CN115025066B - 一种质量稳定的抗仔猪腹泻中药缓释颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种质量稳定的抗仔猪腹泻中药缓释颗粒的制备方法。它包括如下步骤：（1）提取；（2）浓缩、纯化；（3）混合、制粒；（4）干燥、整粒；（5）总混；（6）包衣；（7）包装。该制备方法可保证制得的中药制剂产品质量稳定，适于市场推广应用。

Description

一种质量稳定的抗仔猪腹泻中药缓释颗粒的制备方法
本发明是专利申请号202110569724.8、发明名称为“一种抗仔猪腹泻的中药缓释颗粒的制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，具体涉及一种抗仔猪腹泻的中药颗粒制备方法。
背景技术
仔猪因肠道内尚未建立稳定的微生态***，自身抵抗力较低，对外界刺激敏感，易受各种病原微生物的侵袭和各种应激因素的影响，仔猪腹泻在养殖生产中，是一个发生率非常高的疾病，无论是规模猪场还是散养户都不陌生，仔猪腹泻已经成为影响仔猪成活率的一个重要因素，轻微的仔猪腹泻会影响仔猪的生长，严重的仔猪腹泻则会导致仔猪很快脱水而死亡，这样就会给我们的养殖朋友带来巨大的经济损失，仔猪常见的腹泻主要有以下几种：
一.病毒性腹泻：由流行性病毒引起的腹泻，病毒性腹泻无论是大猪还是仔猪都有可能发生，只不过如果是仔猪感染上这种猪病，那么死亡率可能达到100％，而且病毒性腹泻传染速度非常快，一头猪发病，可能全群感染，防不胜防。二.细菌性腹泻：细菌性腹泻又分很多种，比如说大肠杆菌引起的，魏氏梭菌或者是沙门氏菌引起的。猪场最常见的细菌性腹泻就是由大肠杆菌引起的。仔猪黄白痢也属于细菌性的腹泻，由细菌感染发生腹泻的仔猪一般会拉黄色的稀粪。治疗这种类型的腹泻可用恩诺沙星，或者是硫酸小檗碱，10％的氟苯尼考，这几种药治疗效果就不错，细菌性腹泻的死亡率也很大，但只要治疗及时，治疗效果比病毒性腹泻要好；三.营养性腹泻：这种腹泻一般发生在仔猪断奶期间，这段时期如果仔猪吃的日粮当中含有一些抗原物质，仔猪吃了消化不完全，那么就有可能引起营养性腹泻，如果仔猪拉的粪便里面含有未消化的饲料样，那么这绝对是营养性腹泻无疑。除了断奶期间会发生这种疾病，给猪更换饲料时，也容易发生营养性腹泻。发生这种腹泻养殖户也不用着急，首先要做的就是给猪群补充维生素，另外防止猪拉脱水，再用一些治疗拉稀的针剂，在所有腹泻当中，营养性腹泻还是比较好治疗的。目前，市场上治疗仔猪腹泻大多以化药为主，毒副作用较大，虽能较快治疗病症，但是，后续仔猪恢复速度较慢，影响生长；而治疗仔猪腹泻的中药制剂虽然相较于化药具有毒副作用小的优势，但是普遍存在起效慢，止泻效果较差。因此，开发一种同时克服化药制剂与中药制剂的弊端，治疗仔猪腹泻的制剂具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量稳定的抗仔猪腹泻的中药缓释颗粒的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种质量稳定的抗仔猪腹泻的中药缓释颗粒的制备方法，其特征在于，它是以苍术、黄连、白头翁、龙胆草经过提取、浓缩纯化、干燥粉碎制得浸膏粉，然后添加泊洛沙姆，分别经过混合、制粒、干燥，整粒、总混、包衣制得；其中所述提取是先将苍术提取挥发油，单独收集苍术挥发油进行环糊精包裹，得到环糊精包裹物，备用；收集苍术提取挥发油后的药渣与提取液，加入黄连、白头翁、龙胆草混合，再分别经过两次提取，第一次用体积分数为50％的乙醇提取，第二次用水提取，提取结束，合并两次提取液，即得；所述泊洛沙姆与浸膏粉的质量比为1:0.3～0.8；所述苍术、黄连、白头翁、龙胆草的质量比为2～5:2～5:1～4:1～4。泊洛沙姆与浸膏粉同时制粒，可使得颗粒溶于水后，泊洛沙姆迅速膨胀形成缓释骨架，浸膏粉就依附于泊洛沙姆形成的缓释骨架上达到缓慢释放的效果，延长浸膏粉在胃肠道中的储留时间，提高药物生物利用度。
