CN112979538B

CN112979538B - 一种尼索地平杂质的制备方法

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Publication number: CN112979538B
Application number: CN202110233068.4A
Authority: CN
Inventors: 王明亮; 王萌; 从扬; 杜存彬; 江周宇; 邢可; 李晓萱; 卞宇超
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2021-03-03
Filing date: 2021-03-03
Publication date: 2022-03-08
Anticipated expiration: 2041-03-03
Also published as: CN112979538A

Abstract

本发明公开了一种尼索地平杂质的制备方法。该尼索地平杂质为2,6‑二甲基‑4‑(2‑亚硝基苯基)‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二甲酸甲酯异丁酯，结构如式(Ⅰ)所示。该尼索地平杂质的制备方法是以尼索地平为原料，加入自由基引发剂，经一步光降解制得。本发明采用的方法简单，操作简便，反应条件温和，后处理工艺简单，为进一步识别、分离制备并表征尼索地平杂质，提高尼索地平的质量控制水平和用药安全提供了一条新的途径，有利于生产过程中药品质量的控制。

Description

一种尼索地平杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种尼索地平杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

尼索地平Nisoldipine，黄色结晶性粉末，化学名称为：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5—吡啶二甲酸甲酯异丁酯，分子式为C₂₀H₂₄N₂O₆，分子量388.41。

尼索地平是目前选择性扩张血管作用最强的长效二氢吡啶类钙拮抗剂，具有强效、长效、速效心管扩张作用。对防止冠心病、高血压病及慢性充血性心力衰竭有显著的药效，能减少因急性心肌梗塞导致的致命性心室颤动的危险性。不同动物的药动学研究表明在其体内吸收快且完全，持续时间最长的一个，血浆清除半衰期长达42至54小时，大量的临床研究表明尼索地平确实是一个预防心肌缺血、稳定型和变异型心绞痛、高血压以及长期高血压引起的慢性充血性心率衰竭方面的有效药物。

但尼索地平稳定性较差，见光易分解、分解后的产物没有药效且毒性较大。因此进一步识别、分离、制备并表征尼索地平的杂质，对提高尼索地平的质量控制水平和用药安全有着非常重要的意义。

文献(I.P.Santander-G.,Luis J.

J.A.Squella,P.A.Navarrete-Encina(2003)SYNTHESIS OF NEW 4-NITROSOPHENYL-1,4-DIHYDROPYRIDINES OFPHARMACOLOGICAL INTEREST,Synthesis,No.18,2781–2784,DOI:10.1055/s-2003-42453)公开了亚硝基二氢吡啶类化合物的合成，其合成方法为先将硝基还原为羟胺，然后再用三氯化铁氧化为亚硝基，步骤多，得率低，具体合成路线如下：

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种以尼索地平为原料，加入自由基引发剂，经一步光降解反应制得尼索地平杂质的制备方法。该尼索地平杂质化学名为2，6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-1，4-二氢-3，5—吡啶二甲酸甲酯异丁酯，通过单晶确定了结构，步骤简单，对该物质的研究以及制备治疗相关疾病的药物有着重要意义。

技术方案：本发明所述一种尼索地平杂质的制备方法，以尼索地平为起始原料，加入自由基引发剂，经一步光降解得到所述尼索地平杂质化合物，反应式如下：

进一步地，所述的尼索地平杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)将尼索地平溶解于溶剂中，得到溶液；

(2)向步骤(1)的溶液中加入自由基引发剂，得到反应液；

(3)将反应液置于日光灯下，在照射下搅拌；

(4)向步骤(3)得到的反应液中加入纯水，过滤，将滤液经柱层析分离，得到产物。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮或乙酸乙酯中的一种或多种的混合。

