CN115040699A - 热固化透明质酸钠涂层、医用导管及器械 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种热固化透明质酸钠涂层，包括顶层、底层和交联剂，所述顶层的主体材料为透明质酸或透明质酸钠，所述底层的主体材料为水性高分子材料，所述交联剂为多官能团分子，所述交联剂包含亲水端和疏水端，所述交联剂分别通过亲水端、疏水端与所述顶层及所述底层交联。还公开一种医用导管及器械。本发明通过在底层中选用水性高分子乳液来减少固化后小分子物质的迁移析出产生的生物毒性，同时减少有机溶剂对环境和操作人员的污染；该交联剂分子同时与顶层和底层产生共价键合，使该亲水涂层具有良好的牢固性、润滑性和生物相容性。

Description

热固化透明质酸钠涂层、医用导管及器械
技术领域
本发明属于医用生物涂层领域，特别设计一种导管亲水涂层用交联剂、热固化透明质酸钠涂层及包含其的医疗器械。
背景技术
随着科学技术的不断发展，医疗领域也不断呈现出新的、有效的治疗手段，微创手术就是一个在临床上用的比较多的治疗方式，相应配套地，这些介入或自然腔道的微创手术器械也得到很大的发展，如导尿管，心血管和脑血管用的导管，假体输送器，人工晶体输送器，各种结石微创手术器械等。在进行手术时，由于手术器械表面的粗糙或棱角等因素，且这些手术器械进入人体都要与血管、组织或器官接触，因此会对机体造成损伤；在实际操作时，为了减少进入人体的手术器械给人体造成的创伤，并提高医生的可操控性能，一般都需要手术器械的表面涂覆润滑剂。传统的方法是在进行手术前，在手术器械的表面涂覆一层润滑物质，如硅油，甘油等，但这一类涂层很容易脱落，不能保持手术器械在进入、手术和移出等整个过程的润滑性。
目前，在市场上可用的润滑涂层润滑性好，但其牢固性差，容易从器械等基材中脱落，不易保持持续的润滑性，现有技术中有通过采用增加润滑层的交联度，增强润滑剂的牢固性，但是，随着交联度的增加，涂层的润滑性就相应的变差，所以出现了牢固性和润滑性不能兼得的问题。专利WO2006056482A1是用PVP作为润滑组分，通过UV光子来引发活性物质的活性位点的接枝反应，这种涂层只能引用于UV能照射到的表面，如管道的外壁，内壁因为UV照射不到，不能固化，而且PVP的吸水性没有透明质酸钠好，所以涂层的器械在使用时的润滑性没有透明质酸钠好，专利WO9938545A1的涂层配方中底层和顶层都含有大量小分子成分和有机溶剂，固化后还会有部分为交联的小分子容易迁移到涂层表面析出，给人体带来毒性风险，有机溶剂在涂层过程中挥发给操作人员和环境带来危害，专利WO9938545A1交联剂是含有双键，异氰酸酯官能团的物质，双键需要UV或ebeam来引发聚合交联，异氰酸酯虽然活性高，可以在常温或加热下固化交联但毒性大，容易发生或多副反应，而且涂层容易发生黄变。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种热固化透明质酸钠涂层，交联剂为两亲结构，通过交联剂共价键接枝的方式将物理吸附或化学键合于基材的底层物质和顶层的透明质酸(钠)连接起来，形成亲水润滑涂层，既保持了涂层的润滑性，又提高涂层的牢固性。
本发明的第二目的是提供一种医用导管，涂覆有上述的涂层，该涂层中采用交联剂共价键接枝的方式将物理吸附或化学键合于基材的底层物质和顶层的透明质酸(钠)连接起来，形成亲水润滑涂层，该涂层具有良好的牢固性、润滑性和生物相容性等优点。
本发明的第三目的是提供一种医疗器械，采用交联剂共价键接枝的方式将物理吸附或化学键合于基材的底层物质和顶层的透明质酸(钠)连接起来，形成亲水润滑涂层，该涂层具有良好的牢固性、润滑性和生物相容性等优点。
本发明的技术方案如下：
一种热固化透明质酸钠涂层，包括顶层、底层和交联剂，所述顶层的主体材料为透明质酸或透明质酸钠，所述底层的主体材料为水性高分子材料，所述交联剂为多官能团分子，所述交联剂包含亲水端和疏水端，所述交联剂分别通过亲水端、疏水端与所述顶层及所述底层交联。
通过在底层中选用水性高分子乳液来减少固化后小分子物质的迁移析出产生的生物毒性，同时减少有机溶剂对环境和操作人员的污染；该交联剂分子同时与顶层和底层产生共价键合，使该亲水涂层具有良好的牢固性、润滑性和生物相容性。
