盒中混合前述组合物和前述其它成分的混合工序。在此情况下，前述给予工序中，向患者给予得到的混合物。
前述给予工序中的给予条件可以援用前述的说明。
实施例
接着，对本发明的实施例进行说明。但是，本发明不受下述实施例限制。
[实施例1]
确认了：本发明的组合物使心肌肌原细胞中发生了钙离子浓度降低。
基于NO的血管扩张是通过NO降低血管平滑肌细胞内的钙离子浓度、由此抑制血管内皮细胞的收缩而引起的。因此，通过对本发明的组合物是否在心肌肌原细胞中使细胞内钙离子(Ca2+)浓度降低进行研究，从而确认了本发明的组合物具有血管扩张功能。
(1)组合物的制造
本发明的组合物使用图2所示的微小气泡的制造装置100而制造。如图2所示，制造装置100中，在三通旋塞31的两侧配置有注射器32、33。制造装置100中，通过三通旋塞31将注射器32、33连通。首先，将注射器32从三通旋塞31解除，向其内部导入20ml的Earle’s平衡盐溶液(EBSS)。EBSS的组成为26mmol/l NaHCO3、1mmol/l NaH2PO4、5.4mmol/l KCl、116mmol/l NaCl、5.5mmol/l葡萄糖、和2mmol/l CaCl2，pH 7.4。接着，将注射器32再次与三通旋塞31连接，去除三通旋塞31内的气体。前述去除后，将注射器33从三通旋塞31解除，向其内部导入20ml的医疗用一氧化氮(TAIYO NIPPON SANSO CORPORATION制、NO浓度：99.0(v/v)％以上)。然后，将注射器33再次与三通旋塞31连接。前述连接后，将注射器32、33的柱塞在外筒内连续活塞移动10分钟，从而制造包含NO作为气体成分的微小气泡，由此制造了本发明的组合物(实施例1-1的组合物)。另外，对于EBSS，预先用氩气进行脱气(Ar脱气)而去除了EBSS内的溶解空气，除此以外同样地制造了组合物(实施例1-2的组合物)。
(2)组合物的特性
对于通过前述实施例1的(1)得到的组合物以及将这些组合物稀释10倍或100倍后的组合物，静置约1小时后，使用NanoSight(注册商标)NS300(Malvern Instrument公司制)，利用缺省参数测定了前述组合物的物性。需要说明的是，前述测定在25℃下进行。其结果，前述组合物中的微小气泡的平均直径和微小气泡的密度如下所述。
(实施例1-1的组合物(NO UFB))
无稀释(×1)：
平均直径：116.1±39.8nm、密度：3.52×109±1.12×108个/ml；
10倍稀释(×10)：
平均直径：116.1±39.8nm、密度：1.06×109±2.97×107个/ml；
100倍稀释(×100)：
平均直径：113.4±39.2nm、密度：1.51×108±6.57×106个/ml；
(实施例1-2的组合物(Ar置换、Ar NO UFB))
无稀释(×1)：
平均直径：137.0±48.2nm、密度：2.89×109±4.10×107个/ml；
10倍稀释(×10)：
平均直径：126.3±49.5nm、密度：7.81×108±1.38×107个/ml；
100倍稀释(×100)：
平均直径：116.4±43.0nm、密度：1.13×108±3.29×106个/ml
(3)钙离子浓度的测定
钙离子浓度的变化的测定使用大鼠心肌肌原细胞(H9C2)。H9C2细胞的培养基为DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)：DMEM((+)4.5g/l D-葡萄糖,(+)110mg/l丙酮酸盐(-)L-谷氨酰胺(Gibco公司制))、10％胎牛血清(FBS、biowest公司制)、100mg/l丙酮酸(SIGMA公司制)、10ml/l L-谷氨酰胺(200mmol/l 100×L-谷氨酰胺、(Gibco公司制))、100U/ml青霉素(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)、100μg/ml链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)。H9C2细胞预先以3.0×103细胞/100μl/孔方式接种在96孔板中，培养至达到汇合。另外，细胞内Ca2+浓度的测定使用作为[Ca2+]测定用荧光探针的Fura 2-AM(Mw.:1001.85、同仁化学公司、Cat.No.:F015)。
首先，在EBSS中以成为5μmol/l的方式添加1mmol/l Fura 2-AM DMSO溶液，进而，以成为0.01(w/v)％的方式添加Pluronic(注册商标)F-127后，进行超声波溶解，由此制备了上样缓冲液。接着，去除H9C2细胞的培养基后，添加等量的上样缓冲液，在37℃、20分钟的条件下进行孵育，由此使Fura2-AM进入H9C2细胞内。前述孵育后，用EBSS清洗4次。此外，添加100μl的各组合物，将其暴露后，经时地测定荧光强度变化，由此观察了细胞内Ca2+浓度的相对值的变化。前述测定时的激发光为340nm或380nm，得到的荧光的测定波长为510nm。关于前述细胞内Ca2+浓度的相对值，以340nm下的510nm的荧光强度(340nm)相对于380nm下的510nm的荧光强度(380nm)之比(340nm/380nm)形式算出。对照1(未处理)除未处理之外同样地进行，对照2(空气UFB)利用使用空气代替NO而制造的组合物，除此以外同样地进行，对照3(硝苯地平)使用10μmol/l硝苯地平溶液代替前述组合物，除此以外同样地进行，对照4(溶解NO)使用溶解有NO的EBSS代替前述组合物，除此以外同样地进行测定。将这些结果示于图3A～D。