进一步，上述提取是先将苍术置于适宜带口容器中，加入4～6倍苍术质量的水，连接挥发油提取器及回流冷凝管，保持微沸，回流提取3～5小时，收集挥发油，备用；提取后的提取液和苍术药渣，加入回流提取装置中，加入配方量的黄连、白头翁、龙胆草，然后加入体积分数为50％的乙醇进行回流提取2～3小时，提取结束，过滤，收集提取液，得提取液1，余下药渣加入水，保持微沸，继续提取1～2小时，过滤，收集提取液，得提取液2，合并两次提取液，备用；其中所述50％乙醇加入量为8～10倍药材总质量，所述水的添加量为6～8倍药材总质量。
进一步，所述环糊精包裹物是取β—环糊精置于60～80℃的热水中，搅拌溶解，加入苍术挥发油，继续搅拌20～30分钟，置于温度为2～6℃条件下保存36～48小时，取出，抽滤，收集滤饼，置于真空减压干燥箱中，设置温度40～45℃，真空度为-0.06～-0.08MPa，干燥24～36小时，即得环糊精包裹物；所述β—环糊精与热水的质量比为1:20～30，所述β—环糊精与苍术挥发油的质量比为1:0.1～0.3。
进一步，所述浓缩纯化是将两次合并的提取液，置于减压浓缩罐中，设置温度为60～70℃，真空度为-0.05～-0.08MPa，减压浓缩至相对密度为1.08～1.12(25℃)的清膏，然后将清膏进行超滤膜滤过，滤芯采用截留分子量为10000～20000陶瓷膜，收集超滤液，备用；所述干燥粉碎，是将超滤液转移至真空干燥箱中，设置干燥温度为60～70℃，真空度为-0.05～-0.08MPa，干燥36～48小时，得到干燥后的浸膏块；将浸膏块置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛网，得到浸膏粉，备用。
在研究过程中发现如果药用辅料的种类、用量以及制备方法不恰当，上述颗粒溶于水后会出现无法崩解的情况，即泊洛沙姆会膨胀将浸膏粉包裹在中央，形成颗粒硬芯，骨架上的浸膏粉末无法释放，上述混合是先将泊洛沙姆置于高效湿法制粒机中，先加入乳糖，混合5～10分钟，再加入交联羧甲基纤维素钠，再混合10～15分钟，最后加入上述制得的浸膏粉，继续混合20～30分钟，得到混合粉末，备用；所述制粒，是向混合粉末中加入体积分数为60％～70％的乙醇溶液，搅拌混匀，用20目筛制粒，得到湿颗粒，备用；所述泊洛沙姆、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、浸膏粉的质量比为10:0.6～0.8:1～3:4～5。上述乳糖与泊洛沙姆最先混合，乳糖贯穿于泊洛沙姆内部，当颗粒溶于水后，乳糖可迅速发挥引水作用，将水分引入泊洛沙姆内部，使得其膨胀，形成骨架，而交联羧甲基纤维素钠处于泊洛沙姆与乳糖的外层，颗粒溶于水后，第一时间膨胀崩解，为乳糖的引水作用提供条件，而泊洛沙姆具有表面活性剂的作用，可进一步加快交联羧甲基纤维素钠和乳糖的溶散，故，泊洛沙姆、乳糖、交联羧甲基纤维素钠相互促进，可彻底解决硬芯而无法膨胀崩解的技术问题，最终使得浸膏粉末依附于泊洛沙姆膨胀的骨架上，达到缓慢释放的目的。
进一步，上述干燥、整粒，是将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度为60～70℃，干燥6～10小时，使得颗粒水分含量为1％～2％，取出，用20目筛网进行筛分整粒，收集整粒后的颗粒，备用。
进一步，所述总混，是将上述环糊精包裹物与整粒后的颗粒同时置于三维运动混合机中，混合10～20分钟，即得总混颗粒。
为了使得本发明中药缓释颗粒初期能够迅速起效，后期能够维持药效的效果，并且能够保证环糊精包裹的挥发油含量不会下降，上述包衣是将总混颗粒置于包衣锅中，调整主机转速4～5rpm，使颗粒能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距颗粒90～110mm，设定热风温度40～60℃，排风转速40～45％，保持锅内负压状态，当出口温度到30～45℃时，控制蠕动泵转速为10～12rpm，喷入包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12～15分钟，即完成包衣，所述包衣增重为颗粒总重量的5％～7％，所述包衣浆是由蒙脱石、羟丙甲纤维素、乳糖、三醋酸甘油酯按质量比为3:10～12:1～2:1～2组成。