CN115093339A - 一种l-草铵膦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L‑草铵膦中间体的合成方法，将(S)‑2‑氨基丁内酯盐酸盐加入到盐酸中，常压下通入氯化氢保温反应，或者密闭加热保温反应，密闭加热保温反应的过程中可选择性地通入氯化氢，反应完毕，冷却析晶，固液分离或减压脱去低沸物得到化合物(III)直接加入到醇R1‑OH中，加入氯化氢和/或其他质子酸作为催化剂催化酯化反应，其中R1为C1～C6的直链或支链烷基；经后处理，得到目标化合物。本发明具有反应条件较温和、收率较高、对映体过量率较高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及农用除草剂领域，具体涉及一种L-草铵膦中间体的合成方法。
背景技术
草铵膦(Glufosinate-ammonium)由德国赫斯特公司(现拜耳公司)开发生产，化学名称为4-[羟基(甲基)膦酰基]-DL-高丙氨酸铵盐，为谷氨酰胺合成抑制剂，非选择性触杀型除草剂，其作用机制是抑制植物体内的谷氨酰胺合成酶活性，导致谷氨酰胺合成受阻、氮代谢紊乱、铵离子累积，从而干扰植物的代谢，使植物死亡。
草铵膦具有杀草谱广、活性高、毒性低、在土壤中易降解、对作物安全、漂移小、环境相容性好和杀草较迅速等特点，能防除和快速杀灭马唐和黑麦草等100多种一年生和多年生阔叶杂草和禾本科杂草。
普通草铵膦是两种对映异构体的混合物，但只有L-异构体具有活性，而且在土壤中容易分解，对人类和动物毒性较小。目前市场上销售的草铵膦商品绝大多数都是外消旋体混合物。L-草铵膦不仅用量减半，大幅降低环境压力，而且活性和对抗性杂草的防效也优于普通草铵膦。
在L-草铵膦的化学合成法中，已有多篇文献报道和专利公开其重要中间体(S)-4-卤-2-氨基丁酸酯及其盐的合成方法。
公告号为CN109369432B的专利说明书公开：在有机或无机磺酸催化下，(S)-2-氨基丁内酯经过开环醇解得到对应的S-高丝氨酸酯，然后经过氯代得到目标产物。
公告号为CN110845347B的专利说明书公开：在醇体系中，2-氨基丁内酯盐酸盐与氯化亚砜发生氯代及酯化反应，制备得到4-氯-2-氨基丁酸酯盐酸盐。该方法虽然原料易得，但2-氨基丁内酯盐酸盐在醇中溶解度很差，因为传质不佳反应转化需要较长时间，另外反应会有氯代烷烃和等当量二氧化硫产生，经济性不强，环境不够友好。
公开号为CN114163471A的专利说明书公开：以卤代烃或者芳烃为溶剂，高丝氨酸与二卤亚砜、三卤氧磷、三卤化磷、五卤化磷等卤代试剂反应，得到卤代高丝氨酸盐酸盐。底物高丝氨酸在上述溶剂中溶解性极差，同时从反应机理上分析，羧基更易卤代为酰卤，此时极易发生分子内关环得到2-氨基丁内酯盐。因此该工艺路线的实用性不强。
公开号为US5442088A的专利说明书公开：不同氨基保护的2-氨基丁内酯在醇溶液中，加热至预定温度后，持续通入数个小时氯化氢气体，制备得氨基保护的4-氯-2-氨基丁酸酯。该方法虽然可以一步氯代和酯化，但反应过程中需要通入大量氯化氢，且不可避免的会产生大量氯代烃，这些物质不仅是3类致癌物，同时也会对大气环境特别是臭氧层产生严重危害。
另外，也有大量文献报道：高丝氨酸或2-氨基丁内酯盐，在氢溴酸的冰醋酸溶液中加热反应，得到溴代高丝氨酸氢溴酸盐，再酯化得到4-溴-2-氨基丁酸酯及其盐[Chemistry-A European Journal(2013),19(13),4244-4248；J.Org.Chem.2008,73,1,168–176；Chemical Communications(2019),55(54),7860-7863]。这些方法需要使用大过量氢溴酸的冰醋酸做溶剂，原料成本很高，而直接在冰醋酸体系中又无法进行溴代高丝氨酸的酯化反应，必须将溴代高丝氨酸从冰醋酸体系中分离纯化，因其水溶性极强从冰醋酸中分离困难且收率较低。
近年来，随着草铵膦需求量的不断增长，L型对映体因其用量减半，且生物降解速度快，可大幅降低对环境影响，同时其活性和对抗性杂草的防效也优于DL-草铵膦。
因此，开发一种反应条件温和、收率更高、成本更低，且操作简单的L-草铵膦及其中间体的合成方法对除草剂使用减量增效具有极其重要的意义。
发明内容