图3A～D是示出细胞内Ca2+浓度的相对值的图。图3A示出(×1)的实施例1-1的组合物和对照1～4的结果，图3B示出使用了经Ar脱气的EBSS的无稀释(×1)的实施例1-1的组合物和对照1～5的结果，图3C示出实施例1-1的组合物的稀释系列和对照1的结果，图3D示出实施例1-2的组合物的稀释系列和对照1的结果。图3A～D中，横轴表示各组合物处理后的经过时间，纵轴表示细胞内Ca2+浓度的相对值。
如图3A和图3B所示，对照1～4中，观察到细胞内Ca2+浓度几乎没有变化或稍稍降低。相对于此，无稀释(×1)的实施例1-1和实施例1-2的组合物中，细胞内Ca2+浓度显著降低。另外，可知：与NO溶解液相比，本发明的组合物具有更强的细胞内Ca2+浓度的降低作用。
接着，如图3C和图3D所示，无稀释(×1)、10倍稀释(×10)和100倍稀释(×100)的实施例1-1以及实施例1-2的组合物中，观察到细胞内Ca2+浓度依赖于微小气泡的密度(浓度)地降低。另外，在比较实施例1-1和实施例1-2的组合物的结果时，两者之间在细胞内Ca2+浓度的降低程度方面未观察到较大差异，可知本发明的组合物中的NO在该组合物中几乎未被氧化。由这些结果可知，通过调节本发明的组合物中的微小气泡的密度和给予量，从而能够调整其作用程度、和使微小气泡中的NO稳定。
由以上的结果启示出：本发明的组合物在心肌肌原细胞中使钙离子浓度发生降低，具有血管扩张功能。
[实施例2]
确认了本发明的组合物显示出血管扩张作用。
从麻醉下的近交系Lewis大鼠(♂、10周龄)或犬(Beagle、♂、1岁)的大腿动脉***检测动脉压力的探针。然后，从大腿静脉以成为1ml/kg体重的方式给予前述(×1)的实施例1-1的组合物。接着，在前述给予后，经时地测定大鼠和犬的血压。将这些结果示于图4。
图4是示出经时的血压的变化的图。图4中，(A)示出大鼠的结果，(B)示出犬的结果。图4中，横轴表示给予前述组合物后的时间，纵轴表示血压。如图4的(A)和(B)所示，在给予实施例1-1的组合物后血压迅速降低，血压降低持续到给予后约45分钟。
由以上的结果可知：本发明的组合物显示出血管扩张作用。
[实施例3]
确认了本发明的组合物能够抑制心绞痛。
作为心绞痛模型大鼠，使用通过给予加压素(VP)而能够诱导心绞痛发作的Donryu大鼠。首先，对于Donryu大鼠安装心电图仪，另外，从大腿动脉***检测动脉压力的探针，经时地测定了心电图和血压。接着，针对Donryu大鼠，从大腿静脉给予1ml/kg体重的生理盐水。在前述给予5分钟后，从大腿静脉给予加压素，诱导了心绞痛发作。在心电图上确认前述心绞痛发作结束后，针对Donryu大鼠，从大腿静脉给予1ml/kg体重的(×1)的实施例1-1的组合物。前述给予5分钟后，从大腿静脉给予加压素，诱导了心绞痛发作。将这些结果示于图5和6。
图5是示出心电图的图。图5中，(A)示出给予了生理盐水的Donryu大鼠的结果，(B)示出给予了实施例1-1的组合物的Donryu大鼠的结果。另外，图5中，左图示出正常大鼠的心电图，右图示出给予加压素的心绞痛发作诱导时的大鼠的心电图。如图5的(A)所示，给予了生理盐水的情况下，通过给予加压素而观察到在心绞痛发作时特征性的ST的下降。相对于此，如图5的(B)所示，给予了实施例1-1的组合物的情况下，未观察到在心绞痛发作时特征性的ST的下降，抑制了心绞痛发作。
接着，图6是示出血压和心电图的结果的图。图6中，(A)示出血压的结果，(B)示出心电图的S波的结果。图6的(A)中，横轴表示给予生理盐水或实施例1-1的组合物后的时间，纵轴表示平均血压。图6的(B)中，横轴表示给予生理盐水或实施例1-1的组合物后的时间，纵轴表示心电图。如图6的(A)所示，可知：在给予实施例1-1的组合物后血压降低，血管得到扩张。此外，在给予加压素后，生理盐水的给予组与实施例1-1的组合物给予组不存在差异。另一方面，如图6的(B)所示，可知：给予加压素后，生理盐水的给予组中，S波显著降低，而实施例1-1的组合物给予组中，抑制了S波的降低，抑制了心绞痛发作。
由以上的结果可知：本发明的组合物能够抑制心绞痛。
[实施例4]
确认了本发明的组合物显示出血管扩张作用。
从前述实施例3的Donryu大鼠中摘取心脏。接着，设置于Langendorff灌注装置，置于体外循环环境下。在该状态下，每隔1分钟测定将1ml的无稀释(×1)的实施例1-1组合物施用于循环液中时的冠状动脉灌注量并持续测定5分钟。另外，对照中，给予生理盐水代替前述实施例1-1的组合物，除此以外同样地进行测定。将这些结果示于图7。
图7是表示冠状动脉灌注量的图。图7中，横轴表示给予生理盐水或实施例1-1的组合物后的时间，纵轴表示冠状动脉灌注量。如图7所示，与生理盐水的给予组(对照)相比，实施例1-1的组合物的给予组(NO UFB)的冠状动脉灌注量增加。可推测这是由于：实施例1-1的组合物中的NO使冠状动脉扩张，能使更大量的液体流动。
