CN114981266A - Gabaa正向变构调节剂化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本文描述了包含2',6‑二氟‑5'‑[3‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑咪唑并[1,2‑b][1,2,4]三嗪‑7‑基]联苯基‑2‑甲腈(TPA023B)或其盐的多晶型物。在一个方面中，本文公开了TPA023B与磷酸的结晶多晶型盐或共晶。在另一个方面中，本文公开了TPA023B与硫酸的结晶多晶型盐或共晶。本文还描述了其制备方法和使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月22日提交的美国临时申请第62/924,276号的权益，该美国临时申请由此通过引用以其整体并入。
发明概述
在一个方面中，本公开内容涉及2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(本文中指定为TPA023B)的盐和多晶型物，包括但不限于TPA023B与硫酸的盐的稳定的多晶型物：
还描述了游离碱化合物的多晶型物。这些多晶型物适合用作意图在哺乳动物、人类或动物中的治疗用途的产品的活性药物成分，并且也适合用作活性药物成分的合成中的化学中间体。
在一个方面中，本文描述了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与硫酸的结晶形式，其中该结晶形式具有以下性质中的至少一种：(a)当使用表26-4中描述的参数测量时，与图61中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)当使用表26-4中描述的参数测量时，具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.9度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约22.8度±0.2度、约23.6度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.4度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.9度±0.2度、约30.5度±0.2度、约31.5度±0.2度、约32.6度±0.2度、约33.9度±0.2度和约39.1度±0.2度；(c)与图53C中示出的大体上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；(d)具有在约192℃处的吸热峰的DSC热谱图；(e)在约40℃稳定持续至少3天；和(f)在约60℃稳定持续至少3天。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供与图61中示出的大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.9度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约22.8度±0.2度、约23.6度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.4度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.9度±0.2度、约30.5度±0.2度、约31.5度±0.2度、约32.6度±0.2度、约33.9度±0.2度和约39.1度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少六个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.9度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约22.8度±0.2度、约23.6度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.4度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.9度±0.2度、约30.5度±0.2度、约31.5度±0.2度、约32.6度±0.2度、约33.9度±0.2度和约39.1度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.2度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约25.4度±0.2度和约27.2度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约12.2度±0.2度、约16.1度±0.2度、约21.8度±0.2度、约24.4度±0.2度和约25.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约12.2度±0.2度和约21.8度±0.2度。在一些实施方案中，结晶形式提供与图53C中示出的大体上相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式提供具有在约192℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式在约40℃稳定持续至少一个月。在一些实施方案中，结晶形式在约60℃稳定持续至少一个月。在一些实施方案中，结晶形式在40℃和75％RH储存持续至少3天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，结晶形式在40℃和75％RH储存持续至少7天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，结晶形式在60℃和75％RH储存持续至少3天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，结晶形式在60℃和75％RH储存持续至少7天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，结晶形式是盐。在一些实施方案中，结晶形式是共晶。
在一个方面中，本文描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与盐酸的结晶形式，其中该结晶形式具有以下性质中的至少一种：(a)当使用表26-4中描述的参数测量时，与图63中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)当使用表26-4中描述的参数测量时，具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少九个、至少六个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度、约14.1度±0.2度、约15.1度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.6度±0.2度、约18.8度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.6度±0.2度、约21.8度±0.2度、约23.2度±0.2度、约24.3度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.5度±0.2度、约26.9度±0.2度、约28.5度±0.2度、约30.3度±0.2度、约32.2度±0.2度、约32.7度±0.2度和约33.5度±0.2度；(c)与图52F中的标记氯化物形式C的差示扫描量热法(DSC)热谱图大体上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；(d)具有在约179℃处的吸热峰的DSC热谱图；(e)在40℃和75％RH储存持续至少3天后大体上相同的XRPD图；和(f)在60℃和75％RH储存持续至少3天后大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供与图63中示出的大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少九个、至少六个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度、约14.1度±0.2度、约15.1度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.6度±0.2度、约18.8度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.6度±0.2度、约21.8度±0.2度、约23.2度±0.2度、约24.3度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.5度±0.2度、约26.9度±0.2度、约28.5度±0.2度、约30.3度±0.2度、约32.2度±0.2度、约32.7度±0.2度和约33.5度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.6度±0.2度和约21.8度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度和约21.8度±0.2度。在一些实施方案中，结晶形式提供与图52F中的标记氯化物形式C的差示扫描量热法(DSC)热谱图大体上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，结晶形式提供具有在约179℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式在40℃和75％RH储存持续至少3天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，结晶形式在60℃和75％RH储存持续至少3天后提供大体上相同的XRPD图。
在一个方面中，本文描述了形式E的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约6.6度±0.2度、约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度、约10.3度±0.2度、约13.3度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.5度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.9度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.5度±0.2度、约20.3度±0.2度、约22.3度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.7度±0.2度、约26.1度±0.2度、约26.9度±0.2度、约27.9度±0.2度、约29.0度±0.2度、约31.1度±0.2度和约35.8度±0.2度。在一些实施方案中，结晶多晶型物提供与图36A中标记形式E的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个、至少九个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.6度±0.2度、约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度、约10.3度±0.2度、约13.3度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.5度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.9度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.5度±0.2度、约20.3度±0.2度、约22.3度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.7度±0.2度、约26.1度±0.2度、约26.9度±0.2度、约27.9度±0.2度、约29.0度±0.2度、约31.1度±0.2度和约35.8度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度、约10.3度±0.2度、约13.3度±0.2度、约19.5度±0.2度和20.3度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度和约10.3度±0.2度。
在一个方面中，本文描述了形式F的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，该结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度、约9.2度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.3度±0.2度、约13.1度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.2度±0.2度、约15.2度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.7度±0.2度、约16.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.4度±0.2度、约19.9度±0.2度、约21.0度±0.2度、约22.9度±0.2度、约26.7度±0.2度和约27.6度±0.2度。在一些实施方案中，结晶多晶型物提供与图36A中标记形式F的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个、至少九个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度、约9.2度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.3度±0.2度、约13.1度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.2度±0.2度、约15.2度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.7度±0.2度、约16.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.4度±0.2度、约19.9度±0.2度、约21.0度±0.2度、约22.9度±0.2度、约26.7度±0.2度和约27.6度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度、约12.3度±0.2度、约13.1度±0.2度和约15.2度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度和约13.1度±0.2度。
在一个方面中，本文描述了形式G的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，该结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约6.3度±0.2度、约7.5度±0.2度、约8.0度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.0度±0.2度、约12.8度±0.2度、约13.3度±0.2度、约14.1度±0.2度、约14.8度±0.2度、约15.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.5度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.8度±0.2度、约25.9度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.7度±0.2度和约32.4度±0.2度。在一些实施方案中，结晶多晶型物提供与图36A中标记形式G的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个、至少九个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约7.5度±0.2度、约8.0度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.0度±0.2度、约12.8度±0.2度、约13.3度±0.2度、约14.1度±0.2度、约14.8度±0.2度、约15.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.5度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.8度±0.2度、约25.9度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.7度±0.2度和约32.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约8.0度±0.2度、约12.0度±0.2度、约12.8度±0.2度和约13.3度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约8.0度±0.2度和约13.3度±0.2度。
在一个方面中，本文描述了形式H的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，该结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.9度±0.2度、约9.4度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.7度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.3度±0.2度、约14.6度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.7度±0.2度、约20.1度±0.2度、约21.2度±0.2度、约24.1度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.9度±0.2度和约28.0度±0.2度。在一些实施方案中，结晶多晶型物提供与图36A中标记形式H的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个、至少九个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.9度±0.2度、约9.4度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.7度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.3度±0.2度、约14.6度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.7度±0.2度、约20.1度±0.2度、约21.2度±0.2度、约24.1度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.9度±0.2度和约28.0度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.9度±0.2度、约9.4度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.7度±0.2度和约14.0度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个、至少九个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.9度±0.2度、约12.7度±0.2度和约14.0度±0.2度。
在一个方面中，本文描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶形式，该结晶形式选自由以下组成的组：(a)氯盐，其提供与图62中示出的大体上相同的XRPD图；和(b)苯磺酸盐，其提供与图57A中示出的标记苯磺酸盐形式A的XRPD图大体上相同的XRPD图。
在一个方面中，本文描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶形式，其中该结晶形式具有以下性质中的至少一种：(a)当使用表35中描述的参数测量时，与图67中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)当使用表35中描述的参数测量时，具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约7.4度±0.2度、约10.1度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度、约26.4度±0.2度、约27.2度±0.2度和约27.5度±0.2度；(c)与图69中示出的大体上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；(d)具有在约200℃处的吸热峰的DSC热谱图；和(e)吸热峰的起始温度在约197℃处的DSC热谱图。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供与图67中示出的大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个或至少九个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约7.4度±0.2度、约10.1度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度、约26.4度±0.2度、约27.2度±0.2度和约27.5度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个或至少九个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度和约26.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个或至少九个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度和约26.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个或至少九个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度和约26.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个或至少九个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度和约26.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个或至少九个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度和约26.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约17.0度±0.2度和约19.0度±0.2度。在一些实施方案中，结晶形式提供与图69中示出的大体上相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式提供具有在约200℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式提供其中吸热峰的起始温度在约197℃处的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式是盐。在一些实施方案中，结晶形式是共晶。在一些实施方案中，本文描述了制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶形式的方法。
在一个方面中，本文公开了一种包含所描述的化合物的治疗性或预防性组合物。在另一个方面中，本文公开了一种治疗有相应需要的受试者的状况或紊乱的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物或组合物。在一个方面中，本文公开了一种化合物，用于治疗有相应需要的受试者的状况或紊乱。在一个方面中，本文公开了一种组合物，用于治疗有相应需要的受试者的状况或紊乱。在一些实施方案中，状况或紊乱与α2/α3GABAA受体相关。在一些实施方案中，状况或紊乱选自：疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、焦虑、癫痫、惊厥、肌肉痉挛、瘙痒、发痒、认知损害、酒精依赖、药物成瘾、精神***症、抑郁、孤独症、惊恐障碍、噪音恐惧症以及普遍的恐惧和焦虑紊乱。在一些实施方案中，状况或紊乱是疼痛。在一些实施方案中，疼痛是纤维肌痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、外周糖尿病性神经病变、化学疗法诱发的疼痛、HIV相关神经病变、疱疹后神经痛、肌肉骨骼疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、手术后疼痛、烧伤疼痛、晒伤疼痛或幻肢疼痛。在一些实施方案中，状况或紊乱是发痒。在一些实施方案中，发痒是慢性发痒、神经源性发痒、接触性皮炎发痒、尿毒性瘙痒、神经性皮炎、特应性皮炎、特应性湿疹、结节性痒疹、感觉异常性背痛(Notalgia Parasthetica)、银屑病、精神性发痒或水源性发痒。在一些实施方案中，状况或紊乱是癫痫。在一些实施方案中，癫痫是局灶性癫痫、全身性癫痫、德拉韦综合征(DravetSyndrome)、儿童失神癫痫(CEA)、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、韦斯特综合征(West Syndrome)、伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)、向日葵综合征(Sunflower Syndrome)、癫痫持续状态、神经毒剂诱发的癫痫发作、酒精戒断引起的震颤、创伤性脑损伤、结节性硬化复合症、多泽综合征(Doose Syndrome)、拉斯马森综合征(Rasmussen's Syndrome)、早期肌阵挛性脑病、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、慢波睡眠期间伴有连续棘波的癫痫、兰道-克勒夫纳综合征(Landau-Kleffner syndrome)、良性癫痫伴中央颞区棘波、良性家族性新生婴儿癫痫发作、皮质发育不良局灶性癫痫综合征、全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、肌阵挛性失张力癫痫、大田原综合征(Ohtaharasyndrome)(又称早期婴儿癫痫性脑病)或部分性癫痫和热性惊厥附加症。在一些实施方案中，状况或紊乱是孤独症。在一些实施方案中，孤独症是由SCN2a突变、脆性X综合征引起的孤独症或与离子通道功能障碍相关的孤独症。
