CN102711752B - 氨甲酰甲胆碱用于治疗口干燥症的用途 - Google Patents
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Abstract
局部给予氨甲酰甲胆碱用于治疗口干燥症。
Description
技术领域
本发明涉及通过将氨甲酰甲胆碱局部施用于口腔粘膜而治疗唾液腺功能障碍。
背景技术
口干燥症可定义为主观感觉到口腔干燥。这通常是分泌的唾液体积减少的结果,但也可能是由于唾液组成的改变。唾液腺机能减退定义为全部或者单个腺体的流速明显降低。唾液腺功能障碍被用作描述患有口干燥症和/或唾液腺机能减退的患者的概括性术语。在一般人群中口干燥症的流行率在22-26%之间,并且在患有慢性疾病的患者中更普遍,例如在姑息治疗人群中流行率在82-83%之间。唾液腺机能减退的最常见的原因是药物治疗;另一个原因是斯耶格伦氏综合征(Sjogrens syndrome)。
口干燥症在癌症患者中是一种重要病症。在头颈癌患者中,口干燥症起因于对唾液腺的附带辐射损伤。多达95%的头颈癌患者患有明显的口干燥症,尽管头颈癌仅占所有癌症的不到5%。口干燥症在更大范围的癌症人群中也是一个问题。这些病人患有口干燥症主要是由于他们所接受的药物。这些药物可包括细胞毒性化疗剂如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、铂化合物和白消安(busulphan);抗肿瘤激素剂,包括阿那曲唑(anastrozole)和比卡鲁胺(bicalutamide);以及非特别指定用于癌症但尤其是在晚期癌症患者中常用的并用药物,如抗抑郁药、阿片类止痛药、抗组胺药、皮质激素、H2阻断剂、催眠药和许多其它药物。据报道口干燥症在化疗最常见的副作用中排名第四并且在最痛苦的副作用中排名第三(Zanni,Pharmacy Times August,2007)。在一项对经历辅助性化疗的乳腺癌患者的研究中,发现44%具有显著的唾液腺机能减退并且39%在化疗一年后抱怨患有口干燥症(Jensen et al.,2008.Oral Oncology 44:162-173)。在骨髓移植患者中,在移植一个月后已发现唾液腺功能损伤,同时伴有唾液流量显著下降,而在4个月后仅部分恢复(Jacobson et al.1996,Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod,81:38-43)。通过损伤唾液腺细胞,化疗药物可能会同时影响唾液产生的体积及其组成。
在晚期癌症患者——即患有被认为是不能治愈的癌症的患者——中,通常使用姑息性化疗以改善生存的质量和时间。除了由这种化疗造成的任何口干燥症以外,这种患者可能恰好还必须应对年龄增长的效应(该效应本身就可造成唾液流量下降最高达40%),以及多种其他口干燥药物的效应。在一项对120名晚期癌症患者的研究中,117人接受了其他已知造成口干燥症的药物,这类药物的中位数为4/患者(Davies et al.2002,OralOncology,38:680-685)。在该系列中,82%具有异常地低的非刺激性全唾液流速并且78%报道患有口干燥症。另一个公布的对于99名连续的晚期癌症患者的系列报道了88%的口腔干燥率(Oneschuk et al.2000,Support Care Cancer 8:372-376)。
唾液腺机能减退的治疗包括病因治疗、症状治疗和并发症治疗。症状治疗包括使用唾液替代物或唾液刺激物。
大量的药剂已被用作唾液刺激物,包括育亨宾(yohimbine)和烟酰胺。最广泛使用的是拟副交感神经药、胆碱酯或抗胆碱酯酶药物。最熟知的是匹鲁卡品(pilocarpine),其主要作用于毒蕈碱受体(muscarinicreceptor)。毒蕈碱激动剂当全身给药时倾向于产生副作用,包括出汗和心血管改变(cardiovascularchange)。
氯贝胆碱(bethanechol chloride),也称为氯化氨甲酰甲胆碱,是一种已知的临床上使用了多年的药物。其可以片剂的形式和注射剂形式购得,并且用作胃肠道平滑肌,特别是膀胱的刺激物。其在手术后腹部膨胀和胃轻瘫的某些情况下也可以具有价值。其通过口服给予,优选在空腹时以便使恶心和呕吐减至最低。对于急性术后或产后非阻塞性尿潴留或具有潴留的膀胱神经原性弛缓(neurogenic atony)的治疗,推荐每天3-4次的10-50mg的氯贝胆碱口服剂量。
已有报道称以25mg每天给药四次的氯贝胆碱可造成明显的副作用,如腹部绞痛、视力模糊、疲劳以及尿频增加。该药物也可通过皮下注射给予,但是,肠胃外剂型在美国不再出售。据报道,如果将其通过静脉注射或肌内注射途径给药,很可能会出现严重的胆碱能反应。也已报道了皮下注射后的严重反应。氨甲酰甲胆碱在患有甲状腺功能亢进、胃溃疡、潜伏或活性支气管哮喘、冠状动脉疾病、胃肠道或膀胱颈的机械性梗阻、显著的迷走神经过敏、癫痫、帕金森病、痉挛性胃肠道功能紊乱、腹膜炎或胃肠道的急性炎症、明显的心动过缓、或者低血压或血管舒缩不稳定的患者中是禁忌的。在儿科患者中,氨甲酰甲胆碱的安全性和效力还未确定。
