CN115057896A - 一种磺达肝癸钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺达肝癸钠的合成方法，改合成方法包含如下合成路线：步骤1：化合物Ⅰ在强碱作用下进行酯水解反应，得到化合物Ⅱ；步骤2：化合物Ⅱ在三甲基磷催化下，叠氮还原得到化合物Ⅲ；步骤3：化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物磺化后，与氢氧化钠成盐，得到化合物Ⅳ；步骤4：化合物Ⅳ在钯催化下，氢化脱保护基得到化合物Ⅴ。合成方法工艺简单，反应时间短、效率高，收率较高，反应条件温和，成本较低，适于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种磺达肝癸钠的合成方法。
背景技术
磺达肝癸钠是目前唯一一种化学合成的新型选择XA因子抑制剂，是以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。与普通肝素、低分子肝素相比，具有无可比拟的先天优势。
磺达肝癸钠在预防和治疗静脉血栓栓塞症方面。国际医学领域已进行了大量探索和临床研究，尤其对骨科关节置换术血栓栓塞及静脉血栓性疾病的预防和治疗中，已作为首选抗凝药物在临床的到广泛应用，获得一致认可。
磺达肝癸钠的化学结构式如下所示：
上世纪80年代，法国科学家经过多达70步的化学反应步骤，完成这个化合物的全合成反应过程(Carbohydr.Res.,1986,147,221-236)。
磺达肝癸钠的合成文献报道较多，目前常见的合成路线：Cabohydr.Res.1987,167,67-75 或WO2013003001A1/US2013005954A1.报道的，其主要合成路线见下式：
上述文献路线对于全保护五糖(即从化合物FOND-010开始)向磺达肝癸钠转化的反应，还是使用最初的反应方法，该工艺一般为四步反应：
1、全保护五糖经过碱水解，将结构中的乙酸酯基，甲酸酯基水解羟基和羧基；
2、将水解得到的羟基磺酸化；
3、使用钯催化加氢，将苄氧羰基和苄基还原，将叠氮基还原成氨基；
4、选择性的进行氨基的磺酰化反应
此四步合成工艺各步中间体极性较大，分离纯化难度很大，各步中间体杂质残留对后续产品质量和收率都有较大的影响。并且使用正相硅胶进行纯化，产品拖尾严重，洗脱难度较大，收率低。在氢化步骤反应时间较长，转化率偏低，原料残留导致产品纯度和收率难以保证。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种全新的将全保护五糖转化为磺达肝癸钠的合成方法。实现各步中间体质量可控。
一种磺达肝癸钠的合成方法，包含如下合成路线：
步骤1：化合物Ⅰ在强碱作用下进行酯水解反应，得到化合物Ⅱ；
步骤2：化合物Ⅱ在三甲基磷催化下，叠氮还原得到化合物Ⅲ；
步骤3：化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物磺化后，与氢氧化钠成盐，得到化合物Ⅳ；
步骤4：化合物Ⅳ在钯催化下，氢化脱保护基得到化合物Ⅴ。
反应方程式如下：
进一步的，其具备以下特征中的一项或多项，
步骤1中化合物Ⅰ与强碱的摩尔比为1:(1.2-2.0)；
步骤2中化合物Ⅱ与三甲基磷的摩尔比为1:(0.05-0.2)；
步骤2中化合物Ⅱ与氢氧化钠的摩尔比为1:(1.5-3.0)；
步骤3中化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物的摩尔比为1:(9.0-13.0)；
步骤3中化合物Ⅲ与催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.3)；
步骤3中化合物Ⅲ与缚酸剂的摩尔比为1:(2.0-4.0)；
步骤4中化合物Ⅳ与催化剂的质量比或摩尔比为1:(0.05～0.10)；
步骤4中化合物Ⅳ反应所需氢气压力为0.4～0.8Mpa。
进一步的，所述步骤1中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
进一步的，所述步骤3中催化剂选自吡啶、N,N-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
进一步的，所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。
进一步的，所述步骤4中催化剂选自醋酸钯、氢氧化钯和钯碳中的一种或多种。
本申请合成方法工艺简单，反应时间短、效率高，收率较高，反应条件温和，成本较低，适于工业化放大生产。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。
一方面，本申请提供一种将全保护五糖转化为磺达肝癸钠的制备方法，其包含如下合成路线：
步骤1：化合物Ⅰ在强碱作用下进行酯水解反应，得到化合物Ⅱ；
步骤2：化合物Ⅱ在三甲基磷催化下，叠氮还原得到化合物Ⅲ；
步骤3：化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物磺化后，与氢氧化钠成盐，得到化合物Ⅳ；
步骤4：化合物Ⅳ在钯催化下，氢化脱保护基得到化合物Ⅴ。
在一些实施方式中，步骤1中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾。
在一些实施方式中，步骤3中催化剂选自吡啶、N,N-二甲氨基吡啶。
在一些实施方式中，步骤3中缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶。
在一些实施方式中，步骤3中缚酸剂选自醋酸钯、氢氧化钯、钯碳。
在一些实施方式中，所述磺达肝癸钠的制备方法，包含如下合成路线：
步骤1：化合物Ⅰ在强碱作用下进行酯水解反应，得到化合物Ⅱ；
步骤2：化合物Ⅱ在三甲基磷催化下，叠氮还原得到化合物Ⅲ；
步骤3：化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物磺化后，与氢氧化钠成盐，得到化合物Ⅳ；