进一步地，所述溶剂为两种时，其体积比为1：1～1：10。

进一步地，所述溶剂也可以使用两种以上的混合溶剂。

进一步地，步骤(1)中，所述尼索地平与溶剂的固液比为1:10～1:20g/mL。

进一步地，步骤(2)中，所述自由基引发剂为1,2,4,5-四氰基苯或2,2-偶氮二异丁腈。

进一步地，步骤(2)中，所述反应液中尼索地平与自由基引发剂的质量比为100:1～100:10。

进一步地，步骤(3)中，所述照射搅拌时间为5～40h，所述日光灯的功率为30w。

反应机理：

在反应过程中通过使用溶剂，尤其使用混合溶剂，能有效地降低分子间或离子间的引力，使药物分子离子溶剂化而溶解，所述溶质尼索地平中的极性与非极性基团能够分别形成氢键和诱导偶极-永久偶极结合，从而能够更好地提高对溶质分子的溶解度；通过在光照反应过程中加入自由基引发剂，基于引发剂在溶剂中的溶解，并在光照条件下生成氧自由基，更好的起到加速反应进行的作用。通过大量的实验数据，对混合溶剂和自由基引发剂进行了优选，所形成的尼索地平杂质-亚硝基二氢吡啶具有简易的处理方式，具有在工业上放大并在产业化应用的潜力。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：本发明以尼索地平为原料，加入自由基引发剂，经一步光降解制得尼索地平杂质的制备方法及后处理方式简单，操作简便，反应条件温和。为进一步识别、分离制备并表征尼索地平杂质，提高尼索地平的质量控制水平和用药安全提供了一条新的途径。相对于现有技术，作为杂质对照品，可用于尼索地平的质量分析，同时也可以为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制。本发明具有合成路线简单，反应条件温和，产率高，特别适宜进行工业化方法生产，具有较低的生产成本。

附图说明

图1为尼索地平杂质单晶分子结构图；

图2为尼索地平杂质化合物的H-NMR图；

图3为尼索地平杂质化合物的X射线衍射图；

图4为尼索地平杂质化合物在显微镜拍摄下的晶体照片。

具体实施方式

下面结合附图对本发明技术方案作进一步的说明。

实施例1

(1)取1g尼索地平，加入10mL乙醇进行溶解；

(2)向溶液中加入自由基引发剂2,2-2,2-偶氮二异丁腈(AIBN)15毫克，得到反应液；

(3)将反应液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌35h；

(4)向步骤(3)得到的溶液中加入100mL水，过滤出固体，滤液经柱层析分离出产物。

将上述实施例1得到的产物固体样品，溶解于乙醇，静置7天，析出蓝绿色棱形单晶。将单晶进行X射线单晶衍射，所得晶体结构如图1所示，晶体结构属于三斜晶系，空间群为P-1，

(4),α/°＝90.963(2)β/°＝98.659(2)γ/°＝108.680(2)V＝941.26(4)Z＝2。

将上述实施例1中所制得产物通过BrukerAVANCEIII400M核磁氢谱进行表征，如图2所示，所得数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.91(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),6.59(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),3.61(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),3.55(dd,J＝10.7,6.4Hz,1H),3.33(s,3H),2.58(d,J＝7.9Hz,6H),1.40(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),0.56(dd,J＝12.8,6.7Hz,6H)。

将上述实施例1得到的单晶进行X射线粉末衍射，测试所用管电压40kV，管电流40mA，扫描速率10°/min，扫描范围10～90°。以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，如图3所示，在2θ＝11.5±0.1，11.9±0.1，13.2±0.1，14.±0.1，19.2±0.1，19.9±0.1，21±0.1，23.9±0.1，25±0.1，26±0.1，27.1±0.1处有特征峰。

综合上述核磁氢谱与X射线粉末衍射的结果表明，成功地合成出了2，6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-1，4-二氢-3，5—吡啶二甲酸甲酯异丁酯。与现有技术所制备得出的亚硝基二氢吡啶类化合物有所区别，在自由基引发剂的作用下，所带来的自由基能促进化合物的形成，且合成过程温和，具有较短的反应时间。