在一些实施例中，所述交联剂以水性高分子聚合物和硅氧烷为端基，且其分子结构中包含与顶层共价键合的碳二亚胺基、酰肼基或异氰酸酯；或，所述交联剂以硅氧烷基、酰肼基、异氰酸酯、碳二亚胺基为端基，且其分子结构中包含水性高分子聚合物。
在一些实施例中，所述交联剂的通式如下式(I)所示:
Figure BDA0002968177030000031
其中，R5选自：-R21C(O)NHR22-、-R21C(O)OR22-或-R21OC(O)R22-，R4选自：-SiOC1-5烷基、-C(O)NH-、-NCO或-NCN(碳二亚胺基)；L为水性高分子聚合物，R6为C1-5烷基、取代或未取代的芳基；R21和R22各自独立的选自：C1-10烷基、C1-10烷氧基、取代或未取代的芳基、C1-5烷基-NRd-C1-5烷基，Rd选自氢或C1-5烷基。
所述交联剂由水性高分子聚合物基、与底层键合的疏水端、与顶层键合的亲水端三部分偶联而成，水性高分子聚合物基使疏水端与底层相容，交联剂形成两亲结构，能够通过共价键接枝的方式将物理吸附或化学键合于基材的底层和顶层的透明质酸(钠)连接起来，使顶层与底层的交联更加牢固，低毒，且具有良好的生物相容性。
在一些实施例中，水性高分子聚合物选自：PEG、PEO、TWEEN、PVA或PVP中的至少一种。水性高分子聚合物使交联剂分子结构的疏水端与底层树脂相容。
在一些实施例中，所述交联剂位于底层，底层包含水性高分子材料和交联剂，顶层包含透明质酸或透明质酸钠，顶层没有交联剂，降低了该涂层的毒性。在一些实施例中，所述交联剂位于顶层，即顶层包含透明质酸或透明质酸钠和交联剂，底层包含水性高分子材料。在一些实施例中，所述顶层以及所述底层分别包含所述交联剂，即顶层包含透明质酸或透明质酸钠和交联剂，底层包含水性高分子材料和交联剂。其中，交联剂分子通过疏水端与底层共价键合，通过亲水端与顶层共价键合，从而使顶层与底层交联牢固。
在一些实施例中，所述的底层中发生交联反应的物质的重量份为30～100，所述的交联剂的重量份为0.1～20.0。
在一些实施例中，所述的顶层中透明质酸或透明质酸钠的重量份为0.1～5.0，所述的交联剂的重量份为0.01～10.0。
在一些实施例中，所述交联剂的分子量范围200-20000g/mol，分子链结构为星型，线型，支链型或梳型。
在一些实施例中，所述底层主体材料选自：丙烯酸酯、水性聚氨酯、聚丙烯酸酯及其他们的任意比例混合物。
本发明还提供一种医用导管，涂覆有如上任一所述的涂层。
在上述医用导管中，所述的涂层通过刷涂、浸涂或者喷涂的方式涂覆，然后加热来固化，加热温度为30-100℃，加热0.5h-3h。
本发明还提供一种器械，涂覆有如上任一所述的涂层，或包含上述的导管。
本发明的涂层固化机理为：
交联剂的疏水端的硅氧烷结构与底层材料的羟基水解缩合反应形成-O-Si-O-的共价键结构；交联剂的亲水端的酰肼，硅氧烷，碳二亚胺结构与顶层中透明质酸钠结构中的羟基或羧基缩合，从而把透明质酸钠接枝到底层表面。交联剂分子中的水性高分子聚合物起到促进疏水端溶解、均匀分散的作用，顶层与顶层固化如图1所示。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的热固化透明质酸钠涂层、医用导管以及器械，通过交联剂共价键接枝的方式将底层和顶层的透明质酸(钠)连接起来，形成亲水润滑涂层，既保持了涂层的润滑性，又提高了涂层的牢固性，同时具有很好的生物相容性，且对人体无毒无害，也无细胞毒性；当交联剂位于底层时，顶层不需要接枝交联剂也能够起到连接顶层与底层的作用，降低了毒性。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1是本发明的涂层底层与顶层固化结构示意图；
图2是本发明实施例1的交联剂A的红外谱图；
图3是本发明实施例1的交联剂A的核磁谱图的局部示意图；
图4是本发明实施例2的推送测试结果示意图；
图5是本发明实施例3的推送测试结果示意图。
具体实施方式
本发明提供一种亲水涂层用交联剂，交联剂为两亲结构，是通过硅甲氧基的水解缩合反应来与底层高分子中残留的羟基反应形成交联，交联剂的结构如下(I-I)、(I-II)或(I-III)所示：
Figure BDA0002968177030000051
