CN115141235A - 吡喃葡萄糖基衍生物的l-焦谷氨酸共晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物的L‑焦谷氨酸共晶的制备方法。本发明所提供的制备方法稳定，过程可控，可以稳定地、高收率地得到目标产品，并且可以适用于放大生产。
Description
发明领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用作钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物的L-焦谷氨酸共晶的制备方法。
发明背景
专利申请WO 2016173425公开了如式(I-n)所示的化合物及其制备方法，该化合物可以作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂，用于治疗糖尿病和糖尿病相关疾病。
专利申请CN 106674294 A公开了式(I-n)所示化合物的晶型A、式(I-n)所示化合物的乙醇化物(即，晶型D)。
专利申请WO 2017088839首次公开了式(I-n)所示化合物与焦谷氨酸形成的共晶及其制备方法，所述共晶如式(IA)所示，其中，式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸的摩尔比为1:1；进一步地，所述式(IA)所示共晶可以为水合物。
发明内容
发明人对现有技术WO 2017088839中已公开的式(IA)所示共晶进行研究，发现该共晶为水合物，且所述水合物中的水分子包含通道水；具体地，经研究发现，所述共晶为含有1.0-1.5个水分子的水合物，其与式(IA)所示复合物的单晶结构(参见WO 2017088839制备实施例3)具有实质上相同的X-射线粉末衍射图。本发明中，所述共晶以式(I)所示共晶晶型I表示。
同时，发明人根据专利申请WO 2017088839公开的共晶的制备方法进行放大实验，发现所述制备方法不稳定：多次重复实验，发现大多数实验不能得到纯净的目标晶型。经进一步观察发现，实验过程中出现搅拌不均匀和黏壁的现象，进而导致产率低；后处理过程中因淋洗不完全而导致产品不纯，且出现了目标共晶解离的问题。因此，该制备方法不适合工艺放大生产。
发明人经过大量实验研究，提出了一种新的制备式(I-n)所示化合物与L-焦谷氨酸的共晶的晶型I的制备方法，所述方法稳定，过程可控，可以稳定地、高收率地得到目标共晶，并且可以适用于放大生产。
具体地，本发明提供了一种制备式(I)所示共晶的晶型I的方法，其包括以下步骤：
步骤(c)：将式(I)所示共晶晶型I的粗品用含有L-焦谷氨酸的溶液淋洗，得到目标晶型；
其中，x为1-1.5。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示共晶晶型I的粗品由以下步骤制备得到：
步骤(a)：将式(I-n)所示化合物或其溶剂化物和L-焦谷氨酸溶解于溶剂中；
步骤(b)：将步骤(a)所得的溶液冷却降温、析出固体，分离得到式(I)所示共晶晶型I的粗品。
在一些实施方案中，本发明提供了一种制备式(I)所示共晶晶型I的方法，其包括以下步骤：
步骤(a)：将式(I-n)所示化合物或其溶剂化物和L-焦谷氨酸溶解于溶剂中；
步骤(b)：将步骤(a)所得的溶液降温冷却、析出固体，分离得到式(I)所示共晶晶型I的粗品；
步骤(c)：将式(I)所示共晶晶型I的粗品用含有L-焦谷氨酸的溶液淋洗，得到式(I)所示共晶晶型I；
其中，x为1-1.5。
在一些实施方案中，相对于本发明所述的式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中L-焦谷氨酸的质量分数为大于1％。在一些实施方案中，相对于本发明所述的式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中L-焦谷氨酸的质量分数为5％-45％，即，≧5％且≦45％。在一些实施方案中，相对于本发明所述的式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中L-焦谷氨酸的质量分数为大于5％且小于45％。相对于本发明所述的式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中L-焦谷氨酸的质量分数优选地为7％-40％；更优选地，相对于本发明所述的式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中L-焦谷氨酸的质量分数为7％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。
在一些实施方案中，步骤(c)中所述的含有L-焦谷氨酸的溶液为含有L-焦谷氨酸的水溶液、乙醇溶液、或乙醇和水的混合溶液。