上述包衣层紧紧的包裹于颗粒外层，当颗粒进入胃后，包衣层可迅速脱落，包衣层中的蒙脱石就分散于整个胃中，由于蒙脱石具有层纹状结构及非均匀性电荷分布，对消化道内的病毒、病菌以及产生的毒素具有固定、抑制的作用，对消化道黏膜有覆盖能力，并通过与粘液糖蛋白相互结合，从质和量两方面修复、提高黏膜屏障对攻击因子和防御的功能，迅速达到止泻作用，另一方面，颗粒中的挥发油也会迅速崩解，挥发油中主要含有苍术醇，具有抗副交感神经介质乙酰胆碱引起的肠痉挛作用，缓解痉挛疼痛；另一方面，蒙脱石溶散过程，由于其独特的吸附作用，可促进水分迅速进入颗粒内部，与乳糖接触，促进颗粒崩解溶散，形成骨架，同时蒙脱石的吸附性能，又能保证颗粒周围的中药浸膏粉的释放速度达到一个恒定水平，使得中药浸膏缓慢释放，保证疗效持久，并且蒙脱石又缓解了泊洛沙姆具有润肠作用的偏性，起到了减毒增效的作用，即，包衣后的颗粒即形成了速释包衣层和缓释颗粒层，双层机制，达到迅速起效且药效持久的作用。
进一步，上述包衣浆的配制，是将配方量的蒙脱石、羟丙甲纤维素、乳糖、三醋酸甘油酯加入体积分数为75％～95％的乙醇溶液中，边加边搅拌，搅拌转速为30～50r/min，搅拌1～2小时，使得均匀分散，即得；所述蒙脱石的粒径为30～80μm，所述蒙脱石、羟丙甲纤维素、乳糖、三醋酸甘油酯总质量与75％～95％的乙醇溶液质量比为1:9。
本发明具有如下的有益效果：
本发明抗仔猪腹泻的中药缓释颗粒服用后，包衣层为速释层，可迅速溶散崩解，速释层中的蒙脱石可达到迅速止泻作用，而环糊精包裹后的苍术挥发油又可缓解痉挛疼痛，使得患病仔猪腹泻症状迅速缓解，而缓释颗粒层中的泊洛沙姆遇水后可迅速溶胀形成骨架，使得中药浸膏粉依附于骨架可实现缓慢释放，药效持续较长，颗粒不会出现硬芯无法崩解的情况，稳定性较好，颗粒中的挥发油含量不会下降，稳定性放置24个月，均与0天相当，产品质量稳定，适合市场推广应用。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种质量稳定的抗仔猪腹泻的中药缓释颗粒的制备方法，按如下步骤制得：
1.提取：
(1)挥发油提取：先将4份苍术置于适宜带口容器中，加入5倍苍术质量的水，连接挥发油提取器及回流冷凝管，保持微沸，回流提取4小时，收集苍术挥发油，备用；另按苍术挥发油与β—环糊精质量比为1:0.2称取β—环糊精置于70℃的热水中，搅拌溶解，加入苍术挥发油，继续搅拌25分钟，置于温度为5℃条件下保存42小时，取出，抽滤，收集滤饼，置于真空减压干燥箱中，设置温度40℃，真空度为-0.06MPa，干燥30小时，即得苍术挥发油β—环糊精包裹物；所述β—环糊精与热水的质量比为1:25。
(2)药材有效成分提取：取苍术挥发油提取后的提取液和苍术药渣，加入回流提取装置中，加入配方量的黄连4份、白头翁3份、龙胆草3份，然后加入10倍药材总质量体积分数为50％的乙醇进行回流提取3小时，提取结束，过滤，收集提取液，得提取液1，余下药渣加入7倍药材总质量水，保持微沸，继续提取2小时，过滤，收集提取液，得提取液2，合并两次提取液，备用；
2.浓缩、纯化：
(1)将合并后的提取液，置于减压浓缩罐中，设置温度为65℃，真空度为-0.06MPa，减压浓缩至相对密度为1.10(25℃)的清膏，备用；
(2)将清膏进行超滤膜滤过，滤芯采用截留分子量为10000～20000陶瓷膜，收集超滤液，备用；所述干燥粉碎，是将超滤液转移至真空干燥箱中，设置干燥温度为65℃，真空度为-0.06MPa，干燥42小时，得到干燥后的浸膏块；将浸膏块置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛网，得到浸膏粉，备用。