当以2-氨基丁内酯盐为原料，采用氯化亚砜、醇体系制备目标化合物时，不可避免会产生一定量副产氯代烃及当量的二氧化硫气体，三废量较大；采用在醇体系中，通入氯化氢反应时，同样也不可避免产生一定量氯代烃气体，同时氯化氢消耗大，会产生大量副产盐酸。另外，2-氨基丁内酯盐或高丝氨酸在醇中溶解度很低，传质较差也导致了反应时间大大延长。
针对上述技术问题以及本领域存在的不足之处，本发明提供了一种L-草铵膦中间体的合成方法，具体为(S)-4-氯-2-氨基丁酸酯(I)及其盐的合成方法，该方法以(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐为原料，先在水相体系中进行氯代，继而在催化量质子酸作用下，在醇中进行酯化。该方法具有反应条件较温和、收率较高、对映体过量率较高等优点，进而可用于L-草铵膦的合成。
具体技术方案如下：
一种L-草铵膦中间体的合成方法，反应路线如下：
具体包括步骤：
(1)将化合物(II)((S)-2-氨基丁内酯盐酸盐)加入到盐酸中，常压下通入氯化氢保温反应，或者密闭加热保温反应；所述密闭加热保温反应的过程中可选择性地通入氯化氢；
(2)步骤(1)反应完毕，冷却析晶，固液分离或减压脱去低沸物得到化合物(III)直接用于步骤(3)；优选固液分离得到化合物(III)直接用于步骤(3)；
(3)将步骤(2)得到的化合物(III)加入到醇R1-OH中，加入催化量的氯化氢和/或其他质子酸作为催化剂催化酯化反应；所述催化剂的加入量为化合物(III)摩尔量的1％～40％；
R1为C1～C6的直链或支链烷基；
(4)经后处理，得到目标化合物(I)。
在一优选例中，所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(4)中，所述后处理包括以下步骤：
(i)酯化反应后处理：
a.减压脱出低沸物，加入有机溶剂，得到混合物；或者，
b.冷却降温，固液分离，所得固体加入到水和有机溶剂的混合液中，得到混合物；
(ii)将步骤(i)所得混合物调节pH至6～9(优选为7～8)后，静置分层，有机相减压蒸馏，得到目标化合物(I)。
进一步地，步骤(i)中，所述有机溶剂优为甲苯、(邻、间、对)二甲苯、(偏、均)三甲苯、乙基苯、(邻、间、对)二乙苯、异丙基苯、(邻、间、对)二异丙基苯、一卤代苯、二卤代苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(1)中，所述密闭加热保温反应的过程中，反应体系压力优选为0.1～10.0atm，进一步优选为0.5～5.0atm。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(1)中，所述保温反应的温度优选为50～130℃，进一步优选为90～110℃。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(1)中，以HCl计，所述盐酸与化合物(II)的摩尔比优选为1～15:1，进一步优选为1.5～4.5:1。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(1)中，所述盐酸的质量浓度优选为20％～40％，进一步优选为30％～36％。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(1)中，所述通入氯化氢的量与化合物(II)的摩尔比优选为1～5:1，进一步优选为1.5～3:1。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，醇R1-OH作为溶剂和反应物。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，R1优选为甲基、乙基或异丙基。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，醇R1-OH与化合物(III)的重量比优选为0.8～10:1，进一步优选为1～5:1。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，所述氯化氢可以气体或溶液的形式加入。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，所述其他质子酸优选为硫酸、磷酸、多聚磷酸、硼酸中的至少一种。