在另一些实施方案中，所述步骤(c)中，所述含有L-焦谷氨酸的乙醇和水的混合溶液中乙醇和水的体积比为小于1:1；优选地，所述步骤(c)中，含有L-焦谷氨酸的乙醇和水的混合溶液中乙醇和水的体积比为小于或等于1:1.25；更优选地，所述步骤(c)中，含有L-焦谷氨酸的乙醇和水的混合溶液中乙醇和水的体积比为1:1.4、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5或更小。
在一些实施方案中，相对于本发明所述的式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中的溶剂可以为任何合适的用量；例如，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中的溶剂的用量为2.0-12.0mL/g，优选地为3.0-7.0mL/g，更优选地为4.0-6.0mL/g。具体地，本发明中所述的含有L-焦谷氨酸的溶液中的溶剂的用量是以所述溶液中各溶剂的体积直接相加得到的，为所述各溶剂的体积之和；例如，所述溶液为含有L-焦谷氨酸的乙醇和水的混合溶液，其中，混合前，乙醇的体积为1mL，水的体积为2mL，则混合溶液的体积按3mL来计算其用量。
本发明所述步骤(c)中使用的含有L-焦谷氨酸的溶液需保持在一定的温度；一般地，所述含有L-焦谷氨酸的溶液在配置完成后通过冷却等手段将溶液温度保持在某一合适的温度，使用时保持溶液温度不变。在一些实施方案中，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液的温度为-25℃至15℃，优选地为-25℃至5℃，更优选地为-15℃。
在一些实施方案中，所述步骤(a)中的溶剂为乙醇、水或它们的混合。
在另一些实施方案中，所述步骤(a)中的溶剂为乙醇和水的混合，其中，乙醇和水的体积比为为小于1:1，优选地为1:1.2-1:10，更优选地为1:1.25-1:7.5；更优选地，所述乙醇和水的体积比为1:1.25、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
在一些实施方案中，相对于式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(a)中的溶剂的用量可以是任何合适的用量，例如，所述步骤(a)中的溶剂的用量是3.5-5.5mL/g，优选地为4.0-5.5mL/g，更优选地为4.5mL/g。具体地，本发明中所述步骤(a)的溶剂的用量是以所述溶剂中各溶剂组分的体积直接相加得到的，为所述溶剂组分的体积之和；例如，所述溶剂为乙醇和水的混合溶液，混合前，乙醇的体积为1mL，水的体积为2mL，则混合溶液的体积按3mL来计算其用量。
在一些实施方案中，步骤(a)中的L-焦谷氨酸和式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的摩尔量的比为大于3.5:1.0，优选地为3.5:1.0-7.0:1.0；更优选地为4.0:1.0。
在一些实施方案中，步骤(a)中所述溶解是在温度为60℃～90℃的条件下进行的，优选地是在温度为65℃的条件下进行的。
在一些实施方案中，步骤(b)中，所述冷却降温是指冷却降至室温，优选地是指冷却降至10℃～40℃。
在一些实施方案中，步骤(b)中，冷却降温后往体系中加入式(I)所示共晶晶型I的晶种。
在另一些实施方案中，所述晶种的用量是式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量的0.5％～5％，优选地为1％-3％，更优选地为3％。特别地，本发明中所述的晶种是指式(I)所示共晶晶型I的晶种；所述晶种的用量是指其质量。
在一些实施方案中，所述式(I-n)所示化合物的溶剂化物可以为式(I-n)所示化合物的乙醇化物。
在一些实施方案中，所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°和21.43°±0.2°的衍射峰。
在另一些实施方案中，所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°和22.70°±0.2°的衍射峰。
在又一些实施方案中，所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,22.70°±0.2°和22.96°±0.2°的衍射峰。
在又一些实施方案中，所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,18.52°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,21.74°±0.2°,22.70°±0.2°,22.96°±0.2°,23.75°±0.2°,24.31°±0.2°,25.07°±0.2°,25.84°±0.2°,26.50°±0.2°,27.75°±0.2°,28.61°±0.2°,29.25°±0.2°,29.44°±0.2°,30.17°±0.2°,30.99°±0.2°,31.59°±0.2°,32.40°±0.2°,32.81°±0.2°,34.32°±0.2°,34.79°±0.2°,35.43°±0.2°,36.09°±0.2°和38.03°±0.2°的衍射峰。
