CN115010792A - 一种盐酸万古霉素的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸万古霉素的纯化方法，先后利用氧化铝和树脂两次层析，纯化方法简便，流程简单，使用的溶剂少，提高了产品纯度和稳定性。由本发明的纯化方法所得到的的最终产品纯度98％以上，且稳定性高，可常温储存24个月。
Description
技术领域
本发明属于医药制品技术领域，尤其涉及一种盐酸万古霉素的纯化方法。
背景技术
盐酸万古霉素是一种糖肽类抗生素，1958年获FDA批准上市。其作用特点是对革兰阳性菌有较强的杀菌作用，临床上适用于治疗由耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA)及其它细菌所致的感染，是耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)所致疾病的首选药物。
生产盐酸万古霉素首先进行生物发酵，分离纯化工艺包括：发酵液预处理、陶瓷膜过滤、脱色、层析、酸化结晶、干燥等流程。利用现有工艺生产的盐酸万古霉素，大多纯度低，稳定性差，需要低温储存、冷链运输。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种盐酸万古霉素的纯化方法，该方法能够提高盐酸万古霉素纯度和稳定性，使产品适于常温储存和运输。
根据本发明提出的一种盐酸万古霉素的纯化方法，包括如下步骤：
S1：将万古霉素粗品配制成水溶液，加盐酸调pH至酸性，得到万古霉素盐酸水溶液A；
S2：将S1所述万古霉素盐酸水溶液A进行氧化铝柱层析，收集洗脱液；
S3：将S2所述洗脱液用树脂柱吸附，解析，收集流出液，浓缩，结晶，得到万古霉素；
S4：将S3所述万古霉素将万古霉素粗品配制成水溶液，加盐酸调pH至酸性，得到万古霉素盐酸水溶液B，过滤，得到滤液，结晶，得到盐酸万古霉素。
在本发明中，因为杂质的存在往往使产品易降解、不稳定，所以本发明重在优化产品内在质量，提高产品纯度，降低杂质。
在本发明的一些实施方式中，S1所述万古霉素粗品纯度≥85％。
在本发明的一些实施方式中，S1所述万古霉素盐酸水溶液A的浓度为14g/L～30g/L。
进一步地，S1所述万古霉素盐酸水溶液A的浓度为15g/L～27g/L。
更进一步地，S1所述万古霉素盐酸水溶液A的浓度为21g/L～24g/L。
在本发明的一些实施方式中，S1所述pH值为2.5～4.5。
进一步地，S1所述pH值为3～4。
更进一步地，S1所述pH值为3.3～3.7。
在本发明的一些实施方式中，S2所述氧化铝柱层析中的氧化铝填料选自中性、弱碱性、弱酸性的氧化铝中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，S2所述氧化铝柱层析中的氧化铝填料的粒径80目～160目。
在本发明的一些实施方式中，每20g～25g所述万古霉素粗品使用1L氧化铝填料。
在本发明的一些实施方式中，S2所述氧化铝柱的径高比为1：(3～6)。
在本发明的一些实施方式中，S2所述氧化铝柱层析的洗脱剂为水。
在本发明的一些实施方式中，S2所述氧化铝柱层析的流速为0.2BV/h～0.5BV/h。
进一步地，所述流速为0.3BV/h～0.4BV/h。
在本发明的一些实施方式中，S2所述洗脱液的收集浓度＞600mg/L。
在本发明的一些实施方式中，S3所述树脂柱中的树脂填料为大孔非极性树脂。
在本发明的一些实施方式中，S3所述树脂柱的径高比为1：(3～6)。
在本发明的一些实施方式中，S3所述树脂柱中的树脂填料的体积为S2所述氧化铝柱层析中的氧化铝填料体积的1/10。
在本发明的一些实施方式中，S3所述树脂柱解析的解析液为水。
在本发明的一些实施方式中，S3所述树脂柱吸附的流速为5BV/h～6BV/h。
在本发明的一些实施方式中，S3所述树脂柱解析的流速为5BV/h～6BV/h。
在本发明的一些实施方式中，S3所述流出液的收集浓度＞400mg/L。
在本发明的一些实施方式中，S3所述浓缩采用纳滤浓缩。
在本发明的一些实施方式中，S3所述浓缩得到的浓缩液的浓度为25g/L～55g/L。
进一步地，S3所述浓缩得到的浓缩液的浓度为30g/L～50g/L。
更进一步地，S3所述浓缩得到的浓缩液的浓度为35g/L～45g/L。