在少量的临床研究中,已经在口干燥症的治疗中测试了口服给药的氯氨甲酰甲胆碱。据报道该药物增加了唾液流量。现有数据显示,对唾液分泌的作用是剂量相关的,直至可通过口服途径安全给药的最大剂量。在一项对患有与头颈癌相关的口干燥症的患者的研究中,据报道在被考虑登记的总共55名患者中,12名(22%)患者由于全身状况(systemic condition)而不适宜口服氨甲酰甲胆碱(Jham et al.2007,Oral Oncol.43:137-142)。
一种增加效力但又避免其他副作用的潜在方法可能是将药物通过局部施用给予至口腔粘膜以直接靶向下层的小唾液腺。为使其起作用,该药物必须能够穿过口腔粘膜。口腔药物递送的概念是公知的并且已发表了大量关于这一主题的综述;参见例如Buccal Drug Delivery by John Smart(2005),Expert Opin.Drug Deliv.,2(3):507-517。在这篇文章的摘要中,其总结道“但是,虽然避免了首过效应(first pass effects),口腔粘膜对于药物吸收是一个艰难的障碍”。并且随后“目前这种途径限于有限数量的可轻易穿过口腔粘膜的亲脂性小分子的递送”。通常,药物穿过口腔组织的渗透性取决于该药物的物理化学特性,如亲脂性、分子量和在生理pH下的电离度。有两种可能的通过口腔粘膜的复层扁平上皮的吸收途径,其为跨细胞(细胞内,穿过细胞)途径和细胞旁路(细胞间,绕过细胞)途径。据报道渗透主要是通过由膜被覆颗粒所产生的细胞内脂质的细胞旁路途径;但是,所采取的途径取决于所述药物的物理化学特性。通常主要是亲脂性的小分子(具有1.6-3.3的Log P范围)吸收最快,并且大多数成功地通过口腔或舌下途径递送的药物都是亲脂性的。具有小于0或小于1的Log P值的化合物通常被认为是过于亲水而难以成为候选药物,特别是当其需要穿过亲脂性生物膜以发挥其活性时。
化学上,氯贝胆碱是一种季铵化合物,其本质上极性很高且具有高水溶性(亲水性)和约-4.0的推算Log P值。该值是文献中所报道的对于临床上使用的药剂的最低值之一。与这些物理化学特性相一致,氨甲酰甲胆碱在治疗剂量下无法有效穿透到CNS中并且仅会被胃肠道很差地吸收。
发明内容
本发明涉及氨甲酰甲胆碱(例如作为氯化物)当局部施用于口腔粘膜时用于治疗口干燥症的用途,优选用于人。当以某些制剂如此给药时,并且甚至在低于已知的当口服给药时与副作用有关的剂量的剂量下,出人意料地发现氯贝胆碱是所述症状的有效治疗剂。这是非常令人惊讶的,因为氯贝胆碱的物理化学特性使得本领域技术人员很难考虑到使用这种药物进行局部施用,其中将要求该药物穿过口腔粘膜的通道以发挥活性。尤其是在口干燥症的治疗中局部使用时,其中将要求氨甲酰甲胆碱穿透口腔粘膜以使该药物抵达下面的唾液腺。
根据本发明的另一个方面,新型制剂是以一种包装的形式,所述包装包含并且可分配一种包含氨甲酰甲胆碱的液体或半固体制剂。
具体实施方式
对于本发明,氨甲酰甲胆碱通常通过口腔途径给予,意在对唾液腺产生直接作用,由此导致与口干燥症有关的症状的改善。在本发明的一个实施方案中,氨甲酰甲胆碱的给药剂量在口腔内保持一段特定的时间以促进对小唾液腺的局部作用。然后口腔内含物被吞咽使得任何未通过口腔粘膜吸收的药物有机会通过胃肠吸收进入体循环,并且这实现了对唾液流(包括来自大腺体的唾液流)的二次刺激。所述制剂在被吞咽前保持于口腔内的时间可为30秒至5分钟,优选1至3分钟,更优选2分钟。
本发明的一种制剂通常以单个单位剂量的形式。其可被包装为,例如囊剂、小瓶、吹灌封容器、具有单独的手工给药(例如使用注射器)剂量的多剂量容器、具有单位剂量分配器(例如单剂量泵或喷雾)的多剂量容器、管中的半固体(从管中可挤出合适的量)。治疗用途的制剂(通常是无菌的)优选地包含自身防腐体系(例如乙醇或其他醇)和/或包括一种合适的防腐剂。
当预期氨甲酰甲胆碱在口腔内停留一段时间后被吞咽时,液体或半固体制剂的给药体积通常在0.1ml至1.0ml之间,优选0.25ml至0.75ml,更优选0.3ml至0.6ml。
为了帮助氨甲酰甲胆碱抵达小唾液腺,氨甲酰甲胆碱可以饱和溶液形式存在于所述制剂中。
存在许多用于递送药物至口腔粘膜的递送体系(参见Smart 2005;该参考文献以引用方式全文纳入本文中)。这些包括口腔生物粘附体系,其可为片剂、贴剂、薄膜、半固体、液体和颗粒。半固体制剂包括凝胶和软膏。合适的剂量水平可通过本领域技术人员已知的任何合适方法确定。氯贝胆碱的优选剂量(单次给药)为1mg至50mg,优选2mg至25mg且更优选3mg至9mg。每天可给药多于一次。将本发明的产物与其他种类的药物结合或共同给药是有利的。可共同给药的药物包括,但不限于,乙酰胆碱酯酶抑制剂。