其中，R1、R2为偶联基团，其中-R2-R1-选自：-R21OR22-、-R21C(O)NR22-、-R21NC(O)R22、-R21C(O)OR22-或-R21OC(O)R22-，其中，R21、R22选自：C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、C1-5烷基-NRd-C1-5烷基，Rd选自氢或C1-5烷基；R3选自：C1-5烷基、C1-5烷氧基或芳基。
在本文中，需要说明的是，THF也即四氢呋喃，TEA也即三乙胺。
在本文中，需要说明的是，“C1-10烷基”指包含1至10个碳原子的直链和支链的饱和的脂族烃基，如下定义类似；更优选为C1-8烷基，非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“C1-10烷氧基”指-O-(C1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-8烷氧基。
芳基为苯基或吡啶基。
所述芳基、烷基、烷氧基可以为被任意1、2、3个选自下组的取代基取代：卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、羧基、氨基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、巯基、芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基。
在本文中，需要说明的是，涂层也记作亲水润滑涂层，也记作亲水涂层，即为本发明所述的热固化透明质酸钠涂层。
在本文中，需要说明的是，在一个通式中存在多个R3取代基，多个R3取代基之间可以相同或不同。
在本文中，由「一数值至另一数值」表示的范围，是一种避免在说明书中一一列举该范围中的所有数值的概要性表示方式。因此，某一特定数值范围的记载，涵盖该数值范围内的任意数值以及由该数值范围内的任意数值界定出的较小数值范围，如同在说明书中明文写出该任意数值和该较小数值范围一样。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1.1交联剂A的合成：
称取1g胺基硅烷(KBM-603,226g/mol，国药试剂)和10g的HO-PEG-COOH(国药试剂，PEG分子量为2000g/mol)在50ml二氯甲烷中，冰浴下滴加5ml二氯亚砜0.5h,然后升温至30℃反应2h，旋蒸把溶剂和二氯亚砜抽掉，再与0.48g氯乙酸在THF中反应，TEA为碱，加热回流反应8h，旋蒸掉THF，然后加100ml的乙酸乙酯和饱和的NaCl水(体积比1:1)萃取，取有机层旋蒸掉乙酸乙酯，在用30ml二氯甲烷做溶剂，与0.2g水合肼(国药试剂)混合，冰浴下缓慢滴加5ml二氯亚砜，滴加完毕后升温至30℃反应1h，反应生成交联剂A，旋蒸掉溶剂然后加入饱和NaCl冰水中，油状物沉淀在下层，用分液漏斗分液提取下层油状物为交联剂A(6g)，备用。其中，交联剂A的结构为：NH2NHCOCH2O(C2H4O)nCON(CH2)2NH(CH2)3Si(OCH3)3分子量为2356g/mol。
用PE公司spectrum100 FTIR分析交联剂A,如图2所示，3436.92cm-1是酰肼的NH峰，1724.46cm-1是酰基的羰基峰,1114.76cm-1是PEG中的碳氧峰。用Brucker AV-300型HNMR检测，分析交联剂A，取交联剂A5mg溶解入氘代氯仿中测试，主要分析硅甲氧基的核磁出峰，图谱如图3所示，δ＝3.5ppm峰为与Si相联的甲氧基中的氢的峰。
选择不同的PEG结构，不同的硅氧烷的结构，和不同的羧酸，可以合成不同的交联剂II-I：NH2NHC(O)RaO(C2H4O)nC(O)NRbSi(ORc)3,其中，Ra、Rb为烷基碳链，Ra的碳链1-5个碳，Rb的碳链5-10个碳，Rc为C1-5，优选C1-3。进一步的，水性高分子聚合物还可以选择PEO、TWEEN、PVA或PVP同样可以与硅氧烷、羧酸、肼之间偶联，形成分子内包含水性高分子聚合物、硅氧烷和酰胺基的交联剂，从而与顶层和底层交联。
其中，需要说明的是，交联剂A仅为一非限制性实施例，Ra、Rb并不影响交联剂的交联作用，可以根据实际需要选择合适的原料制得。
1.2交联剂B的合成：