在一个方面中，本文公开了一种用于制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶形式的方法，该方法包括从溶液中结晶2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈磷酸盐，所述溶液包含以下中的一种或更多种：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、水、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸异丙酯(IPAC)、乙腈和二氯甲烷，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供与图64中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约7.6度±0.2度、约10.2度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.4度±0.2度、约15.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.2度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度、约17.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.8度±0.2度、约20.4度±0.2度、约20.9度±0.2度、约21.6度±0.2度、约23.5度±0.2度、约26.2度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.4度±0.2度、约28.3度±0.2度、约29.0度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.7度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.4度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度和约26.6度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约14.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约21.6度±0.2度和约26.6度±0.2度。在一些实施方案中，制备至少500克的结晶形式。在一些实施方案中，制备至少1000克的结晶形式。在一些实施方案中，溶液包含THF。在一些实施方案中，溶液包含2-Me-THF。在一些实施方案中，溶液包含IPAC。在一些实施方案中，溶液包含庚烷。在一些实施方案中，溶液包含乙腈。在一些实施方案中，溶液包含甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶液包含乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶液包含丙酮。在一些实施方案中，溶液包含丙酮和水的混合物。在一些实施方案中，方法包括通过任何手段去除水，诸如共沸干燥、活化筛、硫酸镁、硫酸钠或其他干燥剂。在一些实施方案中，方法包括共沸干燥步骤以去除水。在一些实施方案中，溶液不包含水或醇。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次或更多次去除丙酮。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次至三次去除丙酮。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次或更多次去除乙酸乙酯。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次至三次去除乙酸乙酯。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏沸点低于水的溶剂来去除水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、丙酮、四氢呋喃、2-甲基-THF、乙酸异丙酯、乙腈或二氯甲烷。
附图简述
图1图示了TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图。
图2A-图2C图示了TPA023B磷酸盐形式A的DSC/TGA热谱图(图2A)；TPA023B磷酸盐形式A的NMR光谱(图2B)；和TPA023B磷酸盐形式A的另外的DSC/TGA热谱图(图2C)。
图3图示了TPA023B磷酸盐型式(pattern)B的XRPD图。
图4图示了TPA023B磷酸盐型式B的DSC/TGA热谱图。
图5图示了TPA023B游离碱形式C的XRPD图。
图6图示了TPA023B游离碱形式C的DSC/TGA热谱图。
图7图示了包含TPA023B磷酸盐形式A的TPA023B磷酸盐混合物的XRPD图。
图8图示了包含TPA023B磷酸盐形式A的TPA023B磷酸盐混合物的DSC/TGA热谱图。
图9图示了TPA023B游离碱形式A的XRPD图。
图10A和图10B图示了TPA023B游离碱形式A的DSC/TGA热谱图(图10A)；和TPA023B游离碱形式A的NMR光谱(图10B)。
图11图示了TPA023B游离碱形式B的XRPD图。
图12图示了TPA023B游离碱形式C的XRPD图。
图13图示了TPA023B游离碱形式C的DSC热谱图。
图14图示了包含游离碱形式A的TPA023B游离碱混合物的XRPD图。
图15图示了TPA023B氯化物型式A的XRPD图。
图16图示了TPA023B氯化物型式A的DSC/TGA热谱图。
图17A和图17B图示了TPA023B甲苯磺酸盐形式A的XRPD图(图17A)；和TPA023B甲苯磺酸盐形式A的NMR光谱(图17B)。
图18图示了TPA023B甲苯磺酸盐形式A的DSC/TGA热谱图。
图19图示了DVS之后TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图。
图20图示了TPA023B HCl盐筛选的XRPD图。
图21图示了TPA023B硫酸盐筛选的XRPD图。
图22图示了TPA023B磷酸盐筛选的XRPD图。
图23图示了TPA023B甲苯磺酸盐筛选的XRPD图。
图24图示了TPA023B甲烷磺酸盐筛选的XRPD图。
图25图示了TPA023B HCl盐在丙酮体系中(包含TPA023B游离碱形式C和TPA023B氯化物型式A的混合物)的TGA和DSC结果。
图26图示了TPA023B磷酸盐在ACN体系中(TPA023B磷酸盐形式A)的TGA和DSC结果。
图27图示了TPA023B浆料在溶剂中的XRPD概况叠加(I)。
图28图示了TPA023B浆料在溶剂中的XRPD概况叠加(II)。
图29图示了使用浆料法通过多晶型物筛选获得的TPA023B磷酸盐固体的XRPD图。
图30图示了使用热冷却法通过多晶型物筛选获得的TPA023B磷酸盐固体的XRPD图。
图31图示了TPA023B磷酸盐型式D的DSC/TGA热谱图。
图32图示了使用抗溶剂法通过多晶型物筛选获得的TPA023B磷酸盐固体的XRPD图。
图33图示了通过热冷却法的TPA023B多晶型物筛选的另外的XRPD图。
图34图示了通过热冷却法在IPA中的TPA023B多晶型物筛选的另外的DSC/TGA热谱图。
图35A和图35B图示了两批TPA023B游离碱的XRPD图(图35A)和DSC图(图35B)。
图36A-图36H图示了：七种TPA023B游离碱形式的XRPD图(图36A)；TPA023B游离碱形式A的DSC和TGA概况(图36B)；TPA023B游离碱形式C的DSC和TGA概况(图36D)；TPA023B游离碱形式E的DSC和TGA概况(图36C)；TPA023B游离碱形式F的DSC和TGA概况(图36E)；TPA023B游离碱形式G的DSC和TGA概况(图36F)；TPA023B游离碱形式H的DSC和TGA概况(图36G)；TPA023B游离碱型式I的DSC和TGA概况(图36H)。
图37A和图37B图示了TPA023B磷酸盐形式A和若干种磷酸盐型式的XRPD图(图37A)和P-NMR光谱(图37B)。
图38A-图38D图示了TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图(图38A)、DSC/TGA热谱图(图38B)、DVS结果(图38C)、以及DVS之前和之后的XRPD图(图38D)。
图39图示了TPA023B磷酸盐型式F的DSC/TGA热谱图。
图40图示了TPA023B磷酸盐型式G的DSC/TGA热谱图。
图41图示了TPA023B磷酸盐型式H的DSC/TGA热谱图。
图42图示了TPA023B磷酸盐形式A在多种溶剂中的估计的溶解度。
图43图示了在单一溶剂中成浆的TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图。
图44图示了TPA023B磷酸盐形式A转化为游离碱形式C的XRPD图。
图45图示了TPA023B磷酸盐形式A转化为游离碱形式F和G的XRPD图。
图46A和图46B图示了通过离解TPA023B磷酸盐获得的TPA023B游离碱的XRPD图(图46A)；TPA023B游离碱形式E、形式H和型式I的XRPD图(图46B)。
图47图示了TPA023B磷酸盐形式A在机械处理之前和之后的XRPD图。
图48图示了磷酸盐形式A在热处理和湿度处理之前和之后的XRPD图。
图49图示了TPA023B游离碱起始材料的XRPD图。
图50图示了TPA023B游离碱起始材料的DSC/TGA图。
图51图示了96孔板中与酸反应产生的固体样品的XRPD图。
图52A-图52I图示了：TPA023B氯化物的XRPD图(图52A)，TPA023B氯化物在进行DVS测试之后的XRPD图(图52B)，在THF/EtOH-丙酮中制备的TPA023B氯化物的NMR光谱(图52C)，在THF/EtOH-1,4-二氧六环中制备的TPA023B氯化物样品的NMR光谱(图52D)，TPA023B氯化物形式B的DSC/TGA热谱图(图52E)，TPA023B氯化物形式C的DSC/TGA热谱图(图52F)，在EA中成浆之后的TPA023B氯化物形式C的DSC/TGA热谱图(图52G)，在庚烷中成浆之后的TPA023B氯化物形式C的DSC/TGA热谱图(图52H)，以及TPA023B氯化物的DVS概况。
图53A-图53D图示了：XRPD图(图53A)，TPA023B硫酸盐在进行DVS测试之后的XRPD图(图53B)，DSC/TGA热谱图(图53C)，以及TPA023B硫酸盐的DVS概况(图53D)。
图54图示了TPA023B溴化物与游离碱参考物的XRPD图。
图55图示了TPA023B甲苯磺酸盐与游离碱参考物的XRPD图。
图56图示了TPA023B甲磺酸盐与游离碱参考物的XRPD图。
图57A-图57G图示了：XRPD图(图57A)，TPA023B苯磺酸盐在进行DVS测试之后的XRPD图(图57B)，NMR光谱(图57C)，DSC/TGA热谱图(图57D-图57F)，以及TPA023B苯磺酸盐的DVS概况(图57G)。
图58图示了TPA023B磷酸盐的XRPD图。
图59A-图59D图示了以下的稳定性样品的XRPD图：TPA023B游离碱(图59A)，TPA023B氯化物(图59B)，TPA023B硫酸盐(图59C)以及TPA023B苯磺酸盐(图59D)。
图60图示了TPA023B苯磺酸盐形式A的带注释的XRPD图。
图61图示了TPA023B硫酸盐形式A的带注释的XRPD图。
图62图示了TPA023B氯化物形式B的带注释的XRPD图。
图63图示了TPA023B氯化物形式C的带注释的XRPD图。
图64图示了通过千克级制备程序产生的TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图。
图65A和图65B图示了通过千克级制备程序产生的TPA023B磷酸盐形式A的DSC热谱图(图65A)和TGA热谱图(图65B)。
图66图示了无定形形式到磷酸盐形式A无水物和磷酸盐形式J无水物之间的固体形式转化图。
图67图示了磷酸盐形式J的XRPD图。
图68图示了磷酸盐形式A和磷酸盐形式J的叠加的XRPD图。
图69图示了磷酸盐形式J的TGA热谱图和DSC热谱图。
图70图示了来自浆料的磷酸盐形式J转化为磷酸盐形式A的叠加的XRPD。
图71图示了通过固体-蒸气扩散(solid-vapor diffusion)的2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐转化为磷酸盐形式J和磷酸盐形式A的叠加的XRPD。
图72图示了通过机械研磨和溶剂快速蒸发的2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐转化为磷酸盐形式J的XRPD。
图73图示了TPA023B游离碱型式K的XRPD图。
详述
本文描述了新颖的游离碱多晶型物、药物盐和盐多晶型物、以及药物共晶和共晶多晶型物，它们具有有益的性质，包括改善的溶解度、改善的口服生物利用度、更一致的口服生物利用度、改善的稳定性、改善的可制造性和对应的改善的制剂。本文描述了TPA023B的盐、共晶、多晶型物、盐多晶型物和共晶多晶型物，并且除了可用于治疗发痒之外，还可用于治疗若干种紊乱。本领域技术人员将认识到，这样的化合物可以用于治疗报告为通过α2/α3 GABAA正向变构调节剂可治疗的任何紊乱，以及用非选择性GABAA正向变构调节剂可治疗的紊乱。这些紊乱包括但不限于疼痛、焦虑、癫痫、肌肉痉挛、瘙痒、发痒、认知损害、酒精依赖、精神***症、抑郁、孤独症以及类似紊乱。
磷酸盐形式
磷酸盐形式A
在一种或更多种实施方案中，本公开内容公开了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的稳定的多晶型物。在一种或更多种实施方案中，质子化的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈具有2.19的pKa，如实施例23中测量的。磷酸被报告为具有2.16的pKa。因为pKa是类似的，因此出乎意料地发现，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈可以与磷酸形成稳定的晶体多晶型物。在一种或更多种实施方案中，该晶体形式是盐。在一种或更多种实施方案中，该晶体形式是共晶。该结晶多晶型物被指定为“磷酸盐多晶型形式A”，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的X射线粉末衍射(XRPD)图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.4度±0.2度、约7.5度±0.2度、约12.7度±0.2度、约13.3度±0.2度、约17.1度±0.2度、约17.4度±0.2度、约18.5度±0.2度、约19.1度±0.2度、约19.7度±0.2度、约26.7度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.1度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出与图1中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，“磷酸盐多晶型形式A”(即，磷酸盐形式A)表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.5度±0.2度、约7.6度±0.2度、约10.2度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.4度±0.2度、约15.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.2度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度、约17.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.8度±0.2度、约20.4度±0.2度、约20.9度±0.2度、约21.6度±0.2度、约23.5度±0.2度、约26.2度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.4度±0.2度、约28.3度±0.2度、约29.0度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.7度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出与图38A中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约6.5度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约7.6度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约13.4度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约17.2度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约17.8度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约26.2度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约30.2度±0.2度的特征峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出与图48A和图48B中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出与本文描述为磷酸盐形式A的任何XRPD图大体上相同的XRPD图。
表1.XRPD参数
在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A是稳定的形式。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A可以在多种温度和相对湿度储存。例如，磷酸盐多晶型形式A可以在约-20℃、约-10℃、约0℃、约5℃、约15℃、约25℃、约40℃和约60℃储存。再如，磷酸盐多晶型形式A可以在10％RH、20％RH、30％RH、40％RH、50％RH、60％RH、75％RH或90％RH储存。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约25℃稳定持续至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约25℃稳定持续至少36个月、至少48个月或至少60个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约40℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约60℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少6个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，稳定的磷酸盐多晶型形式A在给定储存期结束时具有初始磷酸盐量的约80％w/w、85％w/w、90％w/w、91％w/w、92％w/w、93％w/w、94％w/w、95％w/w、96％w/w、97％w/w、98％w/w、99％w/w或更多。在一些实施方案中，稳定的磷酸盐多晶型形式A在给定储存期结束时具有约20％w/w、15％w/w、10％w/w、5％w/w、2％w/w、1％w/w或更少的总杂质或相关物质。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少一周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少两周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少一个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少3个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少6个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约25℃和92.5％RH储存持续至少一周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约25℃和92.5％RH储存持续至少两周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约25℃和92.5％RH储存持续至少一个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约25℃和92.5％RH储存持续至少3个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在约25℃和92.5％RH储存持续至少6个月后提供大体上相同的XRPD图。
在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A具有从约199℃至约209℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出的差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约205℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A提供的DSC热谱图包括在约206℃处的吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A提供的DSC热谱图包括具有203℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A提供的DSC热谱图包括具有204℃的起始温度的单个吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出与图2A中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式A表现出与图38B中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A提供与图2C中示出的大体上相同的DSC热谱图。在10℃/min的加热速率的情况下，使用DSC获得该熔点。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在偏振光下显示双折射。可以使用实施例5、实施例33或实施例50的方法合成磷酸盐多晶型形式A。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型形式A的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容包括结晶磷酸盐多晶型形式A的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，本文描述的磷酸盐多晶型形式A为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，本文描述的磷酸盐多晶型形式A包含杂质。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。
在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时或至少15小时。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、至多14小时、至多15小时、至多20小时或至多40小时。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为从约8小时至约15小时。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为从约10小时至约13小时。
磷酸盐多晶型形式A可以具有比TPA023B的游离碱形式更高的溶解度。例如，可以如实施例15中描述的确定溶解度。在一些实施方案中，在模拟胃液(SGF)中，磷酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中，磷酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在饱食状态模拟肠液(FeSSIF)中，磷酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
在一个方面中，本文公开了一种用于从溶液中制备磷酸盐多晶型形式A的结晶形式(例如，盐或共晶)的方法。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，磷酸盐多晶型形式A的结晶盐或共晶提供与图64中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶盐或共晶提供具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个或至少九个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约7.6度±0.2度、约10.2度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.4度±0.2度、约15.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.2度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度、约17.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.8度±0.2度、约20.4度±0.2度、约20.9度±0.2度、约21.6度±0.2度、约23.5度±0.2度、约26.2度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.4度±0.2度、约28.3度±0.2度、约29.0度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.7度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个或至少12个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约7.6度±0.2度、约10.2度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.4度±0.2度、约15.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.2度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度、约17.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.8度±0.2度、约20.4度±0.2度、约20.9度±0.2度、约21.6度±0.2度、约23.5度±0.2度、约26.2度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.4度±0.2度、约28.3度±0.2度、约29.0度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.7度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，结晶形式提供具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个或至少12个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约7.6度±0.2度、约10.2度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.4度±0.2度、约15.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.2度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度、约17.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.8度±0.2度、约20.4度±0.2度、约20.9度±0.2度、约21.6度±0.2度、约23.5度±0.2度、约26.2度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.4度±0.2度、约28.3度±0.2度、约29.0度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.7度±0.2度。在一些实施方案中，方法包括从溶液中结晶磷酸盐多晶型形式A。在一些实施方案中，溶液包含以下中的一种或更多种：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、水、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸异丙酯(IPAC)、乙腈和二氯甲烷。在一些实施方案中，制备至少500克的结晶盐或共晶。在一些实施方案中，溶液包含THF。在一些实施方案中，溶液包含2-Me-THF。在一些实施方案中，溶液包含IPAC。在一些实施方案中，溶液包含庚烷。在一些实施方案中，溶液包含乙腈。在一些实施方案中，溶液包含甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶液包含低水平的水和/或醇。例如，在一些实施方案中，溶液中的水含量为至多10wt％、至多5wt％、至多4wt％、至多3wt％、至多2wt％、至多1wt％、至多0.5wt％、至多0.2wt％、至多0.1wt％或至多0.01wt％。在一些实施方案中，溶液中组合的水和醇的含量为至多10wt％、至多5wt％、至多4wt％、至多3wt％、至多2wt％、至多1wt％、至多0.5wt％、至多0.2wt％、至多0.1wt％或至多0.01wt％。在一些实施方案中，制备至少1000克、至少2000克、至少2500克或至少5000克的结晶盐或共晶。在一些实施方案中，溶液包含乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶液包含丙酮。在一些实施方案中，溶液包含丙酮、水和乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶液包含丙酮和水的混合物。在一些实施方案中，方法包括通过任何手段去除水，诸如共沸干燥、活化筛、硫酸镁、硫酸钠或其他干燥剂。在一些实施方案中，方法包括共沸干燥步骤以去除水。在一些实施方案中，溶液不包含水或醇。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次或更多次去除丙酮。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次、两次、三次或更多次去除丙酮。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次或更多次去除乙酸乙酯。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏一次、两次、三次或更多次去除乙酸乙酯。在一些实施方案中，方法包括通过蒸馏沸点低于水的溶剂来去除水。在一些实施方案中，溶剂包括乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、丙酮、四氢呋喃、2-甲基-THF、乙酸异丙酯、乙腈或二氯甲烷。