以下研究可为本发明的效用提供证据。
临床前研究
在下文概述的实验中,用于口腔给药的氯贝胆碱可被制备为溶剂混合物的饱和溶液,所述溶剂混合物包含PEG 400、甘油、乙醇和磷酸钠缓冲液。具体的溶剂量为30%的PEG 400、30%的甘油、20%的乙醇与20%的磷酸盐缓冲液(通过混合50ml的0.1M磷酸二氢钠(单水合物)与足够的0.1M磷酸氢二钠(七水合物),直至pH达到5.5而形成)。存在的氯贝胆碱最高达33%。
为了制备氯贝胆碱的饱和溶液,使用了以下方法。将一个磁力搅拌子(magnetic flea)置于20ml闪烁计数瓶(scintillation vial)中并记录二者的重量。将精确的0.8g pH5.5的缓冲溶液置于该容器中。将氯贝胆碱逐渐地加入到该容器中,同时留有时间使氨甲酰甲胆碱溶解于所述缓冲溶液中直至获得饱和溶液。发现需要加入另外的0.235g缓冲溶液以确保形成氨甲酰甲胆碱的可动性悬液(mobile suspension)制剂。一旦得到所述饱和溶液(含有未溶解的氨甲酰甲胆碱),将所述瓶置于天平上并记录总重量。从所述总重量中扣除磁力搅拌子和空瓶的重量以得到所述饱和溶液的最终重量。该重量占最终制剂的20%。计算乙醇、甘油和PEG 400的量以制备含30%PEG 400、30%甘油、20%乙醇、20%缓冲液和氨甲酰甲胆碱的溶液。然后在室温下使用磁力搅拌子将该溶液混合30分钟。为了确保饱和,加入另外两等份氯贝胆碱并继续搅拌,得到粘性澄清溶液,存在少量的未溶解的氨甲酰甲胆碱。最终制剂的pH为6.7。
在一项效力研究中,将雄性Sprague-Dawley大鼠用腹膜内注射的40mg/kg戊巴比妥麻醉。在15-30分钟后,将Parafilm球***其口腔的后部以阻止溶液和唾液流失到食道和气管中。在T-10,将一个脱脂棉球***其口腔中并且10分钟后取出,擦掉多余的唾液。在T=0分钟,用移液器管将药物或赋形剂滴入到口腔中。向口腔的一侧滴入10微升并向另一侧滴入10微升。在T+20分钟将另一个脱脂棉球***口腔中并且10分钟后取出,擦掉多余的唾液。***下一个球并在10分钟后取出,并且重复该程序持续最高达70分钟。通过在从口腔内取出后球的最终重量减去最初的球重量,计算出球中的唾液量。
结果显示氨甲酰甲胆碱当局部施用时导致唾液分泌量持续且显著的增加持续最高达70分钟。经重复量数双因子变异数分析(repeatedmeasures two-way ANOVA)及随后的Bonferronis事后检验分析唾液产生数据(GraphPad Prism版本5.0,GraphPad Software,San Diego,California,USA)。通过单因子变异数分析及随后的Dunnett’s多重比较检验或未配对样本T检验分析总唾液产生数据和唾液产生曲线下方的面积(GraphPad Prism)。氨甲酰甲胆碱在70分钟的收集期内使总的唾液产生增加至比赋形剂效果高72%,并且这在P小于0.01(n=4)时是显著的。
在独立实验中,当施用至大鼠的口腔时,氨甲酰甲胆碱(饱和溶液,见上文)的作用与毒扁豆碱(在盐水中的1%溶液)对心血管和呼吸参数的作用相当。用氨基甲酸乙酯(1.75g/kg腹膜内给药)促使动物麻醉。每个动物均通过连接至Fleisch(尺寸00)呼吸速度描记器和压力传感器(压力范围±2cm H2O)的气管套管进行人工换气。使用一个肺功能数据获取***(Powerlab,AD Instruments)记录肺扩张压的变化并实时显示于个人电脑上。左颈动脉***导管以记录血压和心率,而左颈静脉***导管以给药。对于局部给药,在15-30分钟后将一个Parafilm球***其口腔的后部以阻止溶液流失到食道和气管中。在T-10分钟将一个脱脂棉球***其口腔中,并且10分钟后取出并擦掉多余的唾液。在T=0分钟用一根移液管滴入毒扁豆碱(1%,左侧和右侧各10微升)或氨甲酰甲胆碱(左侧和右侧各10微升)。在T=10分钟,将另一个脱脂棉球***口腔中,10分钟后取出并擦掉多余的唾液。在90分钟内记录对于基线心血管和呼吸参数的作用。毒扁豆碱使所有测量的参数均产生变化,观察期间见到的平均最大作用为肺扩张压增加44%、平均动脉压降低17%和心率降低9.3%(所有的n=2)。与之相比,氨甲酰甲胆碱对于这些参数中任意一个均产生极小(并且不显著)的作用,对于肺扩张压、平均动脉压和心率的平均最大变化分别为0%的变化、3%的降低和1%的降低(n=3)。
为进行额外的比较,在大鼠中研究了氨甲酰甲胆碱(在盐水中制备,给药体积0.1ml)在0.3毫克/kg至300毫克/kg的剂量范围内静脉给药的作用。剂量对于每个动物按升序给予(n=3),并且在5分钟内监测心血管和呼吸效果或直至记录的参数回到基线(无论何者,取较晚的那一个)。氨甲酰甲胆碱甚至在0.3毫克/kg的最低给药剂量下也使平均动脉压和心率产生显著降低(分别降低31%和6%),同时在3毫克/kg及以上的剂量下见到了肺扩张压的增加。使用300毫克/kg的氨甲酰甲胆碱所观察到的效果为平均动脉压降低72%,心率降低69%并且肺扩张压增加30%。这些数据连同上文所示的效力数据一起,表明局部施用氨甲酰甲胆碱可实现刺激唾液流量而不会因为口腔吸收产生不利的全身作用。相反,该数据表明毒扁豆碱可通过口腔粘膜充分良好地吸收,产生了有害作用。