在又一些实施方案中，所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线粉末衍射图谱与图1实质上相同。
经研究发现，式(I)所示共晶晶型I的制备纯化过程中，L-焦谷氨酸和各溶剂的用量对本发明制备方法的结果影响非常大。而本发明提供的方法可以高产率地制备得到纯净的式(I)所示共晶晶型I。
本发明的详细说明
本发明提供了一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的化合物(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(式(I-n)所示化合物)与L-焦谷氨酸形成的共晶(本发明所述晶型I)的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“当量”或“eq”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。具体地，本发明中的基本原料为式(I-n)所示化合物或其溶剂化物，包括但不限于，式(I-n)所示化合物的乙醇化物。本领域技术人员可以理解的是，本发明中所用的原料可以是式(I-n)所示化合物或其溶剂化合物，它们的具体微观结构对制备过程基本无影响，本领域技术人员可以在本申请公开内容的基础上进行合理的替换。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“室温”是指10℃～40℃，在一些实施方案中，“室温”是指10℃～30℃；还在一些实施方案中，“室温”是指20℃～30℃。
本发明中，除非另外说明，数值范围N1至N2，N1-N2或N1～N2(N1和N2均不为零)表示所述范围包括端点值N1和N2以及所述区间内的任何数值，例如，数值范围1～5是指所述范围包括1、5以及1至5之间的任何数值。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
一般合成和检测方法
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，以结构为准。
一般地，本发明所描述的方法能制备得到本发明如式(I)所示的共晶晶型I。下面的实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
晶型的一般鉴定方法包括但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)分析方法，具体为：在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
1.540598；Kα2
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA。X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm。采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～60°的有效2θ范围。取适量待测样品在环境条件下(约18℃～32℃)于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将待测样品以0.0167°的扫描步长在3～60°范围内产生传统的XRPD图案。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
附图说明
图1为本发明所述式(I)所示共晶晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图2为本发明所述式(I-n)所示化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图3为L-焦谷氨酸的X射线粉末衍射图谱。
图4a和4b分别为对照例批次1和2对应的淋洗后固体产物的X射线粉末衍射图谱。
图5a、5b和5c分别为实施例1批次1、9和16对应的固体产物的X射线粉末衍射图谱。
图6a和6b分别为实施例2表3中批次1和8对应的固体产物的X射线粉末衍射图谱。
图7a和7b分别为实施例2表4中批次6和11对应的固体产物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本发明实施例公开了制备式(I)所示共晶晶型I的方法。本领域技术人员可以借鉴本发明内容，或者适当改进工艺参数来实现本发明的内容。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。本发明的方法已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明的技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例