在本发明的一些优选的实施方式中，S3所述结晶包括：向浓缩液中加入抗氧化剂，加氨水调节pH至碱性，结晶。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的至少一种。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述抗氧化剂的用量为每升溶液中加入7g～9g。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述氨水的浓度为8％～10％。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述加氨水调节pH至碱性的值为7.2～8.6。
进一步地，所述加氨水调节pH至碱性的值为7.6～8.0。
在本发明的一些优选的实施方式中，S3所述结晶的温度为20℃～30℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，S3所述结晶的时间为4h～8h。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S4所述万古霉素盐酸水溶液B的浓度为80g/L～160g/L。
进一步地，所述万古霉素盐酸水溶液B的浓度为90g/L～140g/L。
更进一步地，所述万古霉素盐酸水溶液B的浓度为110g/L～120g/L。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S4所述万古霉素盐酸水溶液B的pH值为3～4。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S4所述加入氯化钠优选为氯化钠溶液。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述氯化钠溶液的浓度为25％～30％。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述氯化钠溶液体积为所述万古霉素盐酸水溶液B体积的30％。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S4所述结晶的时间为5天～10天。
进一步地，S4所述结晶的时间为7天～9天。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S4所述结晶的温度为18℃～30℃。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S4所述结晶后还包括过滤，得到盐酸万古霉素湿品，乙醇清洗，干燥。
本发明的有益效果为：
本发明的纯化方法简便，流程简单，使用的溶剂少，并且提高了盐酸万古霉素的纯度，同时提高了盐酸万古霉素的稳定性，最终产品纯度98％以上，可常温储存24个月。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。万古霉素粗品从发酵液中使用本行业通用的简单初步的提取结晶技术即可得到。
实施例1
本实施例纯化了一种盐酸万古霉素，具体过程为：
(1)万古霉素粗品50g，加2L水，加入盐酸调pH至3.4，稳定30min后过滤掉不溶物。
(2)过滤后的溶液，用预先装好的2L氧化铝层析柱吸附，径高比1:3。吸附完用水洗脱，流速控制在600mL/h～800mL/h，收集浓度600mg/L以上的洗脱液。
(3)氧化铝层析洗脱液，用XBJ-152树脂吸附，树脂体积200mL，径高比1:3，流速控制在1000mL/h～1200mL/h，收集浓度在400mg/L以上的流出液。
(4)吸附结束后，用水洗脱，流速控制在1000mL/h～1200mL/h，收集浓度在400mg/L以上的洗脱液，并与之前收集到的流出液合并。
(5)合并的溶液，纳滤浓缩至浓度38.4g/L，体积1.08L。
(6)浓缩液加入7.5g亚硫酸氢钠，再加入8％氨水，调pH至7.9结晶，控制温度在20℃～30℃，8h后过滤，干燥得万古霉素39.76g。
(7)将上一步得到的万古霉素加330mL水，加盐酸调pH至3.42，搅拌30min后过滤。
(8)滤液加入浓度26％的氯化钠溶液99mL，控制温度18℃～30℃静置结晶9天。
(9)过滤，用160mL乙醇洗，干燥得到盐酸万古霉素，纯度98.1％。
稳定性数据监测见下表1：
表1
由上可见，实施例得到的盐酸万古霉素常温储存24个月，纯度为92.3％。
实施例2
本实施例纯化了一种盐酸万古霉素，具体过程为：
(1)万古霉素粗品50g，加2L水，加入盐酸调pH至3.7，稳定30min后过滤掉不溶物。
(2)过滤后的溶液，用预先装好的2L氧化铝层析柱吸附，径高比1:4。吸附完用水洗脱，流速控制在600mL/h～800mL/h，收集浓度600mg/L以上的洗脱液。
(3)氧化铝层析洗脱液，用XBJ-318树脂吸附，树脂体积200mL，径高比1:4，流速控制在1000mL/h～1200mL/h，收集浓度在400mg/L以上的流出液。