将实施例1得到的固体样品在显微镜下观察并拍摄照片。从图4中可以看出，所制备得到的尼索地平杂质化合物结构清晰完整，呈现出类似片状结构，并显示出类似荧光的蓝绿色。

实施例2

(1)取1g尼索地平，加入20mL丙酮溶解；

(2)向溶液中加入自由基引发剂1,2,4,5-四氰基苯(TCNB)15毫克，得到反应液；

(3)将反应液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌15h；

实施例3

(1)取1g尼索地平，加入5mL乙醇和10mL丙酮溶解；

(2)向溶液中加入自由基引发剂2,2-2,2-偶氮二异丁腈(AIBN)10毫克，得到反应液；

(3)将反应液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌5h；

实施例4

(1)取1g尼索地平，加入10mL乙酸乙酯、10mL丁酮溶解；

(2)向溶液中加入自由基引发剂1,2,4,5-四氰基苯(TCNB)100毫克，得到反应液；

(3)将反应液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌40h；

实施例5

(1)取1g尼索地平，加入5mL正丙醇和5mL丙酮的混合溶剂进行溶解；

(3)将反应液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌35h；

实施例6

(1)取1g尼索地平，加入5mL异丙醇和5mL乙酸乙酯的混合溶剂进行溶解；

(3)将反应液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌35h；

对比例1

(1)取1g尼索地平，加入5mL乙醇和5mL丙酮的混合溶剂进行甲醇溶解；

(2)将上述溶液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌40h；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入100mL水，过滤出固体，经柱层析分理出产物。

将对比例1所形成产物进行核磁氢谱的测试，测试条件同实施例1。

对比例2

(1)取1g尼索地平，加入15mL丙酮溶解；

(2)将上述溶液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌20h；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入100mLmL水，过滤出固体，滤液经柱层析分理出产物。

对比例3

(1)取1g尼索地平，加入mL100mL异丙醇和10mL丙酮混合溶液溶解；

(2)将上述溶液置于功率为30w的日光灯下，照射搅拌25h；

(3)向步骤(2)得到的溶液加入100mL水，过滤出固体，滤液经柱层析分理出产物。

对比例与实施例的对比结果：

通过调整光照时间、溶剂的选择、原料与溶剂的固液比等因素，但不加入自由基引发剂，经表征实验发现，对比例1-对比例3所制得的样品为现有技术相似的杂质化合物，对比例中所得到的化合物与现有技术文献中的杂质化合物亚硝基吡啶具有相同的核磁氢谱出峰位置与强度；其表征结果如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.55(m,1H),7.49(m,1H),7.14(m,1H),3.69-3.72(m,1H),3.52-3.55(m,1H),3.41(s,3H),3.33(s,3H),2.58(s,3H),1.52-1.59(m,1H),0.67(d,J＝6.9Hz,6H)。与本发明通过反应过程中光照,自由基引发剂以及溶剂的使用，所合成的新的尼索地平杂质不同，本发明所得尼索地平杂质为其在该领域药物中的应用提供了新的潜力。

Claims

1.一种尼索地平杂质的制备方法，其特征在于，以尼索地平为起始原料，加入自由基引发剂，经一步光降解得到所述尼索地平杂质化合物，所述为2，6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲酯异丁酯，结构式如下所示：

，

所述自由基引发剂为1，2，4，5-四氰基苯或2，2-偶氮二异丁腈。

2.根据权利要求1所述的尼索地平杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将尼索地平溶解于溶剂中，得到溶液；

(2)向步骤(1)的溶液中加入自由基引发剂，得到反应液；

(3)将反应液置于日光灯下，在照射下搅拌；

3.根据权利要求2所述的尼索地平杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮或乙酸乙酯中的一种或多种的混合。

4.根据权利要求3所述的尼索地平杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂为两种时，其体积比为1∶1～1∶10。

5.根据权利要求2所述的尼索地平杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述尼索地平与溶剂的固液比为1∶10～1∶20g/mL。

6.根据权利要求2所述的尼索地平杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应液中尼索地平与自由基引发剂的质量比为100∶1～100∶10。

7.根据权利要求2所述的尼索地平杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，照射搅拌时间为5～40h，所述日光灯的功率为30w。