3.混合、制粒：将10份泊洛沙姆置于高效湿法制粒机中，先加入0.7份乳糖，混合10分钟，再加入2份交联羧甲基纤维素钠，再混合12分钟，最后加入上述制得的浸膏粉5份，继续混合25分钟，得到混合粉末，备用；所述制粒，是向混合粉末中加入体积分数为65％的乙醇溶液，搅拌混匀，用20目筛制粒，得到湿颗粒，备用。
4.干燥、整粒：将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度为65℃，干燥8小时，使得颗粒水分含量为1.67％，取出，用20目筛网进行筛分整粒，收集整粒后的颗粒，备用。
5.总混：是将上述苍术挥发油β—环糊精包裹物与整粒后的颗粒同时置于三维运动混合机中，混合15分钟，即得总混颗粒。
6.包衣：
(1)包衣浆的配制：将配方量的3份蒙脱石、11份羟丙甲纤维素、2份乳糖、2份三醋酸甘油酯加入162份体积分数为85％的乙醇溶液中，边加边搅拌，搅拌转速为40r/min，搅拌2小时，使得均匀分散，即得；所述蒙脱石的粒径为30～80μm。
(2)包衣：将总混颗粒置于包衣锅中，调整主机转速5rpm，使颗粒能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距颗粒100mm，设定热风温度50℃，排风转速45％，保持锅内负压状态，当出口温度到35℃时，控制蠕动泵转速为12rpm，喷入包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12分钟，即完成包衣，经测定包衣增重为颗粒总重量的6.21％。
7.包装：采用上市包装成1000g一袋。
实验一：本发明中药颗粒长期稳定性实验
将实施例1制得的中药缓释颗粒，置于温度T＝25±2℃，相对湿度Rh＝65±5％的条件下放置，分别于0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月取样检测性状、白头翁薄层鉴别、龙胆草薄层鉴别、盐酸小檗碱含量、苍术醇(挥发油主要成分)含量微生物、崩解溶散，实验结果见下表：
Figure GDA0004143044000000071
备注：崩解溶散检查方法是将颗粒10g，加入40℃温热水中，搅拌10秒，观察泊洛沙姆是否膨胀形成骨架，手捏骨架，骨架是否存在硬芯。
长期试验表明：本品长期试验24个月放置过程性状无任何变化，无结块且颗粒流动性好，崩解溶散结果表明，本品放置24个月与0月结果相当，不会形成颗粒硬芯，阻碍中药浸膏粉的释放，本发明放置24个月，薄层鉴别均符合要求，含量检测，盐酸小檗碱24月含量与0月相当，苍术醇24月含量检测与0月相当，表明本发明经过包衣后，可防止苍术醇的挥发，微生物限度检查均符合标准要求，故，本品可放置24个月保证产品质量。
实验二：治疗仔猪腹泻药效实验
实验组：于2015年1月～2020年9月，选择100头仔猪，临床诊断为腹泻，给予本发明实施例1产品，按本发明产品与食物量为1:500进行饲养给药，每天给药1次，连续服用7天进行治疗。
对照组：于2017年2月～2019年12月，选择100头仔猪，临床诊断为腹泻，给予土霉素按5000单位进行肌注，每日两次，连续注射3天。
有效数 无效数 死亡数
实验组 85 15 2
对照组 87 13 4
结果表明：本发明治疗仔猪腹泻治疗效果显著，与对照组有效率相当，其中本发明实验组85头有效，而无效数为15头，治疗结束后换用其它治疗手段治疗，死亡2头，其它痊愈，而对照组有87头有效，无效13头，改用其它手段治疗，死亡4头，其它痊愈，因此，本发明制剂治疗效果显著，值得市场推广应用。
实验三：本发明中药颗粒崩解溶散对比实验
实验组：为本发明实施例1制得的产品。
对比1：为本发明实施例1的制备方法，去掉实施例1中的泊洛沙姆、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，替换成聚乙烯比咯烷酮(常用缓释骨架材料)制备而得。
对比2：为本发明实施例1的配方，将混合制粒步骤修改为以下步骤：是将泊洛沙姆、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、浸膏粉同时加入高效湿法制粒机中，预混30分钟，得到混合粉末，再加入65％乙醇溶液，搅拌混匀，用20目筛网制粒，得到湿颗粒，后续步骤同实施例1。