磷酸盐形式J
在一个方面中，本文公开了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的新结晶形式(“磷酸盐多晶型形式J”)。可以在蒸气扩散下分离磷酸盐多晶型形式J。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J是无水物。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J包含水和/或其他溶剂。在一种或更多种实施方案中，该晶体形式是盐。在一种或更多种实施方案中，该晶体形式是共晶。在一些实施方案中，共形成剂(coformer)是磷酸。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在偏振光下显示双折射。在一些实施方案中，如图66中看到的，在乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯中的蒸气扩散下分离磷酸盐多晶型形式J。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，磷酸盐多晶型形式J(即，磷酸盐形式J)表现出的X射线粉末衍射(XRPD)图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.3度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度和约26.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表35中描述的参数测量时，磷酸盐形式J表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.3度±0.2度、约7.4度±0.2度、约10.1度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度、约26.4度±0.2度、约27.2度±0.2度和约27.5度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出与图67中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。
在图68中，当使用表35中描述的参数测量时，叠加的XRPD图示了磷酸盐形式A和J两者。如图68中图示的，当使用表35中描述的参数测量时，磷酸盐形式A表现出的XRPD图具有2θ6.5度±0.2度、13.4度±0.2度、16.0度±0.2度、17.2度±0.2度、17.5度±0.2度、19.8度±0.2度、20.4度±0.2度、20.9度±0.2度、21.6度±0.2度和26.6度±0.2度的特征峰位置。如图68中图示的，当使用表35中描述的参数测量时，磷酸盐形式J表现出的XRPD图具有2θ6.3度±0.2度、13.2度±0.2度、14.0度±0.2度、15.7度±0.2度、17.0度±0.2度、17.3度±0.2度、18.0度±0.2度、20.2度±0.2度、20.7度±0.2度和26.4度2θ±0.2度的特征峰位置。
在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约6.3度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约7.4度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约13.2度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约14.0度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约15.7度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约17.0度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约17.3度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约18.0度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约19.0度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约20.2度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约20.7度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图具有2θ位于约26.4度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，使用表35中描述的参数测量磷酸盐多晶型形式J的XRPD图。
在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图缺少2θ位于约21.6度2θ±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图缺少2θ位于约17.8度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图缺少2θ位于约18.6度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的XRPD图缺少2θ位于约14.4度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，使用表35中描述的参数测量磷酸盐多晶型形式J的XRPD图。
在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J是亚稳定的形式。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J容易转化为磷酸盐多晶型形式A。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J可以在多种温度和相对湿度储存。例如，磷酸盐多晶型形式J可以在约-20℃、约-10℃、约0℃、约5℃、约15℃、约25℃、约40℃和约60℃储存。再如，磷酸盐多晶型形式J可以在10％RH、20％RH、30％RH、40％RH、50％RH、60％RH、75％RH或90％RH储存。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J可以在不高于10％RH、20％RH、30％RH或40％RH储存。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在约25℃稳定持续至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在约25℃稳定持续至少1个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在约40℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在约60℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少6个月或至少12个月。在一些实施方案中，稳定的磷酸盐多晶型形式J在给定储存期结束时具有初始磷酸盐量的约80％w/w、85％w/w、90％w/w、91％w/w、92％w/w、93％w/w、94％w/w、95％w/w、96％w/w、97％w/w、98％w/w、99％w/w或更多。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J的样品在给定储存期结束时具有初始磷酸盐量的约95％w/w或更多。在一些实施方案中，样品磷酸盐多晶型形式J在给定储存期结束时具有约20％w/w、15％w/w、10％w/w、5％w/w、2％w/w、1％w/w或更少的总杂质或相关物质。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在约25℃和40％RH储存持续至少一周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在约25℃和40％RH储存持续至少两周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J在约25℃和40％RH储存持续至少一个月后提供大体上相同的XRPD图。
在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J具有从约197℃至200℃的熔化范围，如在图69中看到的。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J具有从约195℃至202℃的熔化范围。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J具有从约192℃至205℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出的差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约197℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供包括在约198℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供包括在约199℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供包括在约200℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供包括在约201℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供包括在约202℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供包括在约198℃至202℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供包括在约195℃至205℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有195℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有196℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有197℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有198℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有199℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有195℃至199℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有192℃至202℃的起始温度的单个吸热峰。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J提供的DSC热谱图包括具有197℃的起始温度和200℃的峰值温度的单个吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型形式J表现出与图69中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在10℃/min的加热速率的情况下，使用DSC获得该熔点。
可以使用实施例62和实施例69中描述的方法合成磷酸盐多晶型形式J。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型形式J的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容包括结晶磷酸盐多晶型形式J的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，本文描述的磷酸盐多晶型形式J为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一种或更多种实施方案中，本文描述的磷酸盐多晶型形式J为至少95％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，本文描述的磷酸盐多晶型形式J包含杂质。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，磷酸盐多晶型形式J中的杂质为至多5％的杂质。
磷酸盐多晶型形式J可以具有比TPA023B的游离碱形式更高的溶解度。例如，可以如实施例15中描述的确定溶解度。在一些实施方案中，在模拟胃液(SGF)中，磷酸盐多晶型形式J的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中，磷酸盐多晶型形式J的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在饱食状态模拟肠液(FeSSIF)中，磷酸盐多晶型形式J的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
在一个方面中，本文公开了一种用于制备磷酸盐多晶型形式J的结晶盐或共晶的方法。在一些实施方案中，用于制备磷酸盐多晶型形式J的结晶盐或共晶的方法包括将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐转化为形式J。在一些实施方案中，通过在室温干燥发生转化。在一些实施方案中，通过固体-蒸气扩散发生转化。在一些实施方案中，形成2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐的方法是在诸如THF的溶剂中旋转蒸发多晶型磷酸盐形式A。在一些实施方案中，结晶多晶型形式J的方法包括干燥2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐溶液。在一些实施方案中，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐溶液包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐和溶剂。在一些实施方案中，用于溶解2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐的溶剂是THF。
在一些实施方案中，制备磷酸盐多晶型形式J的结晶盐或共晶的方法包括从溶液中结晶磷酸盐多晶型形式J。在一些实施方案中，溶液包含以下中的一种或更多种：乙酸乙酯、甲基乙基酮、水、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯(IPAC)和乙腈。在一些实施方案中，溶液包含乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶液包含甲基乙基酮。在一些实施方案中，溶液包含THF。在一些实施方案中，溶液包含IPAC。在一些实施方案中，溶液包含乙腈。在一些实施方案中，溶液包含低水平的水和/或醇。例如，在一些实施方案中，溶液中的水含量为至多10wt％、至多5wt％、至多4wt％、至多3wt％、至多2wt％、至多1wt％、至多0.5wt％、至多0.2wt％、至多0.1wt％或至多0.01wt％。在一些实施方案中，溶液中组合的水和醇的含量为至多10wt％、至多5wt％、至多4wt％、至多3wt％、至多2wt％、至多1wt％、至多0.5wt％、至多0.2wt％、至多0.1wt％或至多0.01wt％。在一些实施方案中，制备至少1000克、至少2000克、至少2500克或至少5000克的结晶盐或共晶。在一些实施方案中，溶剂包括乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙酮、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙腈或其组合。
在一些实施方案中，结晶磷酸盐多晶型形式J的方法包括使2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐经受固体-蒸气扩散。在一些实施方案中，在RT进行固体-蒸气扩散。在一些实施方案中，在20℃至25℃进行固体-蒸气扩散。在一些实施方案中，在约10℃、15℃、20℃、25℃或30℃进行固体-蒸气扩散。在一些实施方案中，固体-蒸气扩散被进行持续2小时至2周或其间的任何范围的时间段。在一些实施方案中，固体-蒸气扩散被进行持续12小时至3天或12小时至2天的时间段。在一些实施方案中，固体-蒸气扩散被进行持续1天、2天、3天、4天或5天的时间段。在一些实施方案中，固体-蒸气扩散被进行持续1天的时间段。在一些实施方案中，固体-蒸气扩散被进行持续1天至3天的时间段。在一些实施方案中，根据实施例62的程序进行固体-蒸气扩散。在一些实施方案中，用于固体-蒸气扩散的溶剂是IPAC或乙酸乙酯。在一些实施方案中，用于固体-蒸气扩散的溶剂是乙酸甲酯。在一些实施方案中，用于固体-蒸气扩散的溶剂是MEK。在一些实施方案中，结晶磷酸盐多晶型形式J的方法包括在室温将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐储存在干燥器中。在一些实施方案中，结晶磷酸盐多晶型形式J的方法包括在溶剂中机械研磨2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐。在一些实施方案中，用于研磨的溶剂是乙腈或乙酸乙酯。在一些实施方案中，用于研磨的溶剂是乙腈。在一些实施方案中，用于研磨的溶剂是乙酸乙酯。
磷酸盐型式
在一些实施方案中，本文描述了包含2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的结晶多晶型物的混合物。该结晶多晶型物混合物被指定为“磷酸盐多晶型型式B”(即，磷酸盐型式B)，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.3度±0.2度、约7.0度±0.2度、约8.0度±0.2度、约9.4度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.7度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.7度±0.2度、约16.1度±0.2度、约17.3度±0.2度、约19.4度±0.2度、约19.7度±0.2度、约22.1度±0.2度、约24.1度±0.2度、约24.3度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.0度±0.2度和约28.2度±0.2度。TPA023B磷酸盐多晶型型式B可以包含TPA023B磷酸盐形式A。磷酸盐多晶型型式B还可以包含磷酸盐型式G。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式B表现出与图3中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式B具有从约80℃至约205℃的熔化/脱水/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式B表现出的DSC热谱图包括在约193℃和203℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式B表现出与图4A中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，可以使用实施例6的方法合成磷酸盐多晶型型式B。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型型式B的药物组合物。
在一些实施方案中，本文描述了包含2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的结晶多晶型物的另一种混合物。该结晶多晶型物混合物被指定为“磷酸盐多晶型型式D”(即，磷酸盐型式D)，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约5.3度±0.2度、约6.3度±0.2度、约7.4度±0.2度、约10.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.1度±0.2度、约13.3度±0.2度、约14.6度±0.2度、约15.8度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.9度±0.2度、约17.1度±0.2度、约18.9度±0.2度、约19.0度±0.2度、约19.4度±0.2度、约20.1度±0.2度、约22.5度±0.2度、约23.1度±0.2度、约24.3度±0.2度、约24.9度±0.2度、约26.0度±0.2度、约26.5度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.5度±0.2度和约30.0度±0.2度。TPA023B磷酸盐多晶型型式D可以包含TPA023B磷酸盐形式A。TPA023B磷酸盐多晶型型式D还可以包含TPA023B游离碱形式C。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式D表现出与图30中示出的标记磷酸盐型式D的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式D具有从约30℃至约150℃的熔化/脱水/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式D表现出的DSC热谱图包括在约202℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式D表现出与图31中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，可以使用实施例27中描述的方法合成磷酸盐多晶型型式D。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型型式D的药物组合物。
在一种或更多种实施方案中，描述了包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的结晶多晶型物的混合物。该结晶多晶型物混合物被指定为“磷酸盐多晶型型式E”，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.4度±0.2度、约7.6度±0.2度、约13.0度±0.2度、约13.3度±0.2度、约15.5度±0.2度、约15.8度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.4度±0.2度、约19.1度±0.2度、约19.5度±0.2度、约20.3度±0.2度、约20.7度±0.2度、约26.8度±0.2度和约30.1度2θ±0.2度。TPA023B磷酸盐多晶型型式E可能是包含TPA023B磷酸盐形式A的混合物。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式E表现出与图7中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式E具有从约60℃至约95℃的熔化/脱水/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式E表现出的DSC热谱图包括在约191℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式E表现出的DSC热谱图包括在约199℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式E表现出与图8中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在10℃/min的加热速率的情况下，使用DSC获得该熔点。在一种或更多种实施方案中，可以使用实施例8的方法合成磷酸盐多晶型型式E。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型型式E的药物组合物。