由以上的结果可知：本发明的组合物显示出血管扩张作用。
以上参照实施方式和实施例对本发明进行了说明，但本发明不限定于上述实施方式和实施例。本发明的构成、详细情况，可以在本发明的范围内进行本领域技术人员能理解的各种变更。
该申请主张以2020年2月12日申请的日本申请特愿2020-021195为基础的优先权，其公开内容全部引入其中。
＜附录＞
上述的实施方式和实施例的一部分或全部如以下的附录那样记载，但不限定于以下内容。
(附录1)
一种血管扩张组合物，其包含微小气泡，
前述微小气泡包含一氧化氮作为气体成分。
(附录2)
根据附录1所述的血管扩张组合物，其中，前述微小气泡的密度为5×105～5×1012个/ml。
(附录3)
根据附录1或2所述的血管扩张组合物，其中，前述气体成分中，前述一氧化氮所占的比例为80％以上。
(附录4)
根据附录1～3中任一项所述的血管扩张组合物，其中，前述气体成分实质上不包含氧气。
(附录5)
根据附录1～4中任一项所述的血管扩张组合物，其还包含介质，前述介质为液体和固体中的至少一者。
(附录6)
一种血管扩张组合物试剂盒，其包含血管扩张组合物和其它成分，
前述血管扩张组合物与前述其它成分以隔离方式配置，
前述血管扩张组合物为附录1～5中任一项所述的血管扩张组合物。
(附录7)
根据附录6所述的血管扩张组合物试剂盒，其还包含容器，
前述容器具有第1室、第2室、及隔离部，
前述血管扩张组合物收纳于前述第1室，
前述其它成分收纳于前述第2室，
前述隔离部将前述第1室与前述第2室隔离，且使前述第1室与前述第2室能够连通。
(附录8)
根据附录6或7所述的血管扩张组合物试剂盒，其中，前述其它成分包含渗透压调节物质。
(附录9)
一种用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物，其包含附录1～5中任一项所述的血管扩张组合物。
(附录10)
根据附录9所述的药物组合物，其中，前述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为选自由心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压、和急性心力衰竭组成的组中的至少1种疾病。
(附录11)
根据附录9或10所述的药物组合物，其中，前述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为心绞痛，
所述药物组合物为用于心绞痛发作的预防、抑制、减少、改善、缓解、或缓和的药物组合物。
(附录12)
根据附录9～11中任一项所述的药物组合物，其用于静脉内给药。
(附录13)
一种用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物试剂盒，其包含附录6～8中任一项所述的血管扩张组合物试剂盒。
(附录14)
根据附录13所述的药物试剂盒，其中，前述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为选自由心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压、和急性心力衰竭组成的组中的至少1种疾病。
(附录15)
根据附录13或14所述的药物试剂盒，其中，前述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为心绞痛，
所述药物试剂盒为用于心绞痛发作的预防、抑制、减少、改善、缓解、或缓和的药物试剂盒。
(附录16)
根据附录13～15中任一项所述的药物试剂盒，其用于静脉内给药。
(附录17)
一种由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的治疗方法，其包括：向患者给予附录1～5中任一项所述的血管扩张组合物的给予工序。
(附录18)
一种由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的治疗方法，其包括如下工序：
在附录6～8中任一项所述的血管扩张组合物试剂盒中，混合血管扩张组合物和其它成分的混合工序；
向患者给予得到的混合物的给予工序。
(附录19)
根据附录17或18所述的治疗方法，其中，前述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为选自由心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压、和急性心力衰竭组成的组中的至少1种疾病。
(附录20)
根据附录18或19所述的治疗方法，其中，前述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为心绞痛，
通过给予前述血管扩张组合物或混合物，从而预防、抑制、减少、改善、缓解、或缓和心绞痛发作。
(附录21)
根据附录17～20中任一项所述的治疗方法，其中，将前述血管扩张组合物或混合物静脉内给予。