(4)吸附结束后，用水洗脱，流速控制在1000mL/h～1200mL/h，收集浓度在400mg/L以上的洗脱液，并与之前收集到的流出液合并。
(5)合并的溶液，纳滤浓缩至浓度35.2g/L，体积1.13L。
(6)浓缩液加入8g亚硫酸氢钠，再加入8％氨水，调pH至7.7结晶，控制温度在20℃～30℃，8h后过滤，干燥得万古霉素37.32g。
(7)将上一步得到的万古霉素加310mL水，加盐酸调pH至3.67，搅拌30min后过滤。
(8)滤液加入浓度28％的氯化钠溶液93mL，控制温度18℃～30℃静置结晶8天。
(9)过滤，用180mL乙醇洗，干燥得到盐酸万古霉素，纯度98.6％。
稳定性数据监测见下表2：
表2
由上可见，本实施例的盐酸万古霉素常温储存24个月，纯度93.0％。
实施例3
本实施例纯化了一种盐酸万古霉素，具体过程为：
(1)万古霉素粗品50g，加2L水，加入盐酸调pH至3.3，稳定30min后过滤掉不溶物。
(2)过滤后的溶液，用预先装好的2L氧化铝层析柱吸附，径高比1:5。吸附完用水洗脱，流速控制在600mL/h～800mL/h，收集浓度600mg/L以上的洗脱液。
(3)氧化铝层析洗脱液，用XBJ-318树脂吸附，树脂体积200mL，径高比1:4，流速控制在1000mL/h～1200mL/h，收集浓度在400mg/L以上的流出液。
(4)吸附结束后，用水洗脱，流速控制在1000mL/h～1200mL/h，收集浓度在400mg/L以上的洗脱液，并与之前收集到的流出液合并。
(5)合并的溶液，纳滤浓缩至浓度34.1g/L，体积1.25L。
(6)浓缩液加入8.5g亚硫酸氢钠，再加入10％氨水，调pH至8.0结晶，控制温度在20℃～30℃，8h后过滤，干燥得万古霉素40.37g。
(7)将上一步得到的万古霉素加340mL水，加盐酸调pH至3.35，搅拌30min后过滤。
(8)滤液加入浓度26％的氯化钠溶液102mL，控制温度18℃～30℃静置结晶7天。
(9)过滤，用200mL乙醇洗，干燥得到盐酸万古霉素，纯度98.3％。
稳定性数据监测见下表：
表3
由上可见，本实施例的盐酸万古霉素常温储存24个月，纯度为93.0％。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种盐酸万古霉素的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将万古霉素粗品配制成水溶液，加盐酸调pH至酸性，得到万古霉素盐酸水溶液A；
S2：将S1中所述万古霉素盐酸水溶液A进行氧化铝柱层析，收集洗脱液；
S3：将S2中所述洗脱液用树脂柱吸附，解析，收集流出液，浓缩，结晶，得到万古霉素；
S4：将S3中所述万古霉素配制成水溶液，加盐酸调pH至酸性，得到万古霉素盐酸水溶液B，过滤，得到滤液，结晶，得到盐酸万古霉素。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S1中所述pH值为2.5～4.5。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S1中所述万古霉素粗品的纯度≥85％。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述氧化铝柱层析中氧化铝填料与所述万古霉素粗品的体积质量比为1L：(20～25)g。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，S2中所述氧化铝柱层析的流速为0.2BV/h～0.5BV/h。
6.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，S3中所述树脂柱中树脂填料的体积为所述氧化铝填料体积的1/10。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S3中所述解析的流速为5BV/h～6BV/h。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S3中所述结晶包括向浓缩液中加入抗氧化剂，加氨水调节pH至碱性，结晶的步骤。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S3中所述结晶的时间为4h～8h。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S4中所述结晶的时间为5天～10天。
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