进一步的，所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，所述催化剂优选为氯化氢气体、硫酸、磷酸中的至少一种。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，所述催化剂的加入量优选为化合物(III)摩尔量的1％～15％。
所述的L-草铵膦中间体的合成方法，步骤(3)中，所述酯化反应的温度优选为10～150℃，进一步优选为15～80℃。
公开号为US5442088A的专利说明书所公开的技术方案，由于是在醇中持续通入氯化氢进行一步氯代和酯化反应，所以需要对2-氨基丁内酯的氨基进行保护，否则会因为2-氨基丁内酯的盐酸盐在醇中的溶解度极差，从而导致反应转化缓慢；同时，氨基保护则意味着保护基团相关的原料的浪费，和生产成本的增加；与此相应的，该专利技术需要持续通入大量的氯化氢，在增加原料成本的同时，也不可避免地增加了废气氯乙烷和过量氯化氢气体的处理和处置压力。
本发明与现有技术相比，有益效果有：
1、本发明的合成方法可规避溴化氢冰醋酸溶液的使用，也避免溴代时的混合盐生成(氢溴酸盐和盐酸盐)，降低了原材料成本和副产盐处理成本，也可避免使用氯化亚砜、醇体系时副产氯代烃及当量的二氧化硫气体的产生，降低三废量；
2、先在水相体系中进行氯代反应，化合物(II)无需氨基保护，直接以盐酸盐的形式加入，继而通过催化量酸进行酯化反应，同时也可避免醇体系中持续通入氯化氢反应，而产生大量氯代烃的问题，提高目标产物的收率和纯度；
3、采用本发明合成方法，目标化合物(I)单批收率可达85％左右，在此基础上，第一步母液循环套用后，综合收率为90-95％，同时该条件下原料与产品不易消旋，ee值可稳定在98.5％以上；
4、化合物(Ⅲ)固液分离后可不经过纯化直接用于下一步反应，减少了工序，降低了生成成本。
总之，本发明反应原料易得，工艺中均为简单单元操作，反应设备要求低，反应条件温和，收率和含量较高，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
(S)-4-氯-2-氨基丁酸乙酯(Ia)的制备方法：
将(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐(120.0g，0.872mol，1.0eq.)，30％盐酸(233.2g，1.919mol，2.2eq.)投入高压釜中，加热并保温在95-100度，反应5小时，此过程中反应釜内最高压力1.6atm，冷却降温，抽滤得化合物(Ⅲ)粗品134.14g，含量97.1％，收率85.8％。
将上述化合物(Ⅲ)粗品投入乙醇(260g，2w/w)中，在25-30度下，缓缓通入氯化氢(1.36g，0.037mol，0.05eq.),通气完毕，缓缓升温至50-55度，保温反应3小时。反应完毕，减压脱出低沸物，加入去离子水150g、二氯甲烷150g，搅拌均匀后，用氨水调节pH至7～8，静置分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。将所得有机相先减压脱溶回收溶剂，再减压蒸馏，收集中间馏分即目标化合物Ⅰa为116.29g，含量98.5％，收率92.4％，ee值99.2％。
实施例2
(S)-4-氯-2-氨基丁酸甲酯(Ib)的制备方法：
将(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐(120.0g，0.872mol，1.0eq.)，30％盐酸(222.6g，1.832mol，2.1eq.)投入高压釜中，加热并保温在95-100度，反应5小时，此过程中反应釜内最高压力1.4atm，冷却降温，抽滤得化合物(Ⅲ)粗品133.32g，含量96.1％，收率84.4％。
将上述化合物(Ⅲ)粗品投入甲醇(260g，2w/w)中，在25-30度下，缓缓通入氯化氢(2.7g，0.074mol，0.1eq.),通气完毕，缓缓升温至50-55度，保温反应3小时。反应完毕，减压脱出低沸物，加入去离子水120g、二氯甲烷120g，搅拌均匀后，用氨水调节pH至7～8，静置分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。将所得有机相先减压脱溶回收溶剂，再减压蒸馏，收集中间馏分即目标化合物Ⅰb为107.4g，含量98.1％，收率94.4％，ee值98.5％。
实施例3
(S)-4-氯-2-氨基丁酸乙酯(Ⅰa)的制备方法：