(附录22)
一种血管扩张组合物，其为用于血管扩张的血管扩张组合物，
前述血管扩张组合物包含微小气泡，
前述微小气泡包含一氧化氮作为气体成分。
(附录23)
一种血管扩张组合物，其为用于治疗由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的血管扩张组合物，
前述血管扩张组合物包含微小气泡，
前述微小气泡包含一氧化氮作为气体成分。
(附录24)
根据附录23所述的血管扩张组合物，其中，由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为选自由心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压、和急性心力衰竭组成的组中的至少1种疾病。
(附录25)
根据附录23或24所述的血管扩张组合物，其中，前述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为心绞痛，
所述血管扩张组合物为用于心绞痛发作的预防、抑制、减少、改善、缓解、或缓和的血管扩张组合物。
(附录26)
根据附录23至25中任一项所述的血管扩张组合物，其用于静脉内给药。
产业上的可利用性
如以上说明所述，根据本发明，能够调节NO的给予量。另外，根据本发明的组合物，能够调节NO的给予量，例如也能够调节血管扩张的程度。另外，本发明的组合物能够直接给予至给予对象的体内，因此例如与通过吸入而进行的给予同样地可以进行局部给予，另外也可以进行全身给予。因此，本发明例如能够适宜地用于治疗由血管狭窄引起的疾病，在医疗领域、药物领域等中是极其有用的。
附图标记说明
1 第1室
10 容器
11 组合物
12 上端部
13、14 片材
2 第2室
21 其它成分
22 排出部
3 隔离部
5 吊挂部

Claims (16)

1.一种血管扩张组合物，其包含微小气泡，
所述微小气泡包含一氧化氮作为气体成分。
2.根据权利要求1所述的血管扩张组合物，其中，所述微小气泡的密度为5×105～5×1012个/ml。
3.根据权利要求1或2所述的血管扩张组合物，其中，所述气体成分中，所述一氧化氮所占的比例为80％以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的血管扩张组合物，其中，所述气体成分实质上不包含氧气。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的血管扩张组合物，其还包含介质，
所述介质为液体和固体中的至少一者。
6.一种血管扩张组合物试剂盒，其包含血管扩张组合物和其它成分，
所述血管扩张组合物与所述其它成分以隔离方式配置，
所述血管扩张组合物为权利要求1～5中任一项所述的血管扩张组合物。
7.根据权利要求6所述的血管扩张组合物试剂盒，其还包含容器，
所述容器具有第1室、第2室、及隔离部，
所述血管扩张组合物收纳于所述第1室，
所述其它成分收纳于所述第2室，
所述隔离部将所述第1室与所述第2室隔离，且使所述第1室与所述第2室能够连通。
8.根据权利要求6或7所述的血管扩张组合物试剂盒，其中，所述其它成分包含渗透压调节物质。
9.一种用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的血管扩张组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为选自由心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压、和急性心力衰竭组成的组中的至少1种疾病。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中，所述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为心绞痛，
所述药物组合物为用于心绞痛发作的预防、抑制、减少、改善、缓解、或缓和的药物组合物。
12.根据权利要求9～11中任一项所述的药物组合物，其用于静脉内给药。
13.一种用于由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病的药物试剂盒，其包含权利要求6至8中任一项所述的血管扩张组合物试剂盒。
14.根据权利要求13所述的药物试剂盒，其中，所述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为选自由心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、肺动脉高压、和急性心力衰竭组成的组中的至少1种疾病。
15.根据权利要求13或14所述的药物试剂盒，其中，所述由血管狭窄或阻塞性障碍引起的疾病为心绞痛，
所述药物试剂盒为用于心绞痛发作的预防、抑制、减少、改善、缓解、或缓和的药物试剂盒。
16.根据权利要求13～15中任一项所述的药物试剂盒，其用于静脉内给药。
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