方法：将实施例1、对比1、对比2制得的产品分别取10g，加入40℃温热水中，搅拌10秒，观察，实验结果见下表：
Figure GDA0004143044000000081
结果表明：本发明泊洛沙姆溶于水后，在乳糖与交联羧甲基纤维素钠共同作用下，可迅速形成骨架，并且骨架无硬芯，中药浸膏粉依附于骨架上，与对比1具有显著区别，而对比2由于其制备方法与本发明存在显著区别，乳糖未能贯穿于泊洛沙姆之中，故，虽然能形成骨架，但是，泊洛沙姆形成的骨架内部依然存在硬芯。
实施例2
一种质量稳定的抗仔猪腹泻的中药缓释颗粒的制备方法，按如下步骤制得：
1.提取：
(1)挥发油提取：先将2份苍术置于适宜带口容器中，加入4倍苍术质量的水，连接挥发油提取器及回流冷凝管，保持微沸，回流提取3小时，收集苍术挥发油，备用；另按β—环糊精：苍术挥发油质量比为1:0.1称取β—环糊精置于60℃的热水中，搅拌溶解，加入苍术挥发油，继续搅拌20分钟，置于温度为2℃条件下保存36小时，取出，抽滤，收集滤饼，置于真空减压干燥箱中，设置温度40℃，真空度为-0.06MPa，干燥24小时，即得苍术挥发油β—环糊精包裹物；所述β—环糊精与热水的质量比为1:20。
(2)药材有效成分提取：取苍术挥发油提取后的提取液和苍术药渣，加入回流提取装置中，加入配方量的黄连2份、白头翁1份、龙胆草1份，然后加入8倍药材总质量体积分数为50％的乙醇进行回流提取2小时，提取结束，过滤，收集提取液，得提取液1，余下药渣加入6倍药材总质量水，保持微沸，继续提取1小时，过滤，收集提取液，得提取液2，合并两次提取液，备用；
2.浓缩、纯化：
(1)将合并后的提取液，置于减压浓缩罐中，设置温度为60℃，真空度为-0.05MPa，减压浓缩至相对密度为1.08(25℃)的清膏，备用；
(2)将清膏进行超滤膜滤过，滤芯采用截留分子量为10000～20000陶瓷膜，收集超滤液，备用；所述干燥粉碎，是将超滤液转移至真空干燥箱中，设置干燥温度为60℃，真空度为-0.05MPa，干燥36小时，得到干燥后的浸膏块；将浸膏块置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛网，得到浸膏粉，备用。
3.混合、制粒：将10份泊洛沙姆置于高效湿法制粒机中，先加入0.6份乳糖，混合5分钟，再加入1份交联羧甲基纤维素钠，再混合10分钟，最后加入上述制得的浸膏粉4份，继续混合20分钟，得到混合粉末，备用；所述制粒，是向混合粉末中加入体积分数为60％的乙醇溶液，搅拌混匀，用20目筛制粒，得到湿颗粒，备用。
4.干燥、整粒：将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度为60℃，干燥6小时，使得颗粒水分含量为1.92％，取出，用20目筛网进行筛分整粒，收集整粒后的颗粒，备用。
5.总混：是将上述苍术挥发油β—环糊精包裹物与整粒后的颗粒同时置于三维运动混合机中，混合10分钟，即得总混颗粒。
6.包衣：
(1)包衣浆的配制：将配方量的3份蒙脱石、10份羟丙甲纤维素、1份乳糖、1份三醋酸甘油酯加入135份体积分数为75％的乙醇溶液中，边加边搅拌，搅拌转速为30r/min，搅拌1小时，使得均匀分散，即得；所述蒙脱石的粒径为30～80μm。
(2)包衣：将总混颗粒置于包衣锅中，调整主机转速4rpm，使颗粒能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距颗粒90mm，设定热风温度40℃，排风转速40％，保持锅内负压状态，当出口温度到30℃时，控制蠕动泵转速为10rpm，喷入包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12分钟，即完成包衣，经测定包衣增重为颗粒总重量的5.39％。
7.包装：采用上市包装成1000g一袋。