在一种或更多种实施方案中，包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的游离碱、2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的结晶多晶型物的混合物被鉴定并且被指定为“磷酸盐多晶型型式F”(即，磷酸盐型式F)。磷酸盐多晶型型式F可能主要包含TPA023B游离碱。磷酸盐多晶型型式F表现出与图37A中标记型式F的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式F表现出与图39大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式F具有约75℃至约115℃的熔化/脱溶/脱水范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式F表现出的DSC热谱图包括在约104℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式F表现出的DSC热谱图包括在约194℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式F提供包括在约205℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式F表现出的DSC热谱图包括在约104℃、194℃和205℃处的三个吸热峰。可以使用实施例33中描述的方法合成磷酸盐多晶型型式F。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型型式F的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容包括结晶磷酸盐多晶型型式F的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的游离碱、2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的结晶多晶型物的混合物被鉴定并且被指定为“磷酸盐多晶型型式G”(即，磷酸盐型式G)。磷酸盐多晶型型式G可能主要包含TPA023B游离碱。磷酸盐多晶型型式G表现出与图37A中标记型式G的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式G表现出与图40大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式G具有从约95℃至约115℃的熔化/脱溶/脱水范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式G表现出的DSC热谱图包括在约108℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式G表现出的DSC热谱图包括在约194℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式G表现出的DSC热谱图包括在约205℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式G表现出的DSC热谱图包括在约108℃、194℃和205℃处的三个吸热峰。可以使用实施例33中描述的方法合成磷酸盐多晶型型式G。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型型式G的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容包括结晶磷酸盐多晶型型式G的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的游离碱、2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的结晶多晶型物的混合物被鉴定并且被指定为“磷酸盐多晶型型式H”(即，磷酸盐型式H)。磷酸盐多晶型型式H可能主要包含TPA023B游离碱。磷酸盐多晶型型式H表现出与图37A中标记型式H的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式H表现出与图41大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式H具有约185℃至约210℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式H具有约185℃至约195℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式H表现出的DSC热谱图包括在约194℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式H表现出的DSC热谱图包括在约205℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，磷酸盐多晶型型式H表现出的DSC热谱图包括在约194℃和205℃处的两个吸热峰。在一些实施方案中，可以使用实施例33中描述的方法合成磷酸盐多晶型型式H。在一种或更多种实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶型型式H的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶磷酸盐多晶型型式H的纯化形式。
甲苯磺酸盐
在一种或更多种实施方案中，还描述了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与对甲苯磺酸的盐的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“甲苯磺酸盐多晶型形式A”(即，甲苯磺酸盐形式A)，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约7.0度±0.2度、约12.4度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.0度±0.2度、约14.1度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.7度±0.2度、约16.3度±0.2度、约17.5度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.0度±0.2度、约21.0度±0.2度、约22.3度±0.2度、约23.0度±0.2度和约24.9度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，甲苯磺酸盐多晶型形式A表现出与图17A中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，甲苯磺酸盐多晶型形式A表现出与图55中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，甲苯磺酸盐多晶型形式A具有从约155℃至约175℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，甲苯磺酸盐多晶型形式A表现出的DSC热谱图包括在约170℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，甲苯磺酸盐多晶型形式A表现出与图18中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在10℃/min的加热速率的情况下，使用DSC获得该熔点。在一些实施方案中，可以使用实施例9的方法合成甲苯磺酸盐多晶型形式A。在一种或更多种实施方案中，描述了包含甲苯磺酸盐多晶型形式A的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶甲苯磺酸盐多晶型形式A的纯化形式。
游离碱
在一种或更多种实施方案中，2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物也已经被鉴定。该结晶多晶型物被指定为“游离碱多晶型形式A”，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约5.5度±0.2度、约11.0度±0.2度、约12.0度±0.2度、约12.5度±0.2度、约14.7度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.1度±0.2度、约18.1度±0.2度、约18.4度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.6度±0.2度、约22.1度±0.2度、约23.5度±0.2度、约24.6度±0.2度、约25.3度±0.2度、约26.8度±0.2度、约27.7度±0.2度、约28.1度±0.2度、约29.3度±0.2度和约30.5度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式A表现出与图9中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式A表现出与图36A中示出的标记“形式A”的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式A具有从约195℃至约210℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式A表现出的DSC热谱图包括在约206℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式A表现出与图10A中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式A表现出与图36B中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在10℃/min的加热速率的情况下，使用DSC获得该熔点。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式A在偏振光下显示双折射。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式A是无水物。在一些实施方案中，可以使用实施例10的方法合成游离碱多晶型形式A。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式A的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容包括结晶游离碱多晶型形式A的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，本公开内容还提供2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“游离碱多晶型形式B”，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.3度±0.2度、约7.4度±0.2度、约7.7度±0.2度、约10.0度±0.2度、约13.2度±0.2度、约15.6度±0.2度、约15.8度±0.2度、约16.7度±0.2度、约17.2度±0.2度、约19.1度±0.2度、约19.4度±0.2度、约20.0度±0.2度、约20.4度±0.2度、约26.0度±0.2度、约26.7度±0.2度、约27.9度±0.2度和约29.9度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式B表现出与图11中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式B具有从约40℃至约150℃的熔化/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，使用实施例11的方法合成游离碱多晶型形式B。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式B的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供了乙醇溶剂化物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型形式B的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，本文描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的还另外的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“游离碱多晶型形式C”(即，游离碱形式C)，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约5.4度±0.2度、约10.8度±0.2度、约12.3度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.5度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.2度±0.2度、约17.3度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.4度±0.2度、约21.7度±0.2度、约22.7度±0.2度、约23.4度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.0度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.6度±0.2度和约32.2度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表1中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式C提供具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约5.4度±0.2度、约10.8度±0.2度、约12.3度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.5度±0.2度、约14.8度±0.2度、约15.9度±0.2度、约16.3度±0.2度、约16.4度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.4度±0.2度、约21.5度±0.2度、约21.7度±0.2度、约22.7度±0.2度、约23.4度±0.2度、约24.4度±0.2度、约24.7度±0.2度、约25.0度±0.2度、约26.1度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.0度±0.2度、约27.2度±0.2度、约27.5度±0.2度、约28.4度±0.2度、约28.7度±0.2度、约29.0度±0.2度、约29.6度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.3度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式C提供具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约5.3度±0.2度、约7.9度±0.2度、约10.7度±0.2度、约12.3度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.1度±0.2度、约14.7度±0.2度、约15.8度±0.2度、约16.2度±0.2度、约16.4度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约20.4度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.6度±0.2度、约22.6度±0.2度、约23.3度±0.2度、约23.8度±0.2度、约24.3度±0.2度、约24.7度±0.2度、约24.9度±0.2度、约25.3度±0.2度、约26.0度±0.2度、约26.6度±0.2度、约26.9度±0.2度、约27.2度±0.2度、约27.5度±0.2度、约28.4度±0.2度、约28.7度±0.2度、约28.9度±0.2度、约29.6度±0.2度、约30.1度±0.2度、约31.7度±0.2度、约32.2度±0.2度、约33.5度±0.2度、约35.1度±0.2度和约39.6度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式C提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约5.3度±0.2度、约10.7度±0.2度、约12.3度±0.2度、约12.5度±0.2度、约13.4度±0.2度和约14.7度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，TPA023B游离碱多晶型形式C表现出与图5中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C表现出与图12中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C表现出与图36A中示出的标记形式C的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C表现出与图46A中示出的标记形式C的XRPD图大体上相同的XRPD图。
在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C具有从约205℃至约215℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C具有从约195℃至约215℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C表现出的DSC热谱图包括在约209℃、210℃或211℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C表现出与图13大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C表现出与图36D大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式C表现出与图6中示出的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。在10℃/min的加热速率的情况下，使用DSC获得该熔点。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C在偏振光下显示双折射。在一种或更多种实施方案中，可以使用实施例12或实施例35的方法合成游离碱多晶型形式C。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C是无水物。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式C的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型形式C的纯化形式。
在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C是稳定的形式。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C可以在多种温度和相对湿度储存。例如，游离碱多晶型形式C可以在约-20℃、约-10℃、约0℃、约5℃、约15℃、约25℃、约40℃和约60℃储存。再如，游离碱多晶型形式C可以在10％RH、20％RH、30％RH、40％RH、50％RH、60％RH、75％RH或90％RH储存。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C在约25℃稳定持续至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C在约40℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C在约60℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，稳定的TPA023B游离碱多晶型形式诸如游离碱形式C在给定储存期结束时具有初始游离碱量的约80％w/w、85％w/w、90％w/w、91％w/w、92％w/w、93％w/w、94％w/w、95％w/w、96％w/w、97％w/w、98％w/w、99％w/w或更多。在一些实施方案中，稳定的TPA023B游离碱多晶型形式诸如游离碱形式C在给定储存期结束时具有约20％w/w、15％w/w、10％w/w、5％w/w、2％w/w、1％w/w或更少的总杂质或相关物质。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C在约40℃和75％RH储存持续至少一周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C在约40℃和75％RH储存持续至少两周、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式C在约25℃和92.5％RH储存持续至少一周、至少两周、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月后提供大体上相同的XRPD图。
在一种或更多种实施方案中，本文描述的游离碱多晶型形式诸如游离碱形式C为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式诸如游离碱形式C包含杂质。在一些实施方案中，游离碱形式诸如游离碱形式C中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。
在一种或更多种实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物混合物。该结晶多晶型物混合物被指定为“游离碱多晶型型式D”，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约5.4度±0.2度、约10.8度±0.2度、约11.0度±0.2度、约12.0度±0.2度、约12.4度±0.2度、约13.5度±0.2度、约14.7度±0.2度、约15.8度±0.2度、约16.2度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.2度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.6度±0.2度、约21.6度±0.2度、约22.6度±0.2度、约23.3度±0.2度、约24.5度±0.2度、约26.8度±0.2度、约27.1度±0.2度、约28.4度±0.2度、约29.5度±0.2度和约30.2度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，TPA023B游离碱多晶型型式D可以包含游离碱形式A。在一种或更多种实施方案中，TPA023B游离碱多晶型型式D可以包含游离碱形式C。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式D包含二氧六环溶剂化物。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式D表现出与图14中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式D具有从约50℃至约225℃的熔化/脱溶范围。可以使用实施例13的方法合成游离碱多晶型型式D。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型型式D的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型型式D的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“游离碱多晶型形式E”(即，游离碱形式E)，并且表现出与图36A中标记形式E的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式E表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.6度±0.2度、约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度、约10.3度±0.2度、约13.3度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.5度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.9度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.5度±0.2度、约20.3度±0.2度、约22.3度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.7度±0.2度、约26.1度±0.2度、约26.9度±0.2度、约27.9度±0.2度、约29.0度±0.2度、约31.1度±0.2度和约35.8度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式E表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置：2θ，约6.6度±0.2度、约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度、约10.3度±0.2度、约13.3度±0.2度和约19.5度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式E表现出与图36C大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式E具有从约90℃至约110℃的熔化/脱溶/脱水范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式E表现出的DSC热谱图包括在约104℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，可以使用实施例35中描述的方法合成游离碱多晶型形式E。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式E是溶剂化物。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型型式E的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型型式E的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，本公开内容还提供2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“游离碱多晶型形式F”(即，游离碱形式F)，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约7.0度±0.2度、约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度、约9.2度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.3度±0.2度、约13.1度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.2度±0.2度、约15.2度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.7度±0.2度、约16.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.4度±0.2度、约19.9度±0.2度、约21.0度±0.2度、约22.9度±0.2度、约26.7度±0.2度和约27.6度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式F提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度、约9.2度±0.2度、约10.9度±0.2度和约13.1度±0.2度。在一些实施方案中，游离碱形式F提供与图36A中标记形式F的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式F表现出与图36E大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式F具有从约90℃至约110℃的熔化/脱溶/脱水范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式F表现出的DSC热谱图包括在约104℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式F表现出的DSC热谱图包括在约195℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式F表现出的DSC热谱图包括在约205℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式F表现出的DSC热谱图包括选自在104℃、195℃和205℃处的峰的一个或更多个吸热峰。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式F是无水物。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式F是溶剂化物。可以使用实施例35中描述的方法合成游离碱多晶型形式F。