步骤4：化合物Ⅳ在钯催化下，氢化脱保护基得到化合物Ⅴ。
在一些实施方式中，步骤1中化合物Ⅰ与强碱的摩尔比为1:(1.2-2.0)，例如1:1.2、1:1.3、 1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0，优选1:1.6。
在一些实施方式中，步骤2中化合物Ⅱ与三甲基磷的摩尔比为1:(0.5-1.2)，例如1:0.5、 1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2，优选摩尔比为1:0.9。
在一些实施方式中，步骤2中化合物Ⅱ与氢氧化钠的摩尔比为1:(1.5-3.0)，例如1:1.5、 1:2.0、1:2.5、1:3.0。
在一些实施方式中，步骤2中反应温度0-50℃，优选30℃。
在一些实施方式中，步骤3中化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物的摩尔比为1:(9.0-13.0)，例如1:9.0、1:10.0、1:11.0、1:12.0、1:13.0，优选摩尔比为1:11.0。
在一些实施方式中，步骤3中化合物Ⅲ与催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.3)，例如：1:0.1、 1:0.2、1:0.3。
在一些实施方式中，所述步骤3中化合物Ⅲ与缚酸剂的摩尔比为1：(2.0-4.0)，例如1:2.0、 1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、 1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0，优选摩尔比为1:3.0。
在一些实施方式中，步骤3中反应温度15-45℃，优选25℃。
在一些实施方式中，步骤4中化合物Ⅳ与催化剂的质量比为1:(0.05～0.10)，例如1:0.05、 1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.10。
在一些实施方式中，步骤4中氢气压力为0.4～0.8Mpa，例如0.4Mpa、0.5Mpa、0.6Mpa、 0.7Mpa、0.8Mp。
在一些实施方式中，所述步骤4中反应温度20-60℃，优选为40℃。
中间体化合物Ⅱ即(2-叠氮-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-ɑ-D-吡喃型葡萄糖醛酸)-(1,4)-O-(2,3- 二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸)-(1,4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-ɑ-D-吡喃型葡萄糖)-(1,4)-O-(3-O- 苄基-ɑ-L-吡喃型艾杜糖醛酸)-(1,4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-ɑ-D-吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：
实施例1：
在1000ml反应瓶中加入全保护五糖原料(即化合物Ⅰ)50.0g(27.04mmol)、250ml四氢呋喃和100ml水，降温至0℃，缓慢滴加50ml(含有1.73g，43.27mmol氢氧化钠)的氢氧化钠溶液，滴加完毕，保温30℃反应12小时，用旋转蒸发仪减压浓缩除去四氢呋喃，加入 250ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，继续减压浓缩除去乙酸乙酯至成油状物，加入22550ml 正庚烷，50℃保温析晶1小时，降温至室温，过滤得到化合物Ⅱ湿品，湿品50℃真空干燥4 小时得到化合物Ⅱ的类白色固体，共39.9g，收率为98.3％。
中间体化合物Ⅲ即(2-氨基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-ɑ-D-吡喃型葡萄糖)-(1,4)-O-(2,3-二-0- 苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸)-(1,4)-O-(2-氨基-2-脱氧-ɑ-D-吡喃型葡萄糖)-(1,4)-O-(3-O-苄基-ɑ-L-吡喃型艾杜糖醛酸)-(1,4)-2-氨基-3-O-苄基-2-脱氧-ɑ-D-吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：
实施例2：
在1000ml反应瓶中加入39.0g(25.99mmol)化合物Ⅱ、100ml的四氢呋喃和100ml水，降温至0℃，加入2.29g氢氧化钠(57.18mmol)，在0～10下滴加50ml三甲基磷溶液(1.78g， 23.39mmol三甲基磷溶解于50ml四氢呋喃)，加完，30℃保温反应15小时。减压浓缩除去四氢呋喃，再加入160ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再次旋干，用150ml正庚烷打浆过滤即得化合物Ⅲ湿品。湿品置于50℃真空干燥8小时，得到化合物Ⅲ类白色固体，共35.2g，收率：95.2％。
实施例3：
在1000ml反应瓶中加入39.0g(25.99mmol)化合物Ⅱ、100ml的四氢呋喃和100ml水，降温至0℃，加入2.29g氢氧化钠(57.18mmol)，在0～10下滴加50ml三甲基磷溶液(1.19g， 15.59mmol的三甲基磷溶解于50ml四氢呋喃)，加完，30℃保温反应15小时。减压浓缩除去四氢呋喃，再加入160ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再次旋干，用150ml正庚烷打浆过滤即得化合物Ⅲ湿品。湿品置于50℃真空干燥8小时，得到化合物Ⅲ类白色固体，共32.2g，收率：87.1％。