实施例2制得的产品，按实施例1中长期试验方法进行长期试验，结果表明，本品长期试验24个月放置过程性状无任何变化，无结块且颗粒流动性好，崩解溶散结果表明，本品放置24个月与0月结果相当，不会形成颗粒硬芯，阻碍中药浸膏粉的释放，本发明放置24个月，薄层鉴别均符合要求，含量检测，盐酸小檗碱24月含量与0月相当，苍术醇24月含量检测与0月相当，长期24月微生物限度检查均符合标准要求，表明本品可常温保存24个月，产品质量不变。
实施例3
一种质量稳定的抗仔猪腹泻的中药缓释颗粒的制备方法，按如下步骤制得：
1.提取：
(1)挥发油提取：先将5份苍术置于适宜带口容器中，加入6倍苍术质量的水，连接挥发油提取器及回流冷凝管，保持微沸，回流提取5小时，收集苍术挥发油，备用；另按β—环糊精：苍术挥发油质量比为1:0.3称取β—环糊精置于80℃的热水中，搅拌溶解，加入苍术挥发油，继续搅拌30分钟，置于温度为6℃条件下保存48小时，取出，抽滤，收集滤饼，置于真空减压干燥箱中，设置温度45℃，真空度为-0.08MPa，干燥36小时，即得苍术挥发油β—环糊精包裹物；所述β—环糊精与热水的质量比为1:30。
(2)药材有效成分提取：取苍术挥发油提取后的提取液和苍术药渣，加入回流提取装置中，加入配方量的黄连5份、白头翁4份、龙胆草4份，然后加入10倍药材总质量体积分数为50％的乙醇进行回流提取3小时，提取结束，过滤，收集提取液，得提取液1，余下药渣加入8倍药材总质量水，保持微沸，继续提取2小时，过滤，收集提取液，得提取液2，合并两次提取液，备用；
2.浓缩、纯化：
(1)将合并后的提取液，置于减压浓缩罐中，设置温度为70℃，真空度为-0.08MPa，减压浓缩至相对密度为1.12(25℃)的清膏，备用；
(2)将清膏进行超滤膜滤过，滤芯采用截留分子量为10000～20000陶瓷膜，收集超滤液，备用；所述干燥粉碎，是将超滤液转移至真空干燥箱中，设置干燥温度为70℃，真空度为-0.08MPa，干燥48小时，得到干燥后的浸膏块；将浸膏块置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛网，得到浸膏粉，备用。
3.混合、制粒：将10份泊洛沙姆置于高效湿法制粒机中，先加入0.8份乳糖，混合10分钟，再加入3份交联羧甲基纤维素钠，再混合15分钟，最后加入上述制得的浸膏粉5份，继续混合30分钟，得到混合粉末，备用；所述制粒，是向混合粉末中加入体积分数为70％的乙醇溶液，搅拌混匀，用20目筛制粒，得到湿颗粒，备用。
4.干燥、整粒：将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度为70℃，干燥10小时，使得颗粒水分含量为1.98％，取出，用20目筛网进行筛分整粒，收集整粒后的颗粒，备用。
5.总混：是将上述苍术挥发油β—环糊精包裹物与整粒后的颗粒同时置于三维运动混合机中，混合20分钟，即得总混颗粒。
6.包衣：
(1)包衣浆的配制：将配方量的3份蒙脱石、12份羟丙甲纤维素、2份乳糖、2份三醋酸甘油酯加入171份体积分数为95％的乙醇溶液中，边加边搅拌，搅拌转速为50r/min，搅拌2小时，使得均匀分散，即得；所述蒙脱石的粒径为30～80μm。
(2)包衣：将总混颗粒置于包衣锅中，调整主机转速5rpm，使颗粒能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距颗粒110mm，设定热风温度60℃，排风转速45％，保持锅内负压状态，当出口温度到45℃时，控制蠕动泵转速为12rpm，喷入包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥15分钟，即完成包衣，所述包衣增重为颗粒总重量的6.67％。
7.包装：采用上市包装成1000g一袋。
实施例3制得的产品，按实施例1中长期试验方法进行长期试验，结果表明，本品长期试验24个月放置过程性状无任何变化，无结块且颗粒流动性好，崩解溶散结果表明，本品放置24个月与0月结果相当，不会形成颗粒硬芯，阻碍中药浸膏粉的释放，本发明放置24个月，薄层鉴别均符合要求，含量检测，盐酸小檗碱24月含量与0月相当，苍术醇24月含量检测与0月相当，长期24月微生物限度检查均符合标准要求，表明本品可常温保存24个月，产品质量不变。