称取1g胺基硅烷(KH-540,179.3g/mol，国药试剂)和10g的HO-PEG-COOH(国药试剂，PEG分子量为2000g/mol)在50ml二氯甲烷中，冰浴下滴加5ml二氯亚砜0.5h,然后升温至30℃反应2h，旋蒸把溶剂和二氯亚砜抽干，加入到1g的六亚甲基二异氰酸酯(HDI)(168.2g/mol，国药试剂)，3-甲基-1-苯基-2-磷杂环戊烯-1-氧化物(MPPO)为催化剂，N2保护，机械搅拌，120℃无水无氧反应2h，红外监控异氰酸基团的吸收峰减少，说明反应完成。然后石油醚萃取，取下层得10.6g交联剂B，交联剂B的结构如下所示：
Figure BDA0002968177030000081
实施例2
本实施例2提供一种微创心血管支架推送器亲水润滑涂层，支架推送器是由pebax和尼龙材料挤出，然后焊接而成。为了减少支架输送时的阻力，需要对输送导管表面进行润滑处理，通常是在输送器表面制作亲水涂层。现在市场上的亲水润滑涂层都是PVP涂层，虽然在非弯道区，摩擦力很小，推送力较小。但是，因为PVP的吸水性不强，在输送器过弯道时变形挤压，PVP表面的水容易挤压掉，摩擦力变大，所以在过弯道时推送力变大，影响医生的操作性能，给手术带来风险。
本实施案例的透明质酸钠涂层配方中，底层加入合成的交联剂A，顶层无需再加交联剂，可以减少交联剂的使用，防止顶层脱落后，顶层中的交联剂组分对人体产生毒性，本实施案例能减少涂层的涂层细胞毒性。当然，在一些替换实施例中，顶层中也可以加入交联剂。
本实施例的亲水润滑涂层的制备方法，具体制备条件如表一所示，包括顶层和底层中各组分的具体物质种类及其重量份，固化温度和时间，具体操作步骤如下：
(1)分别按表一的顶层和底层所述的各组分的重量份，分别取于不同的容器中，各磁力搅拌1～2h至溶液混合均匀，然后分别经过滤制得顶层溶液和底层溶液；
(2)取上述Pebax基材，首先经乙醇清洗，去除基材表面的油脂得到干净清洁的pebax基材，然后涂覆所述的底层溶液，固化后再涂覆所述的顶层溶液，最后再经固化得到涂覆有亲水润滑涂层的基材，密封包装，防止吸潮。
表一
Figure BDA0002968177030000091
2.1推送性能测试
将涂覆有亲水润滑涂层的基材置于纯水或生理盐水浸泡1min，取出后，用推送设备测试推送力；同时以PVP涂层的基材作为对比。
推送测试条件：推送距离：140mm，推送速度：10mm/s，推送模具材料：PTFE。推送力越小，医生操作越容易，有利于支架输送。
结果如图4所示，本实施例涂覆涂层后的导管的推送力在第二个、第三个弯道下降明显，该涂层比PVP涂层更好的降低推送力。
2.2化学性能测试
根据GB/T14233.1-2008标准测试化学性能，标准要求是不能大于2ml，本实施例2制备的涂层的测试值为1.2ml，如表二所示。因此，本实施例2制备的涂层的化学性能符合GB/T14233.1-2008的要求。
表二
Figure BDA0002968177030000092
Figure BDA0002968177030000101
2.3细胞毒性测试
根据ISO10993-5:2009标准测试细胞毒性，标准要求是大于70％，本实施例1制备的涂层的测试结果为85.7％，如表三所示。因此，本实施例2制备的涂层的细胞毒性符合ISO10993-5:2009的要求。
表三
空白 透明质酸涂层样品
100％浓度 100％浓度
平行样1 0.782 0.71
平行样2 0.786 0.706
平行样3 0.817 0.667
平行样4 0.806 0.682
平行样5 0.769 0.704
均值 0.792 0.6938
毒性比 87.50％
实施例3
采用实施例2类似的方法，将支架推送导管制备亲水涂层，以交联剂B作为底层交联剂，测试推送力。
结果如图5所示，推送力第二，第三弯道分别为70g，90g的力。如果导管没有涂层，因为摩檫力太大，导管不能通过弯道，说明有较好的润滑性。
对比例1
采用市场上的某款水***联剂Bayhydur 305作为交联剂，配方如表四，用pebax做为基材，涂层后用ISO10993-5:2009测试细胞毒，测试结果为38.78％(表五)。
表四
Figure BDA0002968177030000102
Figure BDA0002968177030000111
表五
空白 Bayhydur 305涂层样品
100％浓度 100％浓度
平行样1 0.864 0.328
平行样2 0.857 0.311