中间体化合物Ⅳ即(2-氨基磺酸钠-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-6-0-磺酸钠-ɑ-D-吡喃型葡萄糖) -(1,4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1,4)-O-(2-氨基磺酸钠-2-脱氧-3,6-O-二磺酸钠-ɑ-D-吡喃型葡萄糖)-(1,4)-O-(3-O-苄基-2-O-磺酸钠-ɑ-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1,4)-2- 氨基磺酸钠-3-O-苄基-2-脱氧-6-O-二磺酸钠-ɑ-D-吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：
实施例4：
在1000ml反应瓶中加入30.0g(21.3mmol)化合物Ⅲ、100ml的四氢呋喃、0.3g(3.8mmol) 吡啶和6.5g(64.2mmol)三乙胺，降温至0℃，加入37.3g(0.23mol)三氧化硫吡啶络合物， 25℃保温反应16小时。减压浓缩除去四氢呋喃，再加入120ml乙酸乙酯和90ml水，萃取两次，合并有机相，旋干得到黄色油状物。
油状物加入120ml甲醇，溶解，室温下滴加60ml氢氧化钠溶液(11.1g，0.28mol氢氧化钠溶液60ml水)，室温反应6小时，旋蒸除去溶剂，再加入甲醇带干，加入90ml甲醇溶解过滤除盐，滤液旋干，用150ml乙酸乙酯打浆过滤即得化合物Ⅳ湿品。湿品置于50℃真空干燥8小时，得到化合物Ⅳ类白色固体，共42.6g，收率：88.1％。
中间体化合物Ⅴ即(2-氨基磺酸钠-2-脱氧-6-O-磺酸钠-ɑ-D-吡喃型葡萄糖)-(1,4)-O-(-β-D- 吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1,4)-O-(2-氨基磺酸钠-2-脱氧-3,6-O-二磺酸钠-ɑ-D-吡喃型葡萄糖)- (1,4)-O-(2-O-磺酸钠-ɑ-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1,4)-2-氨基磺酸钠-2-脱氧-6-O-二磺酸钠 -ɑ-D-吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：
实施例5：
在1000ml氢化釜中加入40.0g(21.3mmol)化合物Ⅳ(17.6mmol)，120ml甲醇，0.4g10％钯碳，体系用氢气置换3次，在氢气压力0.5Mpa下，40℃保温反应8小时。反应结束，过滤除去钯碳，甲醇浓缩至稠厚，加入160ml乙酸乙酯打浆过滤烘干得化合物Ⅴ，即磺达肝癸钠28.0g，收率91.9％
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (6)
1.一种磺达肝癸钠的合成方法，其特征在于，包含如下合成路线：
步骤1：化合物Ⅰ在强碱作用下进行酯水解反应，得到化合物Ⅱ；
步骤2：化合物Ⅱ在三甲基磷催化下，叠氮还原得到化合物Ⅲ；
步骤3：化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物磺化后，与氢氧化钠成盐，得到化合物Ⅳ；
步骤4：化合物Ⅳ在钯催化下，氢化脱保护基得到化合物Ⅴ。
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠的制备方法，其具备以下特征中的一项或多项，
步骤1中化合物Ⅰ与强碱的摩尔比为1:(1.2-2.0)；
步骤2中化合物Ⅱ与三甲基磷的摩尔比为1:(0.05-0.2)；
步骤2中化合物Ⅱ与氢氧化钠的摩尔比为1:(1.5-3.0)；
步骤3中化合物Ⅲ与三氧化硫吡啶络合物的摩尔比为1:(9.0-13.0)；
步骤3中化合物Ⅲ与催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.3)；
步骤3中化合物Ⅲ与缚酸剂的摩尔比为1:(2.0-4.0)；
步骤4中化合物Ⅳ与催化剂的质量比或摩尔比为1:(0.05～0.10)；
步骤4中化合物Ⅳ反应所需氢气压力为0.4～0.8Mpa。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的磺达肝癸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤1中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的磺达肝癸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤3中催化剂选自吡啶、N,N-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的磺达肝癸钠的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的磺达肝癸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤4中催化剂选自醋酸钯、氢氧化钯和钯碳中的一种或多种。
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| FENG LIN 等: "Synthesis of Fondaparinux: modular synthesis investigation for heparin synthesis", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 371, pages 32 - 39, XP028527227, DOI: 10.1016/j.carres.2013.01.003 * |
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