Claims (2)

1.一种质量稳定的抗仔猪腹泻中药缓释颗粒的制备方法，其特征在于，它是以苍术、黄连、白头翁、龙胆草经过提取、浓缩纯化、干燥粉碎制得浸膏粉，然后添加泊洛沙姆，分别经过混合、制粒、干燥，整粒、总混、包衣制得；其中所述提取是先将苍术置于适宜带口容器中，加入4~6倍苍术质量的水，连接挥发油提取器及回流冷凝管，保持微沸，回流提取3~5小时，收集挥发油，备用；单独收集的苍术挥发油进行环糊精包裹，得到环糊精包裹物，备用；提取后的提取液和苍术药渣，加入回流提取装置中，加入配方量的黄连、白头翁、龙胆草混合，然后加入体积分数为50%的乙醇进行回流提取2~3小时，提取结束，过滤，收集提取液，得提取液1，余下药渣加入水，保持微沸，继续提取1~2小时，过滤，收集提取液，得提取液2，合并两次提取液，备用；其中所述体积分数为50%的乙醇加入量为8~10倍药材总质量，所述水的添加量为6~8倍药材总质量；所述泊洛沙姆与浸膏粉的质量比为1:0.3~0.8；所述苍术、黄连、白头翁、龙胆草的质量比为2~5:2~5:1~4:1~4；
所述环糊精包裹物是取β—环糊精置于60~80℃的热水中，搅拌溶解，加入苍术挥发油，继续搅拌20~30分钟，置于温度为2~6℃条件下保存36~48小时，取出，抽滤，收集滤饼，置于真空减压干燥箱中，设置温度40~45℃，真空度为-0.06~-0.08MPa，干燥24~36小时，即得环糊精包裹物；所述β—环糊精与热水的质量比为1:20~30，所述β—环糊精与苍术挥发油的质量比为1:0.1~0.3；所述浓缩纯化是将两次合并的提取液，置于减压浓缩罐中，设置温度为60~70℃，真空度为-0.05~-0.08MPa，减压浓缩至25℃条件下相对密度为1.08~1.12的清膏，然后将清膏进行超滤膜滤过，滤芯采用截留分子量为10000~20000陶瓷膜，收集超滤液，备用；所述干燥粉碎，是将超滤液转移至真空干燥箱中，设置干燥温度为60~70℃，真空度为-0.05~-0.08MPa，干燥36~48小时，得到干燥后的浸膏块；将浸膏块置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛网，得到浸膏粉，备用；所述干燥、整粒，是将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度为60~70℃，干燥6~10小时，使得颗粒水分含量为1%~2%，取出，用20目筛网进行筛分整粒，收集整粒后的颗粒，备用；所述总混，是将上述环糊精包裹物与整粒后的颗粒同时置于三维运动混合机中，混合10~20分钟，即得总混颗粒；
所述混合是先将泊洛沙姆置于高效湿法制粒机中，先加入乳糖，混合5~10分钟，再加入交联羧甲基纤维素钠，再混合10~15分钟，最后加入上述制得的浸膏粉，继续混合20~30分钟，得到混合粉末，备用；所述制粒，是向混合粉末中加入体积分数为60%~70%的乙醇溶液，搅拌混匀，用20目筛制粒，得到湿颗粒，备用；所述泊洛沙姆、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、浸膏粉的质量比为10:0.6~0.8:1~3:4~5；
所述包衣是将总混颗粒置于包衣锅中，调整主机转速4~5rpm，使颗粒能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距颗粒90~110mm，设定热风温度40~60℃，排风转速40~45%，保持锅内负压状态，当出口温度到30~45℃时，控制蠕动泵转速为10~12rpm，喷入包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12~15分钟，即完成包衣，所述包衣增重为制剂总重量的5%~7%，所述包衣浆是由蒙脱石、羟丙甲纤维素、乳糖、三醋酸甘油酯按质量比为3:10~12:1~2:1~2组成；所述包衣浆的配制，是将配方量的蒙脱石、羟丙甲纤维素、乳糖、三醋酸甘油酯加入体积分数为75%~95%的乙醇溶液中，边加边搅拌，搅拌转速为30~50r/min，搅拌1~2小时，使得均匀分散，即得；所述蒙脱石的粒径为30~80μm，所述蒙脱石、羟丙甲纤维素、乳糖、三醋酸甘油酯总质量与75%~95%的乙醇溶液质量比为1:9。