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式F的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型形式F的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“游离碱多晶型形式G”(即，游离碱形式G)，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.3度±0.2度、约7.5度±0.2度、约8.0度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.0度±0.2度、约12.8度±0.2度、约13.3度±0.2度、约14.1度±0.2度、约14.8度±0.2度、约15.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.5度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.8度±0.2度、约25.9度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.7度±0.2度和约32.4度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式G提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约7.5度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度和约13.3度±0.2度。在一些实施方案中，游离碱形式G提供与图36A中标记形式G的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式G表现出与图36F大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式G具有从约205℃至约215℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式G表现出的DSC热谱图包括在约210℃处的吸热峰。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式G是无水物。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式G是溶剂化物。在一种或更多种实施方案中，可以使用实施例35中描述的方法合成游离碱多晶型形式G。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式G的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型形式G的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“游离碱多晶型形式H”，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约7.0度±0.2度、约7.9度±0.2度、约9.4度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.7度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.3度±0.2度、约14.6度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.7度±0.2度、约20.1度±0.2度、约21.2度±0.2度、约24.1度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.9度±0.2度和约28.0度±0.2度。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式H提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.9度±0.2度、约9.4度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.7度±0.2度和约14.0度±0.2度。在一些实施方案中，游离碱形式H提供与图36A中标记形式H的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式H表现出与图36G大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式H具有从约100℃至约120℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式H表现出的DSC热谱图包括在约108℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式H表现出的DSC热谱图包括在约194℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式H表现出的DSC热谱图包括在约205℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型形式H表现出的DSC热谱图包括选自在108℃、194℃和205℃处的峰的一个或更多个吸热峰。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式H是水合物。可以使用实施例32中描述的方法合成游离碱多晶型形式H。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式H的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型形式H的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，描述了包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物的混合物。该结晶多晶型物混合物被指定为“游离碱多晶型型式I”，并且提供与图36A中标记型式I的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱型式I提供具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约5.7度±0.2度、约6.3度±0.2度、约11.0度±0.2度、约11.9度±0.2度、约12.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.1度±0.2度、约18.1度±0.2度、约18.9度±0.2度、约19.3度±0.2度、约19.9度±0.2度、约20.3度±0.2度、约20.5度±0.2度、约23.5度±0.2度、约24.5度±0.2度、约24.9度±0.2度和约29.3度±0.2度。游离碱多晶型型式I可以包含游离碱形式A。游离碱多晶型型式I还可以包含新的游离碱形式，游离碱形式J。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式I表现出与图36H大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式I具有从约189℃至约210℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式I具有从约189℃至约199℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式I具有从约200℃至约210℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式I表现出的DSC热谱图包括在约194℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式I表现出的DSC热谱图包括在约205℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，游离碱多晶型型式I表现出的DSC热谱图包括在约194℃和约205℃处的两个吸热峰。可以使用实施例35中描述的方法合成游离碱多晶型型式I。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式J的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶游离碱多晶型形式J的纯化形式。在一些实施方案中，游离碱多晶型形式J提供包括在约194℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，游离碱多晶型形式J提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约11.9度±0.2度、约16.0度±0.2度、约18.9度±0.2度、约20.0度±0.2度、约20.3度±0.2度和约23.5度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，描述了包含游离碱多晶型形式J的药物组合物。
在一种或更多种实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物混合物被指定为“游离碱多晶型型式K”，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，提供与图73中标记型式K的XRPD图大体上相同的XRPD图。可以根据实施例63制备游离碱多晶型型式K。
硫酸盐
在一个方面中，描述了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与硫酸的结晶形式(例如，盐或共晶)。该结晶多晶型物被指定为“硫酸盐多晶型形式A”(即，硫酸盐形式A)，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.9度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约22.8度±0.2度、约23.6度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.4度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.9度±0.2度、约30.5度±0.2度、约31.5度±0.2度、约32.6度±0.2度、约33.9度±0.2度和约39.1度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，硫酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约25.4度±0.2度和约27.2度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，硫酸盐多晶型形式A表现出与图53A中标记硫酸盐形式A的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，硫酸盐多晶型形式A表现出与图61中标记硫酸盐形式A的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，硫酸盐多晶型形式A表现出与图59C中标记硫酸盐形式A的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约6.1度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约12.2度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约16.1度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约21.4度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约21.8度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有2θ位于约25.4度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在偏振光下显示双折射。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A具有从约175℃至约205℃的熔化/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A具有从约160℃至约210℃的熔化范围。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A具有与图53C中的DSC曲线大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A具有起始温度为约184℃的一个吸热峰。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A具有起始温度为约182℃至186℃的一个吸热峰。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A具有起始温度为约179℃至189℃的一个吸热峰。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的DSC热谱图包括在约192℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的DSC热谱图包括在约190℃至194℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，硫酸盐多晶型形式A表现出的DSC热谱图包括在约187℃至197℃处的吸热峰。
在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A是稳定的形式。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A可以在多种温度和相对湿度储存。例如，硫酸盐多晶型形式A可以在约-20℃、约-10℃、约0℃、约5℃、约15℃、约25℃、约40℃和约60℃储存。再如，硫酸盐多晶型形式A可以在10％RH、20％RH、30％RH、40％RH、50％RH、60％RH、75％RH或90％RH储存。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约25℃稳定持续至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约25℃稳定持续至少一个月。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约25℃稳定持续至少36个月、至少48个月或至少60个月。在一些实施方案中，稳定的硫酸盐多晶型形式A在给定储存期结束时具有初始硫酸盐量的约80％w/w、85％w/w、90％w/w、91％w/w、92％w/w、93％w/w、94％w/w、95％w/w、96％w/w、97％w/w、98％w/w、99％w/w或更多。在一些实施方案中，稳定的硫酸盐多晶型形式A在给定储存期结束时具有初始硫酸盐量的约95％w/w或更多。在一些实施方案中，稳定的硫酸盐多晶型形式A在给定储存期结束时具有约20％w/w、15％w/w、10％w/w、5％w/w、2％w/w、1％w/w或更少的总杂质或相关物质。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约40℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约60℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少3天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少7天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少两周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少一个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约40℃和75％RH储存持续至少两个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约60℃和75％RH储存持续至少3天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约60℃和75％RH储存持续至少7天后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约60℃和75％RH储存持续至少两周后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约60℃和75％RH储存持续至少一个月后提供大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在约60℃和75％RH储存持续至少两个月后提供大体上相同的XRPD图。
可以使用实施例42的方法合成硫酸盐多晶型形式A。在一种或更多种实施方案中，描述了包含硫酸盐多晶型形式A的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶硫酸盐多晶型形式A的纯化形式。在一种或更多种实施方案中，本文描述的硫酸盐多晶型形式A为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一种或更多种实施方案中，本文描述的硫酸盐多晶型形式A为至少95％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，本文描述的硫酸盐多晶型形式A包含杂质。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。在一种或更多种实施方案中，本文描述的硫酸盐多晶型形式A包含至多5％的杂质，如通过HPLC测量的。
在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时或至少15小时。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、至多14小时、至多15小时、至多20小时或至多40小时。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为从约8小时至约15小时。在一些实施方案中，硫酸盐多晶型形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为从约10小时至约13小时。
硫酸盐多晶型形式A可以具有比TPA023B的游离碱形式更高的溶解度。例如，可以如实施例15中描述的确定溶解度。在一些实施方案中，在模拟胃液(SGF)中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在模拟胃液中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍。在一些实施方案中，在模拟胃液中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少2倍。在一些实施方案中，在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在禁食状态模拟肠液中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍。在一些实施方案中，在禁食状态模拟肠液中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少2倍。在一些实施方案中，在饱食状态模拟肠液(FeSSIF)中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在饱食状态模拟肠液中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍。在一些实施方案中，在饱食状态模拟肠液中，硫酸盐多晶型形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少2倍。
氯化物
在一种或更多种实施方案中，描述了包含2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物的混合物。该结晶多晶型物混合物被指定为“氯化物多晶型型式A”(即，氯化物型式A)，并且当使用表1中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个或所有值的特征峰位置：2θ，约7.0度±0.2度、约7.7度±0.2度、约8.2度±0.2度、约14.0度±0.2度和约14.3度±0.2度。氯化物型式A可以包含游离碱形式C。氯化物型式A可以包含游离碱形式F。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型型式A表现出与图15中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型型式A具有从约150℃至约210℃的熔化/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型型式A具有与图16大体上相同的DSC热谱图。可以使用实施例1的方法合成氯化物多晶型型式A。在一种或更多种实施方案中，描述了包含氯化物多晶型型式A的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶氯化物多晶型型式A的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与盐酸的盐的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“氯化物多晶型形式B”(即，氯化物形式B)，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，表现出与图62中示出的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，氯化物多晶型形式B表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个或所有值的特征峰位置：2θ，约5.5度±0.2度、约7.7度±0.2度、约9.4度±0.2度、约12.2度±0.2度、约15.4度±0.2度、约16.6度±0.2度、约17.3度±0.2度、约19.5度±0.2度、约20.7度±0.2度、约23.4度±0.2度、约23.7度±0.2度和约24.8度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式B表现出与图52A中标记形式B的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式B在偏振光下显示双折射。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式B具有与图52E中标记氯化物形式B的曲线大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式B表现出的DSC热谱图包括在约193℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式B表现出的DSC热谱图包括在约162℃处的吸热峰。
在一种或更多种实施方案中，还描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与盐酸的盐的另外的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“氯化物多晶型形式C”(即，氯化物形式C)，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.3度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度、约14.1度±0.2度、约15.1度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.6度±0.2度、约18.8度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.6度±0.2度、约21.8度±0.2度、约23.2度±0.2度、约24.3度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.5度±0.2度、约26.9度±0.2度、约28.5度±0.2度、约30.3度±0.2度、约32.2度±0.2度、约32.7度±0.2度和约33.5度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，氯化物多晶型形式C表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个或所有值的特征峰位置：2θ，约6.3度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度、约15.1度±0.2度、约16.5度±0.2度、约18.8度±0.2度、约19.3度±0.2度、约21.8度±0.2度、约24.3度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.5度±0.2度、约26.9度±0.2度、约28.5度±0.2度和约30.3度±0.2度。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C表现出的XRPD图具有2θ位于6.3度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C表现出的XRPD图具有2θ位于约11.7度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C表现出的XRPD图具有2θ位于约12.8度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C表现出的XRPD图具有2θ位于约17.6度±0.2度2θ的特征峰。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C表现出的XRPD图具有2θ位于约21.8度±0.2度的特征峰。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C表现出的XRPD图具有2θ位于约25.7度±0.2度的特征峰。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，氯化物多晶型形式C表现出与图52A中标记氯化物形式C的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，氯化物多晶型形式C表现出与图63中的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C在偏振光下显示双折射。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式C具有从约150℃至约210℃的熔化/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式C具有与图52H中标记形式C的曲线大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式C具有与图52G和图52F中的曲线中的一个大体上相同的DSC热谱图。