将(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐(120.0g，0.872mol，1.0eq.)，30％盐酸(212.04g，1.745mol，2.0eq.)投入反应瓶中，加热并保温在85-90度时，缓缓通入氯化氢气体(约63g)，反应2小时后，冷却降温，抽滤得化合物(Ⅲ)粗品113.98g，含量93.5％，收率70.2％。
将上述化合物(Ⅲ)粗品投入乙醇(220g，2w/w)中，在25-30度下，缓缓通入氯化氢(1.12g，0.031mol，0.05eq.),通气完毕，缓缓升温至50-55度，保温反应3小时。反应完毕，减压脱出低沸物，加入去离子水150g、二氯甲烷150g，搅拌均匀后，用氨水调节pH至7～8，静置分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。将所得有机相先减压脱溶回收溶剂，再减压蒸馏，收集中间馏分即目标化合物Ⅰa为97.26g，含量97.4％，收率93.4％，ee值99.3％。
实施例4
(S)-4-氯-2-氨基丁酸甲酯(Ⅰb)的制备方法：
将(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐(120.0g，0.872mol，1.0eq.)，30％盐酸(212.04g，1.745mol，2.0eq.)投入反应瓶中，加热并保温在85-90度时，缓缓通入氯化氢气体(约80g)，反应2小时后，冷却降温，抽滤得化合物(Ⅲ)粗品117.44g，含量94.1％，收率72.8％。
将上述化合物(Ⅲ)粗品投入甲醇(240g，2w/w)中，在25-30度下，缓缓通入氯化氢(1.16g，0.032mol，0.05eq.),通气完毕，缓缓升温至50-55度，保温反应3小时。反应完毕，减压脱出低沸物，加入去离子水120g、二氯甲烷120g，搅拌均匀后，用氨水调节pH至7～8，静置分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。将所得有机相先减压脱溶回收溶剂，再减压蒸馏，收集中间馏分即目标化合物Ⅰb为101.13g，含量96.1％，收率92.4％，ee值99.5％。
实施例5
(S)-4-氯-2-氨基丁酸乙酯(Ⅰa)的制备方法：
将(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐(120.0g，0.872mol，1.0eq.)，30％盐酸(265.05g，2.181mol，2.5eq.)投入高压釜中，加热并保温在95-100度，反应5小时，此过程中反应釜内最高压力2.0atm，冷却降温，抽滤得化合物(Ⅲ)粗品137.02g，含量96.5％，收率87.1％。
将上述化合物(Ⅲ)粗品投入乙醇(260g，2w/w)中，在25-30度下，缓缓滴加硫酸(14.89g，0.152mol，0.2eq.)，滴加完毕升温至50-55度，保温反应5小时。反应完毕，减压脱出低沸物，加入去离子水150g、二氯甲烷150g，搅拌均匀后，用碳酸钠溶液调节pH至7～8，静置分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。将所得有机相先减压脱溶回收溶剂，再减压蒸馏，收集中间馏分即目标化合物Ⅰa为109.89g，含量97.8％，收率85.4％，ee值99.1％。
实施例6
(S)-4-氯-2-氨基丁酸甲酯(Ⅰb)的制备方法：
将(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐(120.0g，0.872mol，1.0eq.)，30％盐酸(264.0g，2.172mol，2.5eq.)投入高压釜中，加热并保温在95-100度，反应5小时，此过程中反应釜内最高压力2.0atm，冷却降温，抽滤得化合物(Ⅲ)粗品138.59g，含量96.5％，收率88.1％。
将上述化合物(Ⅲ)粗品投入甲醇(270g，2w/w)中，在25-30度下，缓缓滴加硫酸(7.53g，0.077mol，0.1eq.)，滴加完毕升温至50-55度，保温反应5小时。反应完毕，减压脱出低沸物，加入去离子水160g、二氯甲烷160g，搅拌均匀后，用碳酸钠溶液调节pH至7～8，静置分层，水相再用二氯甲烷120g萃取一次，合并有机相。将所得有机相先减压脱溶回收溶剂，再减压蒸馏，收集中间馏分即目标化合物Ⅰb为115.76g，含量96.1％，收率87.4％，ee值99.0％。