2.一种质量稳定的抗仔猪腹泻中药缓释颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）提取：
1）挥发油提取：先将4份苍术置于适宜带口容器中，加入5倍苍术质量的水，连接挥发油提取器及回流冷凝管，保持微沸，回流提取4小时，收集苍术挥发油，备用；另按苍术挥发油与β—环糊精质量比为1:0.2称取β—环糊精置于70℃的热水中，搅拌溶解，加入苍术挥发油，继续搅拌25分钟，置于温度为5℃条件下保存42小时，取出，抽滤，收集滤饼，置于真空减压干燥箱中，设置温度40℃，真空度为-0.06MPa，干燥30小时，即得苍术挥发油β—环糊精包裹物；所述β—环糊精与热水的质量比为1:25；
2）药材有效成分提取：取苍术挥发油提取后的提取液和苍术药渣，加入回流提取装置中，加入配方量的黄连4份、白头翁3份、龙胆草3份，然后加入10倍药材总质量体积分数为50%的乙醇进行回流提取3小时，提取结束，过滤，收集提取液，得提取液1，余下药渣加入7倍药材总质量水，保持微沸，继续提取2小时，过滤，收集提取液，得提取液2，合并两次提取液，备用；
（2）浓缩、纯化：
1）将合并后的提取液，置于减压浓缩罐中，设置温度为65℃，真空度为-0.06MPa，减压浓缩至25℃条件下相对密度为1.10的清膏，备用；
2）将清膏进行超滤膜滤过，滤芯采用截留分子量为10000~20000陶瓷膜，收集超滤液，备用；所述干燥粉碎，是将超滤液转移至真空干燥箱中，设置干燥温度为65℃，真空度为-0.06MPa，干燥42小时，得到干燥后的浸膏块；将浸膏块置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛网，得到浸膏粉，备用；
（3）混合、制粒：将10份泊洛沙姆置于高效湿法制粒机中，先加入0.7份乳糖，混合10分钟，再加入2份交联羧甲基纤维素钠，再混合12分钟，最后加入上述制得的浸膏粉5份，继续混合25分钟，得到混合粉末，备用；所述制粒，是向混合粉末中加入体积分数为65%的乙醇溶液，搅拌混匀，用20目筛制粒，得到湿颗粒，备用；
（4）干燥、整粒：将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度为65℃，干燥8小时，使得颗粒水分含量为1.67%，取出，用20目筛网进行筛分整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
（5）总混：是将上述苍术挥发油β—环糊精包裹物与整粒后的颗粒同时置于三维运动混合机中，混合15分钟，即得总混颗粒；
（6）包衣：
1）包衣浆的配制：将配方量的3份蒙脱石、11份羟丙甲纤维素、2份乳糖、2份三醋酸甘油酯加入162份体积分数为85%的乙醇溶液中，边加边搅拌，搅拌转速为40r/min，搅拌2小时，使得均匀分散，即得；所述蒙脱石的粒径为30~80μm；
2）包衣：将总混颗粒置于包衣锅中，调整主机转速5rpm，使颗粒能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距颗粒100mm，设定热风温度50℃，排风转速45%，保持锅内负压状态，当出口温度到35℃时，控制蠕动泵转速为12rpm，喷入包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12分钟，即完成包衣，经测定包衣增重为制剂总重量的6.21%；
（7）包装。
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