在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C是稳定的形式。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C可以在多种温度和相对湿度储存。例如，氯化物多晶型形式C可以在约-20℃、约-10℃、约0℃、约5℃、约15℃、约25℃、约40℃和约60℃储存。再如，氯化物多晶型形式C可以在10％RH、20％RH、30％RH、40％RH、50％RH、60％RH、75％RH或90％RH储存。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C在约25℃稳定持续至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C在约40℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C在约60℃稳定持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，稳定的氯化物多晶型形式C在给定储存期结束时具有初始氯化物盐量的约80％w/w、85％w/w、90％w/w、91％w/w、92％w/w、93％w/w、94％w/w、95％w/w、96％w/w、97％w/w、98％w/w、99％w/w或更多。在一些实施方案中，稳定的氯化物多晶型形式C在给定储存期结束时具有约20％w/w、15％w/w、10％w/w、5％w/w、2％w/w、1％w/w或更少的总杂质或相关物质。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C在约40℃和75％RH储存持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月后具有大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C在约60℃和75％RH储存持续至少3天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月后具有大体上相同的XRPD图。
在一种或更多种实施方案中，氯化物多晶型形式C表现出的DSC热谱图包括在约179℃处的吸热峰。可以使用实施例41的方法合成氯化物多晶型形式C。在一种或更多种实施方案中，描述了包含氯化物多晶型形式C的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶氯化物多晶型形式C的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，本文描述的氯化物多晶型形式C为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，本文描述的氯化物多晶型形式C包含杂质。在一些实施方案中，氯化物多晶型形式C中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。
氯化物多晶型形式，诸如形式C，可以具有比TPA023B的游离碱形式更高的溶解度。例如，可以如实施例15中描述的确定溶解度。在一些实施方案中，在模拟胃液(SGF)中，氯化物多晶型形式诸如形式C的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中，氯化物多晶型形式诸如形式C的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在饱食状态模拟肠液(FeSSIF)中，氯化物多晶型形式诸如形式C的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
苯磺酸盐
在一种或更多种实施方案中，还描述了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与苯磺酸的盐的另外的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被指定为“苯磺酸盐多晶型形式A”(即，苯磺酸盐形式A)，并且当使用表26-4中描述的参数测量时，表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有值的特征峰位置：2θ，约4.9度±0.2度、约9.7度±0.2度、约10.3度±0.2度、约10.6度±0.2度、约11.5度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.6度±0.2度、约15.0度±0.2度、约16.5度±0.2度、约16.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约18.9度±0.2度、约19.5度±0.2度、约20.0度±0.2度、约21.3度±0.2度、约21.9度±0.2度、约22.5度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.6度±0.2度、约23.9度±0.2度、约24.3度±0.2度、约25.1度±0.2度、约25.5度±0.2度、约26.0度±0.2度、约26.7度±0.2度、约27.0度±0.2度、约27.7度±0.2度、约28.4度±0.2度、约29.4度±0.2度、约30.2度±0.2度、约30.7度±0.2度、约31.3度±0.2度、约32.2度±0.2度、约33.0度±0.2度、约33.7度±0.2度、约34.4度±0.2度和约37.2度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，苯磺酸盐多晶型形式A表现出的XRPD图具有选自由以下组成的组的至少三个、至少六个、至少九个或所有值的特征峰位置：2θ，约4.9度±0.2度、约10.3度±0.2度、约10.6度±0.2度、约11.5度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.6度±0.2度、约15.0度±0.2度、约16.5度±0.2度、约16.8度±0.2度、约19.5度±0.2度、约21.3度±0.2度、约21.9度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.6度±0.2度、约23.9度±0.2度、约27.0度±0.2度和约28.4度±0.2度。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，苯磺酸盐多晶型形式A表现出与图57A中的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一种或更多种实施方案中，当使用表26-4中描述的参数测量时，苯磺酸盐多晶型形式A表现出与图60中的XRPD图大体上相同的XRPD图。在一些实施方案中，苯磺酸盐多晶型形式A在偏振光下显示双折射。在一种或更多种实施方案中，苯磺酸盐多晶型形式A具有从约140℃至约160℃的熔化/脱溶范围。在一种或更多种实施方案中，苯磺酸盐多晶型形式A具有与图57D-图57F中的曲线中的任一个大体上相同的DSC热谱图。在一种或更多种实施方案中，苯磺酸盐多晶型形式A表现出的DSC热谱图包括在约157℃处的吸热峰。在一种或更多种实施方案中，苯磺酸盐多晶型形式A表现出的DSC热谱图包括在约148℃处的吸热峰。可以使用实施例46的方法合成苯磺酸盐多晶型形式A。在一种或更多种实施方案中，描述了包含苯磺酸盐多晶型形式A的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶苯磺酸盐多晶型形式A的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，还描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与药学上可接受的酸以任何比例的盐或共晶的另外的无水的、水合的或溶剂化的结晶多晶型物，所述药学上可接受的酸包括但不限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、甲烷磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、帕莫酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸或对甲苯磺酸。使用实施例19的方法或本领域技术人员已知的任何其他方法合成另外的结晶多晶型形式。在一种或更多种实施方案中，描述了包含多晶型形式的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶多晶型形式的纯化形式。
在一种或更多种实施方案中，还描述了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的另外的无水的、水合的或溶剂化的结晶多晶型物。使用实施例20的方法合成另外的结晶多晶型形式。在一种或更多种实施方案中，描述了包含多晶型形式的药物组合物。在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供结晶多晶型形式的纯化形式。
盐
在一个方面中，本文公开了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的盐。在一些实施方案中，所公开的盐用TPA023B和酸形成。酸可以是有机酸或无机酸。在一些实施方案中，酸包括以下中的一种或更多种：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、甲烷磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、帕莫酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、对甲苯磺酸以及类似酸。在一些实施方案中，酸是药学上可接受的酸。在一些实施方案中，盐以一定比例包含TPA023B游离碱和酸，例如，TPA023B游离碱与酸以按摩尔计5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1的比例。在一些实施方案中，TPA023B游离碱和酸之间的比例可以是任何比例，例如按摩尔计从1∶10至10∶1。在一些实施方案中，盐呈无水物形式。在一些实施方案中，盐呈水合物形式。在一些实施方案中，盐呈溶剂化物形式，例如乙醇、二氧六环、THF、甲醇或丙酮溶剂化物。在一些实施方案中，盐不含任何溶剂。在一些实施方案中，盐呈结晶形式。在一些实施方案中，盐是部分结晶的。在一些实施方案中，盐呈无定形形式。在一些实施方案中，本文描述了呈无定形形式的TPA023B与硫酸的盐。在一些实施方案中，本文描述了呈无定形形式的TPA023B与磷酸的盐。
在一些实施方案中，盐是TPA023B磷酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B氯化物。在一些实施方案中，盐是TPA023B硫酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B苯磺酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B甲磺酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B羧酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B葡糖酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B马来酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B苯甲酸盐。
在一个方面中，本文公开了包含TPA023B或其盐的混合物。在一些实施方案中，所公开的混合物包含TPA023B游离碱。在一些实施方案中，混合物包含一种或更多种TPA023B游离碱形式，例如游离碱形式E、游离碱形式F，或形式E和形式F的组合。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B的盐，例如TPA023B磷酸盐或TPA023B硫酸盐。在一些实施方案中，混合物包含一种或更多种TPA023B盐形式，例如TPA023B磷酸盐形式G和TPA023B磷酸盐形式F。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B游离碱和TPA023B盐，例如游离碱形式E和磷酸盐形式F。
在一种或更多种实施方案中，本文描述的TPA023B盐为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，本文描述的TPA023B盐包含杂质。在一些实施方案中，TPA023B盐中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。
共晶
在一个方面中，本文公开了2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的共晶。在一些实施方案中，所公开的共晶用TPA023B和酸形成。酸可以是有机酸或无机酸。在一些实施方案中，酸包括以下中的一种或更多种：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、甲烷磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、帕莫酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、对甲苯磺酸以及类似酸。在一些实施方案中，酸是药学上可接受的酸。在一些实施方案中，共晶以一定比例包含TPA023B游离碱和酸，例如，TPA023B游离碱与酸以按摩尔计5:1、4:1、3:1、2:1或1:1的比例。在一些实施方案中，TPA023B游离碱和酸之间的比例可以是任何比例，例如按摩尔计从1:10至10:1。在一些实施方案中，共晶呈无水物形式。在一些实施方案中，共晶呈水合物形式。在一些实施方案中，共晶呈溶剂化物形式，例如乙醇、二氧六环、THF、甲醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂化物。在一些实施方案中，共晶不含任何溶剂。在一些实施方案中，共晶呈结晶形式。在一些实施方案中，共晶是部分结晶的。
在一些实施方案中，共晶是TPA023B磷酸盐。在一些实施方案中，共晶是TPA023B葡糖酸盐。在一些实施方案中，共晶是TPA023B马来酸盐。在一些实施方案中，共晶是TPA023B苯甲酸盐。
在一个方面中，本文公开了包含TPA023B或其共晶的混合物。在一些实施方案中，所公开的混合物包含TPA023B游离碱。在一些实施方案中，混合物包含一种或更多种TPA023B游离碱形式，例如游离碱形式E、游离碱形式F，或形式E和形式F的组合。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B的共晶，例如TPA023B磷酸盐。在一些实施方案中，混合物包含一种或更多种TPA023B共晶形式。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B游离碱和TPA023B共晶，例如游离碱形式C和磷酸盐形式A的共晶。
在一种或更多种实施方案中，本文描述的TPA023B共晶为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，本文描述的TPA023B共晶包含杂质。在一些实施方案中，TPA023B共晶中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。
在一些实施方案中，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与酸的盐或共晶可以具有比TPA023B的游离碱形式更高的溶解度。例如，可以如实施例15中描述的确定溶解度。在一些实施方案中，在模拟胃液(SGF)中，盐或共晶的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中，盐或共晶的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在饱食状态模拟肠液(FeSSIF)中，盐或共晶的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
在本申请的上下文中，“多晶型物”是呈固态的化合物的特定的结晶排列或晶体“形式”。化合物的晶体形式或多晶型物包含以有序的、重复的、三维模式(pattern)排列的组成分子。一些化合物能够形成多种多晶型物，每种多晶型物在其晶体结构中具有不同的原子排列和/或分子排列。当化合物是生物活性化合物诸如活性药物成分时，晶体结构的差异可以导致每种多晶型物具有不同的化学性质、物理性质和生物学性质。可能受到影响的性质包括晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、悬浮性、溶出速率和生物利用度。因此，特定的多晶型物可以具有使其在特定应用中相对于相同母体化合物的另一种多晶型物出乎意料地有利的性质。特别地，上文列出的物理性质、化学性质和生物学性质可以对生产方法和制剂的开发以及活性药物成分的品质和效力具有重大影响。一些化合物和分子复合物(诸如溶剂化物、共晶、配位化合物)可以存在于多种多晶型物中，每种多晶型物表现出不同的物理特性。此外，较不稳定的多晶型物在合适的条件下可以转化或部分转化为更稳定的多晶型物。由于这些原因，在开发将用于人类或动物的治疗益处的产品时，有必要控制活性药物成分的特定结晶形式。应注意，预测化合物的固态是否可以形成一种或更多种多晶型物是不可能的，并且也不可能预测任何这些晶体形式的性质。
在一种或更多种实施方案中，本文描述的结晶多晶型物为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％纯，如通过本文描述的HPLC测量的。在一些实施方案中，本文描述的结晶多晶型物包含杂质。在一些实施方案中，结晶多晶型物中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％，如通过本文描述的HPLC测量的。
测定固相是否存在晶体可以通过本领域已知的常规方法进行。例如，使用粉末X射线衍射技术是方便且常规的。可以使用的其他技术包括差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和拉曼光谱学或红外线光谱学、NMR、气相色谱学或HPLC。
在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供了预防性组合物和/或治疗性组合物，其包含分散在药学上可接受的载体中的一种或更多种本文描述的化合物。术语“载体”在本文用于指其中化合物可以分散用于施用的稀释剂、赋形剂、媒介物以及类似物。合适的载体将是药学上可接受的。如本文使用的，术语“药学上可接受的”意指在生物学上或其他方面不是不合意的，因为它可以在没有过度毒性、刺激或过敏反应的情况下施用至受试者，并且不引起不可接受的生物学效应或不以有害的方式与含有它的组合物的任何其他组分相互作用。如本领域技术人员将熟知的，将自然地选择药学上可接受的载体以最小化化合物或其他剂的任何降解并且最小化受试者的任何不良副作用。药学上可接受的成分包括兽医用途以及人类药物用途可接受的成分，并且将取决于施用途径。例如，适合用于经由注射施用的组合物通常是无菌等渗含水缓冲液中的溶液。示例性载体包括水溶液，诸如生理(n.)盐水(～0.9％NaCl)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、无菌水/蒸馏水(DAW)、其他可接受的媒介物以及类似物。组合物中可以包含其他成分，诸如佐剂、其他活性剂、防腐剂、缓冲剂、盐、其他药学上可接受的成分。组合物可以包含分散在载体中的治疗有效量的化合物。
在一种或更多种实施方案中，本公开内容提供了用于治疗有相应需要的受试者的状况或紊乱的方法，其中所述方法通常包括施用治疗有效量的一种或更多种本文描述的化合物。如本文使用的，“治疗有效”量指的是将引起组织、***或受试者的生物学响应或医学响应的量，该量是研究人员或临床医生正在寻求的，并且特别是引起针对目标疾病或目标状况的一些期望的治疗效果或预防效果的量。本领域技术人员认识到，即使状况没有完全根除或预防，但其或其症状和/或影响在受试者中部分地改善或减轻，也可以认为量是在治疗上“有效的”。在某些盐或共晶的情况下，将理解，制剂可以以提供足够水平的活性化合物的量被施用。
在一些实施方案中，状况或紊乱与α2/α3GABAA受体相关。在一些实施方案中，状况或紊乱是疼痛、焦虑、癫痫、肌肉痉挛、瘙痒、发痒、认知损害、酒精依赖、药物成瘾、精神***症、抑郁、孤独症、惊恐障碍或普遍的焦虑紊乱。
在一些实施方案中，状况或紊乱是疼痛。在一些实施方案中，疼痛是纤维肌痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、由外周糖尿病性神经病变引起的疼痛、化学疗法诱发的疼痛、由HIV相关神经病变引起的疼痛、由疱疹后神经痛引起的疼痛、肌肉骨骼疼痛、由类风湿性关节炎引起的疼痛、由骨关节炎引起的疼痛、手术后疼痛、烧伤疼痛、晒伤疼痛或幻肢疼痛。在一些实施方案中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、伤害感受性(包括炎性)疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛或功能障碍性疼痛。在一些实施方案中，存在疼痛隐含的脑或脊柱状况。在一些实施方案中，疼痛是神经病理性的、伤害感受性的和/或炎性的。在一些实施方案中，疼痛可以影响躯体或内脏***，或者它可以影响多个***。在一些实施方案中，疼痛是生理疼痛。在一些实施方案中，疼痛是急性疼痛。在一些实施方案中，疼痛与定义的损伤相关，定义的损伤例如手术、牙科治疗(dental work)、拉伤或扭伤。在一些实施方案中，疼痛是慢性疼痛。在一些实施方案中，慢性疼痛是神经病理性疼痛(例如疼痛性糖尿病性神经病变或疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、骨关节炎、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛或慢性手术后疼痛。在一些实施方案中，疼痛是影响任何***的慢性疼痛性状况。在一些实施方案中，神经病理性疼痛与疾病或创伤相关，疾病或创伤诸如外周神经病变、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、三叉神经痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢疼痛、背痛、腕管综合征、中风后中枢疼痛以及与慢性酒精中毒、甲状腺功能减退、***、脊髓损伤、多发性硬化、帕金森病、癫痫和维生素缺乏相关的疼痛。在一些实施方案中，状况或紊乱是纤维肌痛或慢性区域疼痛综合征。在一些实施方案中，疼痛是中度至重度急性伤害感受性疼痛，其可以与以下相关：手术后疼痛、创伤后疼痛、癌症疼痛、背痛、骨关节炎、与痛风相关的疼痛或来自拉伤、扭伤、烧伤、心肌梗死或急性胰腺炎的疼痛。在一些实施方案中，癌症疼痛是慢性疼痛，例如肿瘤相关的骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛。在一些实施方案中，癌症疼痛是与癌症疗法相关的疼痛，例如，响应于化学疗法、免疫疗法、激素疗法或放射疗法的疼痛。在一些实施方案中，疼痛是背痛。在一些实施方案中，疼痛与关节炎诸如类风湿性关节炎或骨关节炎相关。
在一些实施方案中，状况或紊乱是药物成瘾或酒精依赖。在一些实施方案中，状况或紊乱是惊恐障碍、普遍的焦虑紊乱、焦虑或精神***症。在一些实施方案中，状况或紊乱是应激障碍，例如创伤后应激障碍、急性应激障碍或物质诱发的应激障碍。在一些实施方案中，状况或紊乱是恐惧症，诸如广场恐惧症、社交恐惧症、噪音恐惧症或动物恐惧症。在一些实施方案中，状况或紊乱是强迫症。在一些实施方案中，焦虑是分离焦虑或儿童焦虑紊乱。
在一些实施方案中，状况或紊乱是发痒，例如，慢性或急性发痒。在一些实施方案中，状况或紊乱是慢性发痒、神经源性发痒、炎性发痒、尿毒性瘙痒、神经性皮炎、特应性皮炎、感觉异常性背痛、结节性痒疹、银屑病、精神性发痒或水源性发痒。在一些实施方案中，发痒是外周性发痒(Pruriceptive itch)。外周性发痒可以由过敏反应、炎症、干燥或其他皮肤损伤引起。外周性发痒可以与特应性皮炎(湿疹)、荨麻疹(urticaria)(荨麻疹(hives))、银屑病、药物反应、螨虫或皮肤干燥相关。在一些实施方案中，发痒是神经病理性发痒。神经病理性发痒可以由神经***的损伤引起，并且常伴有麻木和刺痛感。神经病理性发痒可以在带状疱疹后、中风或烧伤后、以及在感觉异常性背痛中(发痒皮肤的区域，通常在背部)被看到。神经源性发痒可以与慢性肝病和肾病相关，响应于阿片类神经肽。在一些实施方案中，发痒是精神性发痒。精神性发痒可以响应于化学物质血清素或去甲肾上腺素被诱发，这些化学物质影响压力、抑郁和妄想性寄生虫病(寄生虫感染的错误相信)。在一些实施方案中，状况或紊乱是胆汁淤积性瘙痒、尿毒性瘙痒、神经性皮炎、特应性皮炎、特应性湿疹、接触性皮炎、结节性痒疹、银屑病、虫叮咬、寄生虫、真菌感染、水源性发痒、荨麻疹、过敏性发痒或妄想性寄生虫病。
在一些实施方案中，状况或紊乱是慢性咳嗽或肠易激综合征。在一些实施方案中，状况或紊乱是癫痫。在一些实施方案中，癫痫是常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、局灶性癫痫、全身性癫痫、德拉韦综合征、儿童失神癫痫(CEA)、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、韦斯特综合征、伦诺克斯-加斯托综合征(LGS)、向日葵综合征、癫痫持续状态、神经毒剂诱发的癫痫发作、酒精戒断引起的震颤、创伤性脑损伤、结节性硬化复合症、多泽综合征、拉斯马森综合征、早期肌阵挛性脑病、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、慢波睡眠期间伴有连续棘波的癫痫、兰道-克勒夫纳综合征、良性癫痫伴中央颞区棘波、良性家族性新生婴儿癫痫发作、儿童的良性中央颞叶癫痫、儿童的良性枕叶癫痫(BOEC)、皮质发育不良局灶性癫痫综合征、全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、肌阵挛性失张力癫痫、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作，大田原综合征(又称早期婴儿癫痫性脑病)、原发性阅读性癫痫、症状性定位相关癫痫、颞叶癫痫(TLE)、拉斯穆森脑炎(Rasmussen's encephalitis)、进行性肌阵挛性癫痫或部分性癫痫和热性惊厥附加症。在一些实施方案中，状况或紊乱是痉挛状态(诸如中风后痉挛状态，或全身性和局灶性痉挛状态)、肌肉痉挛、惊厥、特发性震颤、肌张力障碍或早泄。在一些实施方案中，状况或紊乱是孤独症。在一些实施方案中，状况或紊乱是由SCN2a突变引起的孤独症、脆性X综合征或与离子通道功能障碍相关的任何形式的孤独症。在一些实施方案中，状况或紊乱是抑郁紊乱(诸如抑郁)、双相障碍或环性心境。在一些实施方案中，状况或紊乱是精神***症，诸如偏执型精神***症、错乱型精神***症、紧张型精神***症、未分化型精神***症、残余型精神***症、精神***症后抑郁和单纯型精神***症。
在一些实施方案中，本文描述的化合物和组合物可以用作止吐剂，例如用于化学疗法或辐射诱发的呕吐、术后恶心和呕吐或运动病。在一些实施方案中，本文描述的化合物和组合物可以用作认知增强剂。
在一些实施方案中，在施用化合物之前，受试者罹患或患有状况(例如，感染、疾病或紊乱)，其中本文描述的方法对于治疗所述状况和/或改善所述状况的影响是有用的。在一种或更多种实施方案中，方法可用于逆转疾病或状况的进展。在其他实施方案中，受试者在施用化合物之前不具有给定状况，其中本文描述的方法可用于防止该状况的出现或发生和/或防止该状况的可观察到的影响。取决于所使用的特定载体和其他成分，所公开的实施方案可以被配制用于多种施用途径。例如，预防性和/或治疗性化合物或组合物可以被肌肉内注射、皮下注射、皮内注射或静脉内注射。它们也可以经由粘膜施用，诸如鼻内、***内、直肠内或口服施用。化合物或组合物也可以经由透皮贴剂、点剂(spot-on)、浇泼剂(pour-on)或微针通过皮肤局部施用。本文设想了悬浮液、溶液、粉末、片剂、胶丸(gel cap)等。
在一些实施方案中，化合物或组合物可以以在合适的容器中的单位剂型提供。术语“单位剂型”指的是适合作为用于人类或动物用途的单一剂量的物理上离散的单元。每个单位剂型可以在载体中包含计算以产生期望的效果的预定量的本发明化合物(和/或其他活性剂)。在其他实施方案中，化合物可以与载体分开提供(例如，在其自己的小瓶、安瓿、小袋或其他合适的容器中)，以便在施用至受试者之前进行现场混合。本文还公开了包括化合物的试剂盒。试剂盒还包括用于向受试者施用化合物的使用说明。化合物可以作为剂量单位的一部分提供，已经分散在药学上可接受的载体中，或者其可以与载体分开提供。试剂盒还可以包括用于准备施用至受试者的化合物的使用说明，包括例如用于将化合物分散在合适的载体中的使用说明。
将理解，本文描述的治疗性和预防性方法适用于人类以及任何合适的动物，包括但不限于狗、猫和其他宠物，以及啮齿动物、灵长类动物、马、牛、猪等。方法也可以应用于临床研究和/或学习。