参照专利申请WO 2016173425的方法制备得到化合物(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(式(I-n)所示化合物)。
参照专利申请CN106674294 A实施例4的方法制备得到式(I-n)所示化合物的乙醇化物(即，晶型D)。
在以下实施例中，I是指共晶晶型I，具体地是指本发明式(I)所示的共晶的晶型I；PA为L-焦谷氨酸；A是指式(I-n)所示化合物的晶型A(参见CN 106674294 A的实施例2)；晶种为式(I)所示的共晶的晶型I，其用量为以式(I-n)化合物或其溶剂化物的质量为基准计算的质量百分比。
对照例
将式(I-n)所示化合物的乙醇化物(3g)和L-焦谷氨酸(4.0当量)加入到乙醇(4.5mL)和水(9.0mL)中，加热到65℃并搅拌溶清后，自然降温至35℃，加入晶种(1-3％)，继续搅拌过夜。过滤，使用于-15℃低温槽中冷却20min的乙醇/水溶液进行淋洗，XRPD检测淋洗前后的固体。实验结果如下表1所示。
表1
| 批次 | 淋洗液 | 淋洗前 | 淋洗后 |
| 1 | 乙醇(2mL)和水(4mL) | I+PA | I+A |
| 2 | 乙醇(6mL)和水(12mL) | I+PA | I+A |
经实验发现，按照上述方法，结晶后所得的混合物中的固体包含式(I)所示的共晶晶型I和L-焦谷氨酸(PA)；使用淋洗液(乙醇和水的混合溶液)淋洗后可观察到产品中含有游离形式的式(I-n)化合物的晶型A。
实施例1结晶条件的筛选
将式(I-n)化合物乙醇化物(3g)和一定量的L-焦谷氨酸加入到一定量的乙醇和水的混合溶剂中，放置于60-65℃油浴中，搅拌至溶液澄清，停止加热。自然降温至室温，加入晶种(3％)，继续室温搅拌过夜。过滤，用于-15℃下冷却了20min的淋洗液(包含20％的L-焦谷氨酸的乙醇/水(1/2)混合溶液，18mL)淋洗，收集固体，45℃真空干燥1-2小时。实验结果如下表2所示。
表2
实施例2淋洗液的筛选
将式(I-n)化合物的乙醇化物(3g)和L-焦谷氨酸(4.0当量)加入到乙醇(4.5mL)和水(9.0mL)的混合溶液中，加热到65℃搅拌至溶清，降温至25-40℃时，加入的晶种(3％)，继续搅拌过夜，得到白色固体，过滤，使用在一定温度下的溶有一定量的L-焦谷氨酸的乙醇/水溶液进行淋洗，45℃真空干燥，得到产品。其中，本实验中，淋洗液中L-焦谷氨酸的用量是指以式(I-n)化合物的乙醇化物的质量为基准计算的质量百分比。实验结果如下表3和表4所示。
(1)淋洗液中L-焦谷氨酸的用量
表3
(2)淋洗液中乙醇和水的比例和用量、以及淋洗液的温度
表4
实施例3式(I)所示共晶的制备
示例1：
将式(I-n)所示化合物的晶型A(2.7g,6.0mmol)和L-焦谷氨酸(4.0当量)加入到乙醇(4.5mL)和水(9.0mL)的混合溶液中，加热到65℃搅拌至溶清，继续搅拌十分钟后，降温至25-40℃时，加入晶种(90mg,3％)，继续搅拌过夜，得到白色固体，过滤，用-15℃温度下的溶有L-焦谷氨酸(600mg)的乙醇(6mL)/水(12mL)溶液进行淋洗，45℃真空干燥，得到产品，经XRPD检测鉴定，所述产品为纯净的式(I)所示的共晶的晶型I。
示例2：
室温下，将式(I-n)化合物乙醇化物(24g,48.7mmol)以及L-焦谷氨酸(25g,4.0当量)加入圆底烧瓶，加入乙醇(36mL)和水(72mL)，升温至65℃搅拌反应1小时。体系内温降温36℃，加入晶种(0.726g，3％)，继续搅拌，停止加热，自然降温。固体逐渐析出，继续搅拌过夜，抽滤，用预先冷却至-15℃的溶有L-焦谷氨酸(1.2g)的乙醇(48mL)/水(96mL)混合液洗涤，45℃真空干燥得到白色固体(26g，92％)，经XRPD检测鉴定为纯净的式(I)所示共晶的晶型I。
示例3：
室温下，将式(I-n)化合物乙醇化物(16kg,3.22mol)以及L-焦谷氨酸(16.6kg,4.0当量)加入到反应釜中，加入乙醇(24L)和水(48.3L)，升温至65℃搅拌至溶清。体系内温降温35±5℃，加入晶种(0.48kg，3％)，继续搅拌，停止加热，自然降至室温。固体逐渐析出，继续搅拌过夜，使用离心机离心母液，所得固体用预先冷却至-15℃的溶有L-焦谷氨酸(1.12kg)的乙醇(16.8L)/水(42.7L)混合液淋洗，45℃真空干燥得到白色固体(17.3kg，90％)，经XRPD检测鉴定为纯净的式(I)所示共晶的晶型I。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (15)
1.一种制备式(I)所示共晶晶型I的方法，其包括以下步骤：
步骤(a)：将式(I-n)所示化合物或其溶剂化物和L-焦谷氨酸溶解于溶剂中；
步骤(b)：将步骤(a)所得的溶液冷却降温、析出固体，分离得到式(I)所示共晶晶型I的粗品；
步骤(c)：将步骤(b)得到的式(I)所示共晶晶型I的粗品用含有L-焦谷氨酸的溶液淋洗，得到式(I)所示共晶的晶型I；