临床研究
一个同龄组的大约20名患有口干燥症的患者随机地接受了安慰剂或氨甲酰甲胆碱制剂或反之亦然,在治疗阶段之间具有至少3天的清除期(washout)。每次给予的治疗形式为保留于口腔粘膜处1至2分钟然后吞咽的少量(大约0.5ml)溶液。临床研究包括生命体征、血液学/化学和口腔粘膜的外观。效力量度包括使用标准技术测量的唾液流量以及大腺体和小腺体的组成(参见例如Ferguson 1999,Archives of Oral Biol.,44:S11-S14;Boros et al.,Archives of Oral Biol.,44:S59-S62)以及使用有效测量法对主观口腔干燥/舒适度的评估(参见例如Chainani-Wu et al.,2006,Spec.Care Dentist 26(4):164-170)。氨甲酰甲胆碱被证明增加了唾液流量并改善了主观口腔干燥/舒适度的评分。
Claims (9)
1.氨甲酰甲胆碱用于制备治疗口干燥症的口腔给药的药剂的用途。
2.权利要求1的用途,其中所述口干燥症与头颈癌有关。
3.权利要求1的用途,其中所述口干燥症与药物治疗有关。
4.权利要求1的用途,其中所述口干燥症与癌症化疗治疗有关。
5.权利要求1的用途,其中所述口干燥症与斯耶格伦氏综合征有关。
6.权利要求1的用途,其中所述口干燥症与晚期癌症有关。
7.前述权利要求中任一项的用途,其中所述化合物是氯化物的形式。
8.权利要求7的用途,其中所述化合物是S-对映异构体的形式。
9.权利要求1的用途,其中所述药剂为一种制剂,所述制剂在被吞咽之前会在口腔中保持一段时间。
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USD928199S1 (en) | 2018-04-02 | 2021-08-17 | Bigfoot Biomedical, Inc. | Medication delivery device with icons |
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US11628251B2 (en) | 2018-09-28 | 2023-04-18 | Insulet Corporation | Activity mode for artificial pancreas system |
US11565039B2 (en) | 2018-10-11 | 2023-01-31 | Insulet Corporation | Event detection for drug delivery system |
WO2020138559A1 (ko) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | 경상대학교병원 | 침분비 저하증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품 |
USD920343S1 (en) | 2019-01-09 | 2021-05-25 | Bigfoot Biomedical, Inc. | Display screen or portion thereof with graphical user interface associated with insulin delivery |
US11801344B2 (en) | 2019-09-13 | 2023-10-31 | Insulet Corporation | Blood glucose rate of change modulation of meal and correction insulin bolus quantity |
US11935637B2 (en) | 2019-09-27 | 2024-03-19 | Insulet Corporation | Onboarding and total daily insulin adaptivity |
KR20210044714A (ko) | 2019-10-15 | 2021-04-23 | 인하대학교 산학협력단 | 노화기인 타액선 기능손상 회복을 위한 혈소판 풍부 혈장 기반 치료 조성물 |
EP4069082B1 (en) | 2019-12-06 | 2024-06-05 | Insulet Corporation | Techniques and devices providing adaptivity and personalization in diabetes treatment |