实施例7
(S)-4-氯-2-氨基丁酸乙酯(Ⅰa)的制备方法：
将(S)-2-氨基丁内酯盐酸盐(120.0g，0.872mol，1.0eq.)，30％盐酸(243.84g，2.006mol，2.3eq.)投入高压釜中，加热并保温在95-100度反应5小时，此过程中反应釜内最高压力1.7atm，冷却降温，抽滤得化合物(Ⅲ)粗品131.48g，含量97.1％，收率84.1％。
将上述化合物(Ⅲ)粗品投入乙醇(260g，2w/w)中，在25-30度下，缓缓通入氯化氢(1.34g，0.039mol，0.05eq.)，通气完毕，缓缓升温至50-55度，保温反应3小时。反应完毕，冷却降温，抽滤，将所得滤饼加入去离子水150g和二氯甲烷150g混合液中，搅拌均匀后，用碳酸钠溶液调节pH至7～8，静置分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。将所得有机相先减压脱溶回收溶剂，再减压蒸馏，收集中间馏分即目标化合物Ⅰa为112.33g，含量96.9％，收率89.4％，ee值98.9％。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
具体包括步骤：
(1)将化合物(II)加入到盐酸中，常压下通入氯化氢保温反应，或者密闭加热保温反应；所述密闭加热保温反应的过程中可选择性地通入氯化氢；
(2)步骤(1)反应完毕，冷却析晶，固液分离或减压脱去低沸物得到化合物(III)直接用于步骤(3)；
(3)将步骤(2)得到的化合物(III)加入到醇R1-OH中，加入催化量的氯化氢和/或其他质子酸作为催化剂催化酯化反应；所述催化剂的加入量为化合物(III)摩尔量的1％～40％；
R1为C1～C6的直链或支链烷基；
(4)经后处理，得到目标化合物(I)。
2.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述后处理包括以下步骤：
(i)酯化反应后处理：
a.减压脱出低沸物，加入有机溶剂，得到混合物；或者，
b.冷却降温，固液分离，所得固体加入到水和有机溶剂的混合液中，得到混合物；
(ii)将步骤(i)所得混合物调节pH至6～9后，静置分层，有机相减压蒸馏，得到目标化合物(I)。
3.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述密闭加热保温反应的过程中，反应体系压力为0.1～10.0atm，优选为0.5～5.0atm。
4.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述保温反应的温度为50～130℃，优选为90～110℃。
5.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
以HCl计，所述盐酸与化合物(II)的摩尔比为1～15∶1，优选为1.5～4.5∶1；
所述盐酸的质量浓度为20％～40％，优选为30％～36％；
所述通入氯化氢的量与化合物(II)的摩尔比为1～5∶1，优选为1.5～3∶1。
6.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，R1为甲基、乙基或异丙基。
7.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，醇R1-OH与化合物(III)的重量比为0.8～10∶1，优选为1～5∶1。
8.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中：
所述氯化氢以气体或溶液的形式加入；
所述其他质子酸为硫酸、磷酸、多聚磷酸、硼酸中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂的加入量为化合物(III)摩尔量的1％～15％。
10.根据权利要求1所述的L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酯化反应的温度为10～150℃，优选为15～80℃。
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