在还另一种实施方案中，本文描述了制备本文描述的化合物的结晶形式的方法。该方法通常包括以下技术中的一种或更多种：在加热或不加热的情况下，在一种或更多种溶剂中使化合物成浆持续一段时间；在加热或不加热的情况下将化合物溶解在一种或更多种溶剂中，并且然后通过诸如蒸发或蒸馏的方法去除一些或全部溶剂；将化合物溶解在一种或更多种溶剂中并且添加一种抗溶剂、抗溶剂的组合或溶剂和抗溶剂的混合物；在加热或不加热的情况下将化合物溶解在一种或更多种溶剂中，并且然后允许溶液冷却，或主动冷却任何溶液；在不存在溶剂的情况下加热化合物；在大气压或减压下加热化合物直到其升华，并且将其收集到冷却的表面；熔化固体并且允许其冷却；将化合物暴露于水蒸气或溶剂的蒸气；添加少量的晶种材料(seed material)；本领域技术人员已知的任何其他方法；以及上文工艺中的任何或所有的组合。
在还另一种实施方案中，本公开内容涉及根据本文描述的多种实施方案的化合物用于制备治疗性或预防性药物的用途，该治疗性或预防性药物用于治疗或预防哺乳动物、动物和人类中由α2/α3GABAA正向变构调节剂可治疗的疾病或状况，以及用非选择性GABAA正向变构调节剂可治疗的紊乱。
在回顾本文的公开内容和下文的工作实施例时，本公开内容的多种实施方案的另外的优点对于本领域技术人员将是明显的。将理解，除非本文另外指示，否则本文描述的多种实施方案不一定是相互排斥的。例如，在一种实施方案中描述或描绘的特征也可以被包括在其他实施方案中，但不一定被包括。因此，本公开内容涵盖在本文描述和要求保护的特定实施方案的多种组合和/或整合。
如本文使用的，措辞“和/或”当用于两个或更多个项目的列表中时，意味着可以单独使用所列出的项目中的任何一个本身，或者可以使用所列出的项目中的两个或更多个的任何组合。例如，如果组合物被描述为包含或排除组分A、B和/或C，则该组合物可以包含或排除单独的A；单独的B；单独的C；组合的A和B；组合的A和C；组合的B和C；或组合的A、B和C。
如本文使用的，术语“约”当与量度联合使用时，或用于修饰值、单位、常数或值的范围时，指的是不超过+/-3％的变化。
如本文用于限定图的术语“大体上相同”意图意味着，鉴于本领域可接受的偏差，技术人员认为该图与参考图相同。这样的偏差可能是由本领域已知的与仪器、操作条件和人为因素等有关的因素引起的。例如，本领域技术人员可以理解，如通过差示扫描量热法(DSC)测量的吸热起始温度和峰值温度可能因实验不同而显著变化。在一些实施方案中，当两个图的特征峰的位置变化不超过+/-5％、+/-4％、+/-3％、+/-2％或+/-1％时，认为两个图大体上相同。例如，本领域技术人员可以容易地识别两个X射线衍射图或两个DSC热谱图是否大体上相同。在一些实施方案中，当两个X射线衍射图的特征峰变化不超过±0.3度20、±0.2度20或±0.1度2θ时，认为X射线衍射图大体上相同。
本说明书还使用数值范围来定量与本公开内容的多种实施方案有关的某些参数。应理解，当提供数值范围时，这样的范围应被解释为对仅叙述该范围的下限的权利要求限制以及仅叙述该范围的上限的权利要求限制提供文字支持。例如，公开的约10至约100的数值范围为叙述“大于约10”(不存在上界)的权利要求和叙述“小于约100”(不存在下界)的权利要求提供文字支持。
实施例
以下实施例阐述了根据本公开内容的方法。然而，将理解，这些实施例是通过说明的方式提供的，并且其中不应将任何内容视为对本公开内容的总体范围的限制。
实施例1
盐筛选
使用5种酸在4种溶剂或溶剂混合物中初步进行了经由反应结晶的盐筛选。对于盐酸、硫酸、磷酸和甲烷磺酸，在约0.5mL的溶剂中搅拌约20mg的TPA023B，并且添加约1.1摩尔当量的对应的酸溶液。对于对甲苯磺酸，在约0.5mL的每种溶剂中搅拌约20mg的TPA023B和约1.1摩尔当量的对应的酸。对于对照，在约0.5mL的对应的溶剂中搅拌约20mg的TPA023B。将得到的混合物加热至约50℃，连续搅拌持续约4小时，并且缓慢冷却至约20℃-25℃过夜。
因为TPA023B具有叔醇，叔醇也是芳香族环的α位，所以在酸性条件下趋于通过消除而降解。对丙酮样品进行HPLC分析，以确定发生降解的程度(如果存在降解的话)。结果表明，与其他酸相比，在丙酮中的TPA023B和H3PO4具有较低的降解。
表2.HPLC分析
| 样品 | 纯度(％) |
| 在丙酮中的TPA023B对照 | 99.33 |
| 在丙酮中的TPA023B和H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> | 98.88 |
| 在丙酮中的TPA023B和甲烷磺酸 | 98.71 |
| 在丙酮中的TPA023B和对甲苯磺酸 | 98.65 |
| 在丙酮中的TPA023B和HCl | 98.61 |
| 在丙酮中的TPA023B和H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> | 98.33 |
对于任何产生可观察到的固体的实验，将固体通过离心分离(约14,000rpm持续约5分钟)并且通过XRPD分析。对于澄清的溶液，通过真空干燥经由在35℃蒸发产生固体，并且通过XRPD检查固体。收集通过XRPD展示出新结晶度的任何固体的TGA和DSC表征数据。结果在表3中示出，并且XRPD图在图20至图24中示出。在图25中提供了由“在丙酮中的盐酸”实验得到的固体的DSC/TGA。在图26中提供了由“在乙腈中的磷酸”实验得到的固体的DSC/TGA。
表3.实施例1的结果。
发现磷酸盐容易形成稳定的新结晶形式。此外，还观察到一种新结晶形式的痕迹，该新结晶形式可能是游离碱的盐酸盐或新多晶型物。它被标记为氯化物多晶型型式A。鉴于TPA023B的pKa(约2.19)和TPA023B的高度平面的芳香族结构，出乎意料的是，在此条件下测试的强酸中，只有磷酸形成了具有适合用于制造药物制品和用于药物制品的性质的高度结晶固体，特别是鉴于TPA023B和磷酸的pKa如此类似。与其他较强酸相比，TPA023B与磷酸的相对稳定性为磷酸盐或共晶的可制造性提供了显著的益处，这是事先无法预测的。高度有益的是，盐或共晶形成是最终的颗粒形成步骤，因为在此阶段之后任何另外的纯化步骤都显著增加商品的成本。因此，由磷酸盐或共晶提供的减少的杂质形成降低了需要另外的纯化的风险，并且提供了比其他抗衡离子更好的优势。
实施例2
TPA023B的无定形盐的结晶筛选
另外尝试寻找TPA023B的结晶盐形式。将实施例1中形成的无定形TPA023B盐和约0.5ml的示出的对应的溶剂(表4)加热至约50℃，连续搅拌持续约2天。只有在甲苯中的对甲苯磺酸盐的情况下，才获得结晶固体。在所有其他情况下，都获得无定形固体。该盐被标记为甲苯磺酸盐多晶型形式A。
表4.来自实施例2的结果
实施例3
磷酸盐多晶型形式A和游离碱多晶型形式A的加速稳定性测试
在加速条件下评价磷酸盐多晶型形式A和游离碱多晶型形式A的稳定性。
表5.一(1)周加速稳定性测试
*测定标准：95％-105％
表6.光稳定室的细节
| 条件 | 时间 | |
| VIS(光照) | 30千勒 | 43小时 |
| VIS(UV) | 200瓦 | 7.92小时 |
实施例4
通过动态蒸气吸附(DVS)测量了磷酸盐多晶型物形式A的吸湿性。观察到约1.08％的可逆的质量增加。在DVS之后，XRPD确认结晶形式被保留(图19)。
实施例5
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的多晶型形式A的制备。
(磷酸盐多晶型形式A)
将磷酸在乙腈中的0.5M溶液(44mL，22mmol，1.1当量)添加至在乙腈(200mL)中的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(8.0g，20mmol，1.0当量)，并且在约50℃搅拌持续约4小时。将得到的混合物缓慢冷却至室温过夜。收集得到的固体并且干燥以提供磷酸盐多晶型形式A(9.2g，92％收率)。TPA023B磷酸盐多晶型形式A的XRPD图在图1中图示。TPA023B磷酸盐多晶型形式A的DSC/TGA热谱图和NMR光谱分别在图2A和图2B中图示。TPA023B磷酸盐多晶型形式A的另外的DSC/TGA热谱图在图2C中图示。图1、图2A和图2B的磷酸盐多晶型形式A样品取自相同批次；图2C的样品取自不同的批次。
实施例6
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的多晶型型式B的制备。
(磷酸盐多晶型型式B)
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶(20.9mg，0.041mmol)在甲醇(0.2mL)中在约20℃至25℃搅拌持续约3天。将得到的固体通过离心机(以14000rpm5min)分离，并且在加热至约30℃的真空烘箱中干燥过夜，以提供磷酸盐多晶型型式B。TPA023B磷酸盐型式B可能包含磷酸盐形式A和磷酸盐形式G的混合物。
TPA023B磷酸盐多晶型型式B的XRPD图在图3中图示。TPA023B磷酸盐多晶型型式B的DSC/TGA热谱图在图4中图示。如图4中示出的，DSC描记图示出两个吸热峰，其中起始温度为189℃(10.49J/g)和201℃(76.46J/g)。TGA结果表明，原始形式表现出从30℃至120℃的3.428％的三步重量损失，这可以归因于残余溶剂的去除。
实施例7
多晶型游离碱形式C的制备
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶(100mg，0.204mmol)转移至包含甲醇(约1.0mL)的小瓶中。将混合物加热至约60℃，搅拌持续约4小时，并且然后冷却至20℃至25℃。这种热冷循环又重复两次。通过离心收集得到的固体，并且在约30℃在真空烘箱中干燥，以提供游离碱形式C。
TPA023B游离碱多晶型形式C的XRPD图在图5中图示。TPA023B游离碱多晶型形式C的DSC/TGA热谱图在图6中图示。如图6中示出的，DSC描记图示出一个吸热峰，其中起始温度为195℃(96.04J/g)。其TGA描记图表明，从30℃至120℃的0.7862％的三步重量损失，这可以归因于残余溶剂的去除。
实施例8
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶的多晶型型式E的制备。
(磷酸盐多晶型型式E)
将水(约1.0mL)逐滴添加至容纳0.2ml的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐(150mg，0.307mmol)在二甲基亚砜中的100mg/ml储备溶液的小瓶中，直到形成沉淀。通过离心机收集沉淀物，并且在～30℃的真空烘箱中干燥过夜，以提供磷酸盐多晶型型式E。TPA023B磷酸盐多晶型型式E的XRPD图在图7中图示。TPA023B磷酸盐多晶型型式E的DSC/TGA热谱图在图8中图示。
如图8中示出的，DSC图示出两个吸热峰，其中起始温度为185℃(63.40J/g)和196℃(19.60J/g)。据信，TPA023B磷酸盐型式E可能包含这样的混合物，该混合物包含磷酸盐形式A和另一种形式。
实施例9
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与4-甲基苯磺酸的盐的多晶型形式A的制备。
(甲苯磺酸盐多晶型形式A)
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(100mg，0.256mmol)和甲苯(1.5ml)加热至110℃，并且剧烈搅拌持续15min。将混合物冷却至95℃，并且缓慢添加1,4-二氧六环(0.8mL)。添加4-甲基苯磺酸在1,4-二氧六环中的0.5M溶液(0.05mL，0.1当量)，随后添加～1mg的晶种材料。将另外的在1,4-二氧六环中的0.5M 4-甲基苯磺酸溶液(0.49mL，0.95当量)经30min添加，并且将得到的混合物在95℃搅拌持续30min。然后允许混合物冷却至室温，并且通过离心(1000rpm持续5分钟)收集固体。分离的固体用正庚烷洗涤，并且在～30℃的真空烘箱中干燥持续4小时，以提供甲苯磺酸盐多晶型形式A。TPA023B甲苯磺酸盐形式A的XRPD图在图17A中提供，并且TPA023B甲苯磺酸盐的NMR光谱在图17B中提供。TPA023B甲苯磺酸盐在偏振光下显示双折射。
实施例10
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶型形式A的制备。
(游离碱多晶型形式A)
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加至包含乙腈(0.5ml)的小瓶。将混合物在约20℃至25℃混合持续约4小时，然后加热至约50℃过夜。允许浆料冷却至环境温度。将得到的固体通过以约14000rpm离心持续5分钟来分离，并且在～35℃的真空烘箱中干燥以提供游离碱多晶型形式A。TPA023B游离碱多晶型形式A的XRPD图在图9中提供。TPA023B游离碱多晶型形式A的DSC/TGA热谱图和NMR光谱分别在图10A和图10B中提供。
实施例11
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶型形式B的制备。
(游离碱多晶型形式B)
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加至包含乙醇(0.5ml)的小瓶。将混合物在约20℃至25℃混合持续约4小时，然后加热至～50℃过夜。如果最终混合物是澄清溶液，则溶液将通过在～35℃的真空干燥烘箱蒸发，并且通过XRPD对得到的固体进行检查。将得到的固体通过以约14,000rpm离心持续～5分钟来分离，并且在～35℃的真空烘箱中干燥，以提供游离碱多晶型形式B。初步分析表明，这是一种乙醇溶剂化物多晶型物，其去除Pd，并且是一种关键的中间体。
实施例12
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶型形式C的制备。
(游离碱多晶型形式C)
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加至包含二氯甲烷(0.5ml)的小瓶，并且将小瓶密封。将混合物在约20℃至～25℃搅拌持续约4小时，然后加热至～50℃过夜。允许得到的浆料冷却至环境温度，并且将得到的固体通过以～14000rpm离心持续～5分钟来分离，并且在～35℃的真空烘箱中干燥，以提供游离碱多晶型形式C。
实施例13
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶型型式D的制备。
(游离碱多晶型型式D)
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加至包含1,4-二氧六环(0.5ml)的小瓶，并且将小瓶密封。将混合物在约20℃至25℃搅拌持续～4小时，然后加热至～50℃过夜。将得到的溶液冷却至约20℃至25℃，并且在～35℃的真空烘箱中蒸发至干燥，以提供游离碱多晶型型式D。
游离碱型式D可能包含这样的混合物，该混合物含有游离碱形式A和可能是二氧六环溶剂化物的新形式。
实施例14
竞争性浆料实验。
确定哪种多晶型形式更加热力学稳定可以通过本领域已知的常规方法进行实验确定。例如，可以进行竞争性浆料实验，其中多晶型形式的1:1混合物在两种多晶型形式均部分可溶的溶剂中搅拌持续一段时间。本领域技术人员公认，如果1:1混合物完全转化为一种多晶型形式，则所产生的形式在热力学上是两种形式中更稳定的，而另一种形式是亚稳定的。
实施例15
游离碱多晶型形式A和磷酸盐多晶型形式A的溶解度
将约2mg的测试物品添加至1.5mL小瓶中，该小瓶包含～1.0mL的表7和表8中列出的一种介质，然后将小瓶密封。将混合物在～20℃-25℃搅拌持续～24小时。之后，混合物通过0.45μm过滤器膜过滤，并且然后上清液通过HPLC分析。结果在表7和表8中示出。结果指示，磷酸盐多晶型形式A在模拟胃液(SGF)、禁食状态模拟肠液(FaSSIF)和饱食状态模拟肠液(FeSSIF)中具有比游离碱多晶型形式A高的溶解度。
表7.游离碱多晶型形式A的溶解度测试结果
表8磷酸盐多晶型形式A的溶解度测试结果
LOQ：0.1μg/mL
实施例16
游离碱多晶型形式A和磷酸盐多晶型形式A的固有溶出速率
将约100mg的游离碱多晶型形式A或磷酸盐多晶型形式A称重到固有溶出设备中，并且在不锈钢模具内用～4MPa的压缩力将样品压缩持续1分钟，以形成压实的小团。将所有松散的粉末从模具的表面去除。将固有溶出轴(intrinsic dissolution shaft)与不锈钢模具连接并且拧紧，使小团的仅一个表面暴露(表面积＝0.496cm2)。调整主轴(spindle)中的轴，以确保降低时压实的片剂的暴露的表面距离容器的底部～3.8cm。室的水的温度设置在37℃±0.5℃，轴旋转以100rpm，并且采样时间点在2min、5min、10min、15min、30min、45min、60min、120min。SGF用作溶出介质(900mL)。在每个时间点，过滤溶液样品，并且上清液通过HPLC-UV分析。
游离碱多晶型形式A在SGF中的固有溶出速率为5×10-5mg.cm2.min-1(2min至120min内的线性范围)。磷酸盐多晶型形式A在SGF中的固有溶出速率为0.184mg.cm-2min-1。(2min至120min内的线性范围)。
实施例17
大鼠中使用磷酸盐多晶型形式A的药代动力学实验
为了评价磷酸盐多晶型形式A的药代动力学(PK)，在正常健康雄性Sprague-dawley大鼠中通过口服灌胃(0.5％甲基纤维素)或IV(60％PEG400/40％盐水)给药悬浮液或溶液，针对暴露的前48小时进行连续采血。大鼠以1mg/kg(IV)或2mg/kg(PO)给药媒介物或测试化合物。在每个时间点采集约0.2mL血液。所有血液样品都经颈静脉穿刺采集。所有血液样品都被转移到包含5μL的EDTA-K2作为抗凝剂的塑料微型离心管中或预冷却的商业EDTA-K2管中，并且放置在湿冰上直到离心。收获的血液样品在采集的30min内以7,000rpm离心持续10分钟。通过LC/MS/MS针对提取物分析化合物浓度。利用Phoenix WinNonlin6.3，使用IV-非房室模型201(IV推注输入)和PO-非房室模型200(血管外输入)方法来分析数据。
表9来自静脉内施用的磷酸盐多晶型形式A的结果
| PK参数 | IV平均值 |
| T<sub>1/2</sub>(h) | 12.4 |
| Vd<sub>SS</sub>(L/kg) | 1.49 |
| Cl(mL/min/kg) | 1.41 |
| AUC<sub>o-last</sub>(ng·h/mL) | 11260 |
| AUC<sub>0-inf</sub>(ng·h/mL) | 12097 |
表10来自口服施用的磷酸盐多晶型形式A的结果
实施例18
使用磷酸盐多晶型形式A的犬药代动力学实验
为了评价磷酸盐多晶型形式A的药代动力学(PK)，在正常健康雄性比格犬中通过口服灌胃(0.5％甲基纤维素)或IV(60％PEG400/40％盐水)给药悬浮液或溶液，针对暴露的前48小时进行连续采血。狗以1mg/kg(IV)或2mg/kg(PO)给药媒介物或测试化合物。在每个时间点采集约0.5mL血液。所有血液样品都从外周静脉采集。将血液采集到包含钾(K2)EDTA*2H2O的商业可得的管(江苏康健医疗用品有限公司)中，并且放置在湿冰上直到处理血浆。样品在采集的一小时内离心(3,000x g持续10分钟，在2℃至8℃)。通过LC/MS/MS针对提取物分析化合物浓度。利用Phoenix WinNonlin 6.3，使用IV-非房室模型201(IV推注输入)和PO-非房室模型200(血管外输入)方法来分析数据。
表11来自静脉内施用的磷酸盐多晶型形式A的结果
| PK参数 | IV平均值 |
| T<sub>1/2</sub>(h) | 12.8 |
| Vd<sub>ss</sub>(L/kg) | 1.93 |
| Cl(mL/min/kg) | 2.52 |
| AUC<sub>0-last</sub>(ng·h/mL) | 7846 |
| AUC<sub>0-inf</sub>(ng·h/mL) | 9167 |
表12来自口服施用的磷酸盐多晶型形式A的结果
磷酸盐多晶型形式A在犬体内的生物利用度比先前报导的TPA023B在犬体内的生物利用度高3倍以上。这对于用于治疗狗的治疗方法来说是高度偶然的，并且显著减少了用于完成GLP毒理学研究需要准备的活性药物成分的量。
实施例19
TPA023B盐或共晶的多晶型形式的制备
将TPA023B和药学上可接受的酸和/或先前制备的TPA023B盐或共晶在具有或不具有加热步骤和/或冷却步骤的情况下在一种或更多种溶剂中组合并且搅拌持续一段时间；和/或在加热或不加热的情况下溶解在一种或更多种溶剂中，并且然后去除一些或全部溶剂；和/或溶解在一种或更多种溶剂中，添加一种抗溶剂、或抗溶剂的组合、或溶剂和抗溶剂的混合物；本领域技术人员已知的任何其他方法；以及上文工艺中的任何或所有的组合。
实施例20
TPA023B游离碱的多晶型形式的制备
将TPA023B在加热或不加热的情况下在一种或更多种溶剂中成浆持续一段时间；和/或在加热或不加热的情况下溶解在一种或更多种溶剂中，并且然后通过诸如蒸发或蒸馏的方法去除一些或全部溶剂；和/或溶解在一种或更多种溶剂中，并且添加一种抗溶剂、抗溶剂的组合或溶剂和抗溶剂的混合物；和/或在加热或不加热的情况下溶解在一种或更多种溶剂中，并且然后允许溶液冷却，或主动冷却；和/或在不存在溶剂的情况下加热；和/或在大气压或减压下加热，直到其升华并且将其收集到冷却的表面上；和/或熔化并且允许其冷却；和/或在加热或不加热的情况下暴露于水蒸气或溶剂的蒸气；和/或本领域技术人员已知的任何其他方法；以及通过使用上文工艺中的任何或所有的组合。
实施例21
HPLC方案
表13提供了HPLC中使用的参数和条件的示例性集合。
表13.HPLC条件和参数
实施例22
纯度测试
适当地将2mg的化合物准确地称重到玻璃小瓶中，然后添加稀释剂(ACN/水，50/50)并且声处理持续2分钟以稀释0.2mg/ml的目标浓度。将溶液平衡至室温，并且然后通过HPLC确定化合物的纯度。
实施例23
pKa测量
10mg的TPA023B用于pKa测量。
溶液制备：
ISA水(离子强度调整的水，0.15M KCl)：将5.591g KCl准确地称重到500mL容量瓶中，用水溶解样品，添加至体积并且混合均匀。
60％(v/v)DMSO的共溶剂：将2.795g氯化钾溶解在100mL蒸馏水或去离子水中，并且用分析级DMSO(离子强度调整的DMSO溶液)补充至250mL。
80％(v/v)MeOH的共溶剂：将2.795g氯化钾溶解在50mL蒸馏水或去离子水中，并且用分析级MeOH(离子强度调整的MeOH溶液)补充至250mL。
通过pH计量法(具有或不具有共溶剂)确定pKa：
将约1mg的样品称重到样品小瓶中，将约1.5mL的ISA水或1.5mL的共溶剂(80％MeOH或60％DMSO)自动添加至小瓶中。将样品溶液通过仪器自动地用0.5M HCl预酸化至pH2.0，然后用碱滴定三次，以得到从pH 2至pH 12的pKa值，并且然后外推以得到含水pKa值。使用该方法，确定TPA023B的pKa为2.19。
实施例24
TPA023B在有机溶剂中的近似溶解度研究
将约25mg的化合物(TPA023B)添加至2.0mL小瓶中，该小瓶包含0.5mL的表14中的每种有机溶剂，然后将小瓶密封。将混合物以800rpm，RT(25℃)搅拌混合持续4小时。之后，如果化合物未完全溶解在溶剂中，则将混合物在800rpm，50℃搅拌混合过夜。如果最终混合物是澄清溶液，则溶液将通过在35℃的真空干燥烘箱蒸发，并且将通过XRPD对得到的固体进行检查。如果最终混合物是浆料，则浆料将以14000rpm离心持续5分钟，并且然后残余物将通过在35℃的真空干燥烘箱进行干燥，并且通过XRPD进行检查。
TPA023B原料的形式被命名为“游离碱形式A”，并且其对应的XRPD图被命名为“型式A(Pattern A)”。TPA023B的溶解度测试样品的表征在表15中提供。在图27和图28中提供TPA023B浆料在溶剂中的对应的XRPD概况叠加。
表14.TPA023B在溶剂中的近似溶解度结果
表15.TPA023B的溶解度测试样品的表征
实施例25
TPA023B磷酸盐的近似溶解度研究
将约2mg的TPA023B磷酸盐形式A称重到每个1.5mL小瓶中，并且然后在搅拌下逐步添加溶剂，直到不能目视观察到颗粒。记录溶剂的总量，以计算在这些溶剂中的近似溶解度。溶解度结果在表16中示出。TPA023B磷酸盐在DMF和DMSO中示出相对高的溶解度。
表16.TPA023B磷酸盐在溶剂中的近似溶解度结果
实施例26
通过浆料法的TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选
将TPA023B磷酸盐(约20mg)分别添加至适当的多种溶剂中。将悬浮液在RT以500rpm搅拌持续3天。将化合物的残余物(TPA023B磷酸盐)通过离心机分离(5min，以14000rpm)，并且进一步在30℃的真空烘箱中干燥过夜。干燥的固体通过XRPD分析。如果XRPD改变，则干燥的固体通过PLM、DSC和TGA分析。表17说明了使用选定溶剂的浆料筛选方法的结果。例如，当TPA023B磷酸盐的形式被命名为“形式A”时，则其对应的XRPD图被指定为“型式A(Pattern A)”。
表17.通过浆料法的TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选
实施例27
通过热冷却法的TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选
将TPA023B磷酸盐(约20mg)称重并且转移到包含200μL的每种选定溶剂的小瓶中。将悬浮液在60℃以700rpm搅拌持续4小时，并且允许悬浮液冷却至室温。这种循环重复两次。通过离心收集任何得到的固体，并且在30℃的真空烘箱中干燥。样品通过XRPD分析。如果XRPD图不同，则样品通过PLM、DSC和TGA分析。除了TPA023B磷酸盐型式A之外，还观察到游离碱型式C和磷酸盐型式D，如在表18和图30中示出的。
TPA023B磷酸盐多晶型型式D的DSC/TGA热谱图在图31中图示。如图31中示出的，DSC描记图示出单个吸热峰，其中起始温度为199℃(95.92J/g)，并且TGA结果表明，原始形式表现出从30℃至150℃的1.489％的三步重量损失，这可以归因于残余溶剂的去除。
表18.通过热冷却法的TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选
*游离碱形式C在放大方法中获得，参见实施例29。
实施例28
通过抗溶剂法的TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选
将TPA023B磷酸盐(约150mg)溶解在1.5mL的DMSO或DMF中，以制备储备溶液(100mg/mL)。添加抗溶剂直到沉淀发生，或者添加的抗溶剂的量达到溶剂的量的5倍。将沉淀物通过离心机收集，并且在30℃的真空烘箱中干燥过夜。获得的样品通过XRPD分析。如果XRPD图改变，则干燥的固体通过PLM、DSC和TGA分析。如表19和图32中示出的，TPA023B游离碱形式C和TPA023B磷酸盐型式E(包含磷酸盐形式A的混合物)被观察到。
表19.通过抗溶剂法的TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选
实施例29
通过热冷却法的TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选的放大
TPA023B磷酸盐(约100mg)用于实施例27中的实验的放大重复，其中溶剂分别是甲醇和异丙醇。使用甲醇获得的固体表现出游离碱形式C的XRPD图，与实施例27中示出的相同的图。使用异丙醇(IPA)获得的固体在放大中也表现出游离碱形式C的XRPD图。所获得的固体的XRPD图在图33中图示。放大实验的收率在表20中示出。
如图34中示出的，通过热冷却法在IPA中产生的TPA023B磷酸盐的DSC/TGA热谱图示出一个吸热峰，其中DSC的起始温度为188℃(112.9J/g)。其TGA描记图表明，从30℃至120℃的0.32％的三步重量损失，这可以归因于残余溶剂的去除。
表20.使用热冷却法的TPA023B磷酸盐的放大的收率
实施例30
制备和表征TPA023B磷酸盐的另外的实验
进行制备和表征TPA023B磷酸盐的另外的实验，其结果在实施例31-实施例37中提供。
通过使游离碱TPA023B与磷酸反应来制备TPA023B磷酸盐。在多晶型物筛选期间，总共鉴定四种晶体形式(form)和型式(patterns)(磷酸盐形式A、型式F、型式G和型式H)。TPA023B磷酸盐形式A和H是无水物，型式F是溶剂化物(乙醇溶剂化物)，并且型式G是水合物。溶剂THF、2-Me-THF、IPAC、EA、丙酮、MTBE或ACN可以被用于制备在这些溶剂中稳定的TPA023B磷酸盐形式A。通过将磷酸盐形式A分别在EtOH和EtOH-水中成浆来获得磷酸盐型式F和型式G。型式F的脱溶给出型式H。