US11833329B2 (en) | 2019-12-20 | 2023-12-05 | Insulet Corporation | Techniques for improved automatic drug delivery performance using delivery tendencies from past delivery history and use patterns |
US11551802B2 (en) | 2020-02-11 | 2023-01-10 | Insulet Corporation | Early meal detection and calorie intake detection |
US11547800B2 (en) | 2020-02-12 | 2023-01-10 | Insulet Corporation | User parameter dependent cost function for personalized reduction of hypoglycemia and/or hyperglycemia in a closed loop artificial pancreas system |
US11986630B2 (en) | 2020-02-12 | 2024-05-21 | Insulet Corporation | Dual hormone delivery system for reducing impending hypoglycemia and/or hyperglycemia risk |
US11324889B2 (en) | 2020-02-14 | 2022-05-10 | Insulet Corporation | Compensation for missing readings from a glucose monitor in an automated insulin delivery system |
US11607493B2 (en) | 2020-04-06 | 2023-03-21 | Insulet Corporation | Initial total daily insulin setting for user onboarding |
US11684716B2 (en) | 2020-07-31 | 2023-06-27 | Insulet Corporation | Techniques to reduce risk of occlusions in drug delivery systems |
WO2022080529A1 (ko) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 경상대학교병원 | 침분비 저하증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품 |
US11904140B2 (en) | 2021-03-10 | 2024-02-20 | Insulet Corporation | Adaptable asymmetric medicament cost component in a control system for medicament delivery |
WO2023049900A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Insulet Corporation | Techniques enabling adaptation of parameters in aid systems by user input |
US11439754B1 (en) | 2021-12-01 | 2022-09-13 | Insulet Corporation | Optimizing embedded formulations for drug delivery |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998009623A2 (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Scotia Holdings Plc | Use of cholinergic drugs |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9102340D0 (sv) | 1991-08-13 | 1991-08-13 | Astra Ab | Pharmaceutical composition containing carbachol and othercholinergic substances |