平行样3 0.864 0.321
平行样4 0.858 0.36
平行样5 0.874 0.354
均值 0.8634 0.3348
毒性比 38.78％
以上公开的仅为本发明优选实施例，优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围，本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属领域技术人员能很好地利用本发明。在本发明及上述实施例的教导下，本领域技术人员很容易预见到，本发明所列举或例举的各原料或其等同替换物、各加工方法或其等同替换物都能实现本发明，以及各原料和加工方法的参数上下限取值、区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims (13)

1.一种热固化透明质酸钠涂层，包括顶层、底层和交联剂，所述顶层的主体材料为透明质酸或透明质酸钠，所述底层的主体材料为水性高分子材料，其特征在于，所述交联剂为多官能团分子，所述交联剂包含亲水端和疏水端，所述交联剂分别通过亲水端、疏水端与所述顶层及所述底层交联。
2.根据权利要求1所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述交联剂以水性高分子聚合物和硅氧烷为端基，且其分子结构中包含碳二亚胺基、酰肼基或异氰酸酯；
或，所述交联剂以硅氧烷基、酰肼基、异氰酸酯、碳二亚胺基为端基，且其分子结构中包含水性高分子聚合物。
3.根据权利要求2所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述交联剂的通式如式(I)所示：
Figure FDA0002968177020000011
其中，R5选自：-R21C(O)NHR22-、-R21C(O)OR22-或-R21OC(O)R22-，R4选自：-SiOC1-5烷基、-C(O)NHNH2、-NCO或-NCN；L为水性高分子聚合物，R6为C1-5烷基、芳基；R21和R22各自独立的选自：C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、C1-5烷基-NRd-C1-5烷基，Rd选自氢或C1-5烷基。
4.根据权利要求2或3所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，上述的水性高分子聚合物选自：PEG、PEO、TWEEN、PVA或PVP中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述交联剂位于顶层，或所述交联剂位于底层。
6.根据权利要求1所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述顶层以及所述底层分别包含所述交联剂。
7.根据权利要求5或6所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述的底层中发生交联反应的物质的重量份为30～100，所述的交联剂的重量份为0.1～20.0。
8.根据权利要求5或6所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述的顶层中透明质酸或透明质酸钠的重量份为0.1～5.0，所述的交联剂的重量份为0.01～10.0。
9.根据权利要求1所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述交联剂的分子量范围200-20000g/mol。
10.根据权利要求1所述的热固化透明质酸钠涂层，其特征在于，所述底层主体材料选自：丙烯酸酯、水性聚氨酯、聚丙烯酸酯及其他们的任意比例混合物。
11.医用导管，其特征在于，涂覆有权利要求1-10任一所述的涂层。
12.根据权利要求11所述的医用导管，其特征在于，所述的涂层通过刷涂、浸涂或者喷涂的方式涂覆，然后加热来固化，加热温度为30-100℃，加热0.5h-3h。
13.器械，其特征在于，涂覆有权利要求1-10任一所述的涂层，或包含权利要求11或12所述的医用导管。
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