其中，x为1-1.5。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中L-焦谷氨酸的质量分数为大于1％，优选地为5％-45％，更优选地为7％-40％。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其中，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液的温度为-25℃至15℃，优选地为-25℃至5℃，更优选地为-15℃。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其中步骤(c)中所述的含有L-焦谷氨酸的溶液为含有L-焦谷氨酸的水溶液、乙醇溶液或乙醇和水的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述含有L-焦谷氨酸的乙醇和水的混合溶液中，乙醇和水的体积比为小于1:1；优选地为小于或等于1:1.25。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的方法，其中，相对于式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(c)中含有L-焦谷氨酸的溶液中的溶剂的用量为2.0-12.0mL/g，优选地为3.0-7.0mL/g，更优选地为4.0-6.0mL/g。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的方法，其中，所述步骤(a)中的溶剂为乙醇、水或它们的混合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述步骤(a)中的溶剂为乙醇和水的混合，其中，乙醇和水的体积比为小于1:1；优选地为1:1.2-1:10；更优选地为1:1.25-1:7.5。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的方法，其中，相对于式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量，所述步骤(a)中的合适的溶剂的用量是3.5-5.5mL/g，优选地为4.0-5.5mL/g，更优选地为4.5mL/g。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的方法，其中，步骤(a)中的L-焦谷氨酸和式(I-n)所示化合物的摩尔量的比为大于3.5:1.0；优选地为3.5:1.0-7.0:1.0；更优选地为4.0:1.0。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的方法，其中，步骤(b)中，所述冷却降温是指冷却降至室温，优选地是指冷却降至10℃-40℃。
12.根据权利要求1-11任意一项所述的方法，其中，步骤(b)中，冷却降温后往体系中加入式(I)所示共晶晶型I的晶种。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述晶种的用量是式(I-n)所示化合物或其溶剂化物的质量的0.5％-5％，优选地为1％-3％，更优选地为3％。
14.根据权利要求1-13任意一项所述的方法，其中，所述式(I-n)所示化合物的溶剂化物为式(I-n)所示化合物的乙醇化物。
15.根据权利要求1-14任意一项所述的方法，其中，所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°和21.43°±0.2°的衍射峰；或者
所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°和22.70°±0.2°的衍射峰；或者
所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,22.70°±0.2°和22.96°±0.2°的衍射峰；或者，
所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,18.52°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,21.74°±0.2°,22.70°±0.2°,22.96°±0.2°,23.75°±0.2°,24.31°±0.2°,25.07°±0.2°,25.84°±0.2°,26.50°±0.2°,27.75°±0.2°,28.61°±0.2°,29.25°±0.2°,29.44°±0.2°,30.17°±0.2°,30.99°±0.2°,31.59°±0.2°,32.40°±0.2°,32.81°±0.2°,34.32°±0.2°,34.79°±0.2°,35.43°±0.2°,36.09°±0.2°和38.03°±0.2°的衍射峰；或者，
所述式(I)所示共晶晶型I的X-射线粉末衍射图谱与图1实质上相同。
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