JP2683783B2 (ja) | 1992-07-10 | 1997-12-03 | 雪印乳業株式会社 | シェーグレン症候群治療剤 |
US5766620A (en) | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
ZA9610154B (en) | 1995-12-12 | 1997-06-17 | Universiteit Van Preporia | Mouthwash |
AU733047C (en) | 1997-02-24 | 2002-05-16 | S.L.A. Pharma Ag | Pharmaceutical composition |
US20080317679A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-12-25 | Foamix Ltd. | Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses |
US20070190090A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Whitehill Oral Technologies, Inc. | Sialagogue based oral care products |
CA2677281C (en) | 2007-02-09 | 2019-10-29 | Durect Corporation | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
-
2010
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2016
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998009623A2 (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Scotia Holdings Plc | Use of cholinergic drugs |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
A randomized phase III prospective trial of bethanechol to prevent radiotherapy-induced salivary gland damage in patients with head and neck cancer;JHAM ET AL;《Oral Oncology》;20060623;第43卷(第2期);第137-142页 * |
Assessment of the use of sialogogues in the clinical management of patients with xerostomia;CHAINANI-WU NITA ET AL;《SPECIAL CARE IN DENTISTRY》;20061231;第26卷(第4期);第164-170页 * |
CHAINANI-WU NITA ET AL.Assessment of the use of sialogogues in the clinical management of patients with xerostomia.《SPECIAL CARE IN DENTISTRY》.2006,第26卷(第4期),第164-170页. |
EPSTEIN JOEL B ET AL.A clinical trial of bethanechol in patients with xerostomia after radiation therapy.《ORAL SURGERY,ORAL MEDICINE,ORAL PATHOLOGY》.1994,第77卷(第6期),第610-614页. * |
JHAM ET AL.A randomized phase III prospective trial of bethanechol to prevent radiotherapy-induced salivary gland damage in patients with head and neck cancer.《Oral Oncology》.2006,第43卷(第2期),第137-142页. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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