下文表21中概述了形式(form)和型式(patterns)的性质。在DSC测试中，只有磷酸盐形式A示出一个单一的吸热峰。竞争性浆料表明，磷酸盐形式A是热力学上最稳定的形式。形式A示出轻微的吸湿性，并且在DVS测试和研磨之后没有变化。
四种晶体形式(form)和型式(patterns)的XRPD图在图37A中图示。图37B图示了形式A、型式F和型式G的P-NMR。如图38B中示出的，比较三个NMR光谱，磷酸盐形式A提供具有最高强度的磷峰，并且型式F和型式G的磷峰的强度显著地降低。认为磷酸盐形式A可能在EtOH或EtOH-水中离解，并且磷酸盐型式F和型式G主要包含TPA023B游离碱。形式A和型式H为针状晶体，并且型式F和型式G为不规则晶体。
表21.TPA023B磷酸盐形式的选定性质
另外的实验
30.1游离碱多晶型物筛选
将约100mg的TPA023B游离碱称重到一定量的特定溶剂或混合物溶剂中，并且在RT或50℃搅拌持续3天。将悬浮液过滤，并且通过XRPD表征。
30.2磷酸盐形式的制备
将TPA023B游离碱(1000mg)溶解在16ml THF中。将H3PO4(0.25mL)添加至溶液，并且在35℃搅拌持续1h。通过旋转蒸发仪去除约10mL溶剂，并且在蒸发期间结晶出固体。将悬浮液在蒸发之后进一步搅拌，并且出现更多固体。在1h之后添加MTBE(10mL)，并且将悬浮液保持搅拌持续另外3h并且然后过滤。获得的产物(1.1g，88％收率)是TPA023B磷酸盐形式A。
30.3初步溶解度研究
表22.溶剂列表
| 编号 | 溶剂 | 编号 | 溶剂 |
| 1 | 甲醇(MeOH) | 9 | 2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF) |
| 2 | 乙醇(EtOH) | 10 | 水(W) |
| 3 | 异丙醇(IPA) | 11 | 庚烷 |
| 4 | 乙酸乙酯(EA) | 12 | 二甲基甲酰胺(DMF) |
| 5 | 二氯甲烷(DCM) | 13 | 二甲基亚砜(DMSO) |
| 6 | 四氢呋喃(THF) | 14 | 1，4-二氧六环 |
| 7 | 乙腈(ACN) | 15 | 丙酮 |
| 8 | 甲基叔丁基醚(MTBE) |
对TPA023B磷酸盐形式A进行初步溶解度研究。将TPA023B磷酸盐形式A固体(已知量)添加至小瓶中，并且添加特定溶剂。然后将混合物在坐式摇床(shaker block)中搅拌持续至少30min。以逐步的方式添加另外的溶剂，直到所有固体都溶解。通过目视观察检查溶解，并且记录溶解所有固体所需要的溶剂的量。所使用的溶剂在表22中列出，并且结果在图42中示出。
30.4.磷酸盐的浆料和稳定性研究
将约50mg的TPA023B磷酸盐形式A称重到预定量的特定溶剂中，并且在RT或50℃搅拌持续3天。将悬浮液过滤，并且通过XRPD表征。当获得新的形式时，没有不成比例的形式被DSC和TGA进一步分析。
30.5竞争性浆料研究
将混合形式的TPA023B磷酸盐添加至特定溶剂中，并且在RT或50℃搅拌持续1天。将悬浮液过滤，并且通过XRPD表征。
30.6机械处理
将适当量的TPA023B磷酸盐形式A使用研钵和杵研磨持续约3分钟，并且然后通过XRPD分析。
分析方法和条件
30.7X射线粉末衍射(XRPD)
使用D8 ADVANCE X射线衍射仪(Bruker)和D2 phaser X射线粉末衍射仪(Bruker)对固体样品进行检查。衍射仪配备有LynxEye检测器。在XRPD分析中，样品以0.02°2θ的步长从2θ3°至2θ40°扫描。管的电压和电流分别为40KV和40mA。XRPD参数在表26-4中提供。关于样品的D2 phaser X射线粉末衍射仪(Bruker)以0.02°2θ的步长从2θ3°至2θ40°扫描。管的电压和电流分别为30KV和10mA。
30.8偏振光显微镜(PLM)
PLM分析使用偏振光显微镜ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)进行。
30.9热重分析(TGA)
TGA在TGA Q500或Discovery TGA 55(TA Instruments,US)上进行。将样品放置在敞口的去皮重的铝盘中，自动称重，并且***TGA炉中。将样品以10℃/min加热至最终温度。
30.10差示扫描量热计(DSC)
DSC分析使用DSC Q200或Discovery DSC 250(TA Instruments,US)进行。将称重的样品放置到DSC针孔盘中，并且准确记录重量。将样品以10℃/min加热至最终温度。
实施例31
TPA023B游离碱的表征
如下文示出的，使用两个批次的TPA023B游离碱。批次AH-025-9-4是定义为游离碱型式A的无水形式，并且批次AH-025-9-10被发现为混合物：
批次1：AH-025-9-4，游离碱型式A，98.6％纯度
批次2：AH-025-9-10，混合物型式，97.8％纯度
在图35A和图35B中分别图示了两个批次的游离碱的XRPD图和DSC图。PLM图像示出AH-025-9-4和AH-025-9-10为不规则晶体。AH-025-9-4的DSC图示出一个***峰，而AH-025-9-10的DSC图示出单峰。根据XRPD和DSC结果，AH-025-9-4是TPA023B游离碱的纯形式(形式A)，并且AH-025-9-10是游离碱形式A和形式C的混合物。
实施例32
另外的TPA023B游离碱形式的鉴定
对磷酸盐形式A进行了多晶型物筛选，然而TPA023B是弱碱，并且所形成的磷酸盐在某些溶剂中容易离解为游离碱。用XRPD鉴定了共六种形式的TPA023B游离碱，它们在图36A-图36H和表23中示出。TPA023B游离碱形式的XRPD图在图36A中示出，并且游离碱形式的DSC/TGA概况在图36B-图36H中示出。
不同的游离碱XRPD图可以被用作确定磷酸盐是否离解的标准。游离碱形式E是通过将TPA023B游离碱或磷酸盐在EtOH中成浆获得的。通过磷酸盐的离解获得游离碱形式C和F-H，并且通过DSC以10℃/min将形式C或形式H加热至150℃来获得新的型式(型式I)。表23中概述了形式A、C和E-I的DSC和TGA数据。概况在图36B-图36H中呈现。游离碱形式A和E被鉴定为无水物，形式C示出在209℃处的最高熔点，并且形式E、F、G和H是水合物或溶剂化物。
表23.TPA023B游离碱形式
实施例33
TPA023B磷酸盐形式
TPA023B磷酸盐形式A通过以下程序来制备：将1000mg游离碱溶解在16mL THF中，随后溶解在0.25mL H3PO4中。将溶液在35℃搅拌持续1h。通过旋转蒸发仪去除约～10mL溶剂，并且在蒸发期间结晶出固体。将悬浮液在蒸发之后进一步搅拌，并且出现更多固体。在1h之后添加10mL MTBE，并且将悬浮液保持搅拌持续另外3h并且然后过滤。获得TPA023B磷酸盐形式A (1.1g)，收率为88％。TPA023B磷酸盐形式A的晶体是针状晶体。
TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图在图38A中示出。TPA023B磷酸盐形式A的热性质在图38B中图示。通过TGA，在175℃之前没有观察到显著的重量损失，表明磷酸盐形式A是无水形式。DSC热谱图示出在206℃处的一个尖锐的吸热峰，这是由于磷酸盐形式A的熔化。在熔化之后立即观察到放热峰，伴随着TGA概况中的重量损失，这是由于磷酸盐的分解。DVS表明，从0％RH至80％RH，形式A吸收0.68％的水，表明磷酸盐形式A可以是略微吸湿的。在DVS测试之后，晶体形式保持不变(参见图38C和图38D)。在图37B中图示了TPA023B磷酸盐形式A(以及其他形式)的P-NMR光谱。通过P-NMR检测磷信号，并且根据IC结果将游离碱与PO4 3-的比例分析为1:1。
通过在乙醇中搅拌形式A来获得TPA023B磷酸盐型式F。在图39中图示了型式F的热性质。型式F在115℃之前具有～5.57％的重量损失，这可能是由乙醇溶剂化物引起的。DSC热谱图示出三个吸热峰和一个放热峰。
通过在EtOH-水中搅拌形式A来获得TPA023B磷酸盐型式G。TPA023B磷酸盐型式G的热性质在图40中图示。在TGA中在120℃之前，观察到型式G的约3.6％的重量损失，连同在DSC中的三个吸热峰(图40)。型式G因此可能是水合物。
通过TGA通过将磷酸盐型式F加热至150℃，从而将型式F转化为型式H，来获得TPA023B磷酸盐型式H。在图41中图示了TPA023B磷酸盐型式H的热性质。如图41中示出的，型式H在175℃之前具有约0.047％的重量损失，这可能是由于溶剂残余。在DSC热谱图中观察到两个吸热峰，其中峰值温度在194.2℃和205.0℃。
实施例34
TPA023B磷酸盐初步溶解度研究
通过目视观察测量了TPA023B磷酸盐形式A在16种溶剂中的溶解度，并且在表24和图42中概述了结果。形式A在DMF(96mg/mL)、DMSO(93mg/mL)、THF(28mg/mL)、2-Me-THF(20mg/mL)和1,4-二氧六环(25mg/mL)中的溶解度是高的。由于TPA023B磷酸盐形式A在MTBE、EA、水和正庚烷中的低溶解度(<2mg/mL)，这些溶剂可以用作抗溶剂。
表24.估计的溶解度结果
实施例35
TPA023B磷酸盐的浆料和稳定性研究
将TPA023B磷酸盐形式A(100mg)在2mL的多种溶剂中成浆(参见图43-图45)。在THF、2-Me-THF、IPAC、EA、丙酮和ACN中，磷酸盐形式A在RT保持不变，如图43中示出的，表明它在这些溶剂中是物理上稳定的。
磷酸盐形式A在其他溶剂中的浆料给出了新的XRPD图，其被发现是游离碱而不是盐。通过磷酸盐的离解获得五种形式，它们是TPA023B游离碱形式C和形式E-H，如表25中呈现的。针对形式E-H，通过P-NMR或IC未检测出P信号或PO4 3-。由于磷酸盐在EtOH中的浆料给出与在EtOH中的游离碱相同的XRPD图(游离碱形式C)，证实磷酸盐在EtOH中离解为游离碱。通过将游离碱形式C加热至150℃来获得新的型式(型式I)，并且同样适用于形式H。其被分析为形式A和新的形式(形式J)的混合物。游离碱的XRPD图在图46A-图46B中示出。发现水或醇的存在可以导致磷酸盐离解为游离碱。
表25.通过磷酸盐的离解获得的游离碱
实施例36
TPA023B磷酸盐形式A的稳定性研究
将TPA023B磷酸盐形式A研磨并且通过XRPD分析，如图47中示出的。在研磨之后，晶体形式保持不变，但结晶度下降。在40℃/75％RH和25℃/95％RH研究磷酸盐形式A的固态稳定性持续长达两周。晶体形式保持不变(参见图48)。
对磷酸盐形式A进行了喷射碾磨研究。在微型喷射磨机中利用以下条件进行微粉化：
仪器：喷射磨机(设备编号：PPD-OAJ-1)
进料速度：根据实际结果手动添加。
进料压力：0.3MPa～0.5MPa
第一碾磨压力：0.4MPa～0.6MPa
第二碾磨压力：0.4MPa～0.6MPa
微粉化之后减小磷酸盐形式A的粒度。喷射碾磨之前磷酸盐形式A的D(0.1)、D(0.5)和D(0.9)分别为1.40μm、8.05μm和27.90μm。喷射碾磨之后磷酸盐形式A的D(0.1)、D(0.5)和D(0.9)分别为1.18μm、4.77μm和10.80μm。在喷射碾磨之后TGA/DSC热谱图未示出显著变化，例如，喷射碾磨之后的TGA/DSC热谱图没有比碾磨之前的热谱图包含更多的峰。在喷射碾磨之后磷酸盐形式A的纯度没有变化，但残余溶剂和水含量减少。
实施例37
TPA023B游离碱的另外的盐筛选中使用的材料
对TPA023B游离碱进行另外的盐筛选，其细节和结果在实施例37-实施例48中提供。如表26-1中示出的，TPA023B游离碱的一个批次被用于筛选。在盐筛选中使用的酸和溶剂分别在表26-2和表26-3中提供。
表26-1.TPA023B游离碱的信息
| 化合物 | 标记纯度(HPLC) | XRD |
| TPA023B游离碱 | 97.8％ | 结晶 |
表26-2.用于筛选的酸
表26-3.用于筛选的溶剂
| 1，4-二氧六环 | EtOH(乙醇) |
| IPA(异丙醇) | 异丙醚 |
| W(水) | ACN(乙腈) |
| 丙酮 | 2-丁酮 |
| 甲苯 | EA/EtOAc(乙酸乙酯) |
| MTBE(甲基叔丁基醚) | THF(四氢呋喃) |
| MeOH(甲醇) | IPAc(乙酸异丙酯) |
实施例38
TPA023B游离碱的另外的盐筛选
对TPA023B游离碱进行另外的盐筛选，其细节和结果在实施例37-实施例48中提供。
利用8种常见酸在96孔板中进行TPA023B游离碱的盐筛选。针对三种酸HCl、H2SO4和苯磺酸获得了结晶样品。TPA023B硫酸盐示出良好的结晶度，低的溶剂残余和轻度的吸湿性。对TPA023B游离碱、TPA023B氯化物、TPA023B硫酸盐和TPA023B苯磺酸盐的物理和化学稳定性进行了评价。结果表明，所有样品在60℃和40℃/75％RH持续7天是化学稳定的。TPA023B游离碱、TPA023B氯化物和TPA023B硫酸盐在整个稳定性测试过程中都是物理稳定的(即，它们相应的结晶形式没有变化)，而TPA023B苯磺酸盐在40℃/75％RH保持持续7天之后在XRPD图上示出三个额外的峰。
盐筛选实验
38.1 96孔板中的盐制备
将酸(适当量)用MeOH(10mL)溶解并且稀释，以制备0.1M溶液。将TPA023B游离碱(约362mg)用THF(12mL)溶解并且稀释，以制备30mg/mL溶液(0.08M)。
将TPA023B游离碱在THF中的溶液分布到96孔板中。将TPA023B游离碱溶液(100μL)和单一酸溶液(80μL，或者对于H2SO4溶液40μL)添加至每个孔中。将每个孔中得到的溶液蒸发至干燥，并且向每个孔中添加溶剂(200μL)。孔用封口膜覆盖开口，该封口膜含有一个针孔。允许溶剂在环境条件下蒸发。每行中的一个样品通过1H NMR表征，以证实盐的形成。在板中获得的固体样品通过XRPD表征，以确定它们是否是结晶的。实验中使用的酸和溶剂在表26-2和表26-3中列出。
38.2盐制备
基于上文38.1中描述的96孔板筛选的结果，根据上述程序针对约30mg～40mg规模的固体样品重复盐形成。
将适当量的TPA023B游离碱溶解在每种溶剂中，并且添加酸溶液(1当量)以形成盐。如果未发生沉淀，则浓缩反应溶液或添加抗溶剂以诱导沉淀。
38.3游离碱和盐的固体稳定性
将TPA023B游离碱、TPA023B氯化物、TPA023B苯磺酸盐和TPA023B硫酸盐的样品在60℃和40℃/75％RH稳定放置持续长达7天。在第0天、第3天和第7天，将样品溶解在稀释剂中，以便以0.5mg/mL制备溶液，用于HPLC分析。固体样品通过XRPD分析，以确定晶体形式。
分析方法和条件
38.41H NMR
1H NMR使用配备有自动采样器(B-ACS 120)的Bruker Advance 300进行。
38.5X射线粉末衍射(XRPD)
固体样品使用D8 ADVANCE X射线衍射仪(Bruker)进行检查。衍射仪配备有LynxEye检测器。在XRPD分析中，样品以0.02°2θ的步长从2θ3°至2θ40°扫描。管的电压和电流分别为40KV和40mA。XRPD参数在表26-4中提供。
表26-4.XRPD参数
38.6偏振光显微镜(PLM)
PLM分析使用偏振光显微镜ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)进行。
38.7热重分析(TGA)
TGA在Discovery TGA 55(TA Instruments,US)上进行。将样品放置在敞口的去皮重的铝盘中，自动称重，并且***TGA炉中。将样品以10℃/min加热至最终温度。
38.8差示扫描量热计(DSC)
DSC分析使用Discovery DSC 250(TA Instruments,US)进行。将称重的样品放置在DSC针孔盘中，并且准确记录重量。将样品以10℃/min加热至最终温度。
38.9动态蒸气吸附(DVS)
使用IGA Sorp(Hiden Isochema,UK)确定DVS。将样品在步进模式(step mode)下以0％至90％的全周期的目标RH进行测试。以10％RH增量进行分析。
38.10HPLC方法
用于溶解度和稳定性测试的HPLC方法在表26-5中列出。
表26-5.HPLC方法
实施例39
起始材料(TPA023B游离碱)的表征
一个批次的TPA023B游离碱用于实施例38-实施例48。表征结果在图49和图50中示出。XRPD图在图49中示出；PLM图像示出不规则晶体；TGA概况示出至200℃1.06％的重量损失；DSC热谱图示出在200℃-210℃处两个叠加的吸热峰；并且游离碱的纯度是97.8％。该批次的TPA023B可能是游离碱形式A和游离碱形式C的混合物。
实施例40
96孔板中盐筛选的结果
根据实施例38.1中描述的程序，1当量或0.5当量(针对H2SO4酸)的0.1M酸连同游离碱溶液被添加至96孔板上的孔中。使用的溶剂在表26-3中示出。在干燥之后，96孔板中出现了一些固体。96孔板的每行中的一个样品通过1H NMR分析，并且一些固体样品通过PLM和XRPD测试。
1H NMR光谱表明，与TPA023B游离碱相比，由与HCl、H2SO4、HBr、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸反应产生的固体样品中芳香族环上的质子存在化学位移。硫酸盐样品呈结晶形式。氯化物和甲磺酸盐样品几乎是无定形的。马来酸盐和乙酸盐样品的晶体形式与TPA023B游离碱起始材料一致。其他样品是无定形的。XRPD结果在图51中示出。
实施例41
TPA023B氯化物的制备
如表27中示出的，进行了七个实验以制备TPA023B氯化物。在所有七个实验中使用的HCl酸的量都是与TPA023B游离碱相比1当量。样品的XRPD图、NMR光谱、DSC/TGA热谱图和DVS概况在图52A至图52F中图示。
表27.TPA023B氯化物的制备
如图52A的XRPD图中图示的，在THF/EtOH-1,4-二氧六环中制备的TPA023B氯化物样品表现出XRPD形式B(即，该样品被指定为TPA023B氯化物形式B)，并且在THF/EtOH-丙酮中制备的TPA023B氯化物样品表现出XRPD形式C(即，该样品被指定为TPA023B氯化物形式C)。
NMR结果(图52C-图52D)表明，TPA023B氯化物形式B和形式C具有溶剂残余物。TGA(图52E-图52F)结果表明，TPA023B氯化物形式B和氯化物形式C在150℃之前分别具有约8.6％和4.6％的重量损失(DSC：熔点之前)。低于熔点的重量损失指示，TPA023B氯化物的两种晶体形式可能是溶剂化物。在EA或庚烷中成浆之后，TPA023B氯化物形式C保持不变(参见图52G和图52H)。
实施例42
TPA023B硫酸盐的制备
如表28中示出的，进行了五个实验以制备TPA023B硫酸盐。用H2SO4和TPA023B游离碱(1:1摩尔比)制备硫酸盐。样品的XRPD图、DSC/TGA热谱图和DVS概况在图53A至图53D中图示。
表28.TPA023B硫酸盐的制备
XRPD结果(图53A)表明，TPA023B硫酸盐形式A在THF-丙酮、THF-EA和THF/EtOH-EA中产生。NMR结果表明，在THF-EA中制备的TPA023B硫酸盐形式A具有THF和EA残余物，并且在THF/EtOH-EA中制备的形式A不具有残余物。这指示THF/EtOH是用于结晶的良好的溶剂。TGA结果(图53C)表明，在150℃之前，形式A几乎没有重量损失。DSC结果(图53C)表明，形式A在192.27℃处具有一个吸热峰。这指示形式A可以是无水物。
实施例43
TPA023B溴化物的制备
如表29中示出的，进行了三个实验以制备TPA023B溴化物。使用1当量HBr与TPA023B游离碱制备盐。样品的XRPD图在图54中图示。未观察到呈结晶形式的TPA023B溴化物盐。
表29.TPA023B溴化物的制备
实施例44
TPA023B甲苯磺酸盐的制备
如表30中示出的，进行了五个实验以制备TPA023B甲苯磺酸盐。使用1当量对甲苯磺酸与TPA023B游离碱制备甲苯磺酸盐。样品的XRPD图在图55中图示。未观察到呈结晶形式的TPA023B甲苯磺酸盐。
表30.TPA023B甲苯磺酸盐的制备
实施例45
TPA023B甲磺酸盐的制备
如表31中示出的，进行了两个实验以制备TPA023B甲磺酸盐。使用1当量甲磺酸与TPA023B游离碱制备甲磺酸盐。样品的XRPD图在图56中图示。未观察到呈结晶形式的TPA023B甲磺酸盐。
表31.TPA023B甲磺酸盐的制备
实施例46
TPA023B苯磺酸盐的制备
如表32中示出的，进行了五个实验以制备TPA023B苯磺酸盐。使用1当量苯磺酸与TPA023B游离碱制备苯磺酸盐。样品的XRPD图、NMR光谱、DSC/TGA热谱图和DVS概况在图57A至图57G中图示。
表32.TPA023B苯磺酸盐的制备
XRPD结果(图57A)表明，所有样品的晶体形式相同，并且它们被指定为TPA023B苯磺酸盐形式A。在EA或庚烷中成浆之后，形式A保持不变。NMR结果(图57C)表明，形式A具有溶剂残余物。TGA结果(图57D)表明，在150℃之前，形式A具有约5.15％的重量损失。DSC结果(图57D)表明，形式A的两个吸热峰堆叠在一起。这指示，产生了TPA023B苯磺酸盐的一个晶体形式，并且其可能是溶剂化物。
实施例47
TPA023B磷酸盐的制备
如表33中示出的，进行了五个实验以制备TPA023B磷酸盐。产生的所有磷酸盐都呈结晶形式，并且增加磷酸与TPA023B的摩尔比不影响磷酸盐的结晶形式(参见图58)。
表33.TPA023B磷酸盐的制备
实施例48
固态稳定性测试
如表34中示出的，TPA023B游离碱(形式A)、TPA023B硫酸盐(形式A)、TPA023B氯化物(形式C)和TPA023B苯磺酸盐(形式A)在测试条件是化学稳定的。在测试条件，提高了TPA023B氯化物的纯度；可能的是，氯化物盐中的一些杂质是挥发性的，在测试期间降解为非UV吸收或挥发性的杂质，或未均匀分布。XRPD结果(图59A-图59D)指示，TPA023B游离碱、TPA023B氯化物和TPA023B硫酸盐的晶体形式在测试期间保持不变。对于在40℃-75％RH在7天之后的TPA023B苯磺酸盐，在15.8°、17.4°和17.8°(2θ)处存在三个额外的峰，这可以由杂质引起。具有额外的峰的TPA023B苯磺酸盐的XRPD形式被指定为TPA023B苯磺酸盐形式A-I(参见，图59D)。
表34.测试条件下的稳定性结果
实施例49
带注释的XRPD图
当使用实施例38中描述的参数测量时，另外的带注释的XRPD图在图60-图63中图示。
实施例50
磷酸盐形式A的千克规模制备程序
将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(2.1Kg，5.4摩尔，1.0当量)、丙酮(42L，20体积)和水(672mL，0.32体积)在搅拌下加热至50±5℃。将浓磷酸(85wt％，310g，2.7摩尔，0.50当量)经～10分钟添加。将另外的浓磷酸(85wt％，495g，4.3摩尔，0.80当量)经～1小时添加。将得到的混合物在50±5℃搅拌持续～1小时，得到深色澄清溶液。使溶液通过硅藻土垫(700g)过滤，随后通过串联的0.2微米过滤器过滤。将丙酮(8.5L，4.0体积)通过蒸馏去除，并且添加无水丙酮(8.5L，4.0体积)。该过程重复另外2次，形成黄色固体的浆料。将丙酮(8.5L，4.0体积)通过蒸馏去除，并且添加乙酸乙酯(8.5L，4.0体积)。该过程重复另外2次，得到约20体积的浆料，将其加热至50±5℃。将得到的浆料缓慢冷却至20℃-25℃，并且搅拌过夜。将浆料经1小时冷却至0℃～5℃，并且搅拌持续1小时。通过过滤收集固体，并且将滤饼用乙酸乙酯(6.5L，3.0体积)洗涤。将滤饼在25℃在N2流下真空干燥持续5小时，并且在70℃在N2流下真空干燥持续21小时，以提供2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐的多晶型形式A(2.49Kg，94.7％收率)。通过离子色谱法确定产物中磷酸的含量为约19.2％。当使用实施例38中描述的参数测量时，XRPD图和DSC/TGA曲线分别在图64、图65A和图65B中图示。
实施例51
51.0磷酸盐多晶型物筛选
在多晶型物筛选中使用的示例性溶剂和材料包括：乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、乙酸甲酯(MAC)、乙酸丁酯(BAC)、三氟乙醇、四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)、叔丁基甲基醚(MTBE)、二***(DEE)、丙酮、丁酮(MEK)、水、1,4-二氧六环(Diox)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、乙酸异丙酯(IPAC)、庚烷(Hept)、环己烷(CYH)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、叔戊醇、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、4-甲基-2-戊酮(MIBK)、环己酮、聚乙二醇200(PEG200)、聚丙二醇(PPG2000)、聚山梨醇酯80(例如，以商品名Tweentm 80出售)、乙酸丙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、正戊烷、甲酸乙酯、茴香醚、二甲苯(混合异构体)、石油醚、二甲基乙酰胺(DMAC)、2-甲基四氢呋喃、甲基环己烷、丁醇、异戊醇和氯仿。
51.1在RT缓慢的溶剂蒸发
将磷酸盐形式A溶解在选定的溶剂中。将溶液过滤，并且将滤液在室温(RT)在操作实验室通风柜中蒸发至干燥。
51.2在RT快速的溶剂蒸发
将磷酸盐形式A溶解在溶剂中，并且通过在RT的N2吹扫或通过旋转蒸发仪去除来进行蒸发结晶。收集固体并且进行分析。
51.3在RT在单一溶剂中的浆料
将磷酸盐形式A添加至单一溶剂中以制备悬浮液，然后将该悬浮液在RT保持搅拌持续4-9天。通过过滤收集固体样品并且进行分析。
51.4在RT在混合溶剂中的浆料
将磷酸盐形式A添加至混合溶剂中以制备悬浮液。将悬浮液在RT保持搅拌持续4-7天。通过过滤收集固体样品并且进行分析。
51.5在60℃在单一溶剂中的浆料
将磷酸盐形式A添加至不同溶剂中以制备悬浮液。将悬浮液在60℃保持搅拌持续3-4天。通过过滤收集固体样品并且在搅拌之后进行分析。
51.6在60℃在混合溶剂中的浆料
将磷酸盐形式A添加至混合溶剂中以制备悬浮液。将悬浮液在60℃保持搅拌持续4-6天。通过过滤收集固体样品并且在搅拌之后进行分析。
51.7快速冷却结晶
将磷酸盐形式A称重到小瓶中，并且然后在加热下添加选定的溶剂，以制备几乎澄清的溶液。将悬浮液过滤以获得饱和溶液，然后将该饱和溶液立即冷却至最终温度(4℃或-20℃)并且进行表征。
51.8缓慢冷却结晶
将磷酸盐形式A称重到小瓶中，并且然后在加热下添加选定的溶剂，以制备几乎澄清的溶液。将悬浮液过滤以获得饱和溶液，并且将其保持在油浴中以冷却至RT。对获得的固体进行表征。
51.9抗溶剂沉淀
将磷酸盐形式A称重到小瓶中，并且添加选定的溶剂以制备饱和溶液。在过滤之后，将滤液在RT或50℃逐渐添加至抗溶剂中(或反向)。如果发生沉淀，则对产物进行表征。
51.10热处理
通过磷酸盐形式A的饱和THF溶液的快速蒸发来制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐。通过使用DSC，以从25℃至160℃的10℃/min的上升速率进行2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐的热处理。
51.11液体蒸气扩散
将磷酸盐形式A溶解在溶剂中。在过滤之后，将小的小瓶中的滤液放入包含抗溶剂的较大的小瓶中。将较大的小瓶在RT放置持续数天。如果发生沉淀，则收集固体并且进行表征。
51.12固体蒸气扩散
通过快速蒸发来制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐，并且然后将该无定形盐添加至小的小瓶中，将其放入包含选定溶剂的较大的小瓶中。将较大的小瓶密封，并且在RT放置持续1天。对样品进行分析。
51.13使用磷酸的反应性结晶
将约25mg的游离碱形式H溶解或悬浮在～1mL的选定的溶剂中。然后添加1.1当量的磷酸，并且将悬浮液在RT搅拌持续7小时。将固体分离并且进行表征。
51.14使用过量磷酸的反应性结晶
将约30mg的游离碱形式H悬浮在～1mL的丙酮中。然后添加过量的磷酸(分别为2当量、3当量和4当量)，并且将悬浮液在RT搅拌持续4小时。相应地对产物进行表征。
51.15聚合物诱导的结晶
将约15mg的磷酸盐形式A溶解在选定溶剂中。然后将～10％的聚合物添加至澄清溶液中。将混合物在RT蒸发至干燥。将固体分离并且进行表征。
51.16机械处理
将磷酸盐形式A添加至研钵，并且在RT研磨，以找到更多的晶体形式。
将2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐与少量的溶剂手动研磨持续数分钟，并且然后对样品进行分析。
分析方法和条件
51.17动态蒸气吸附(DVS)
水分吸附/解吸数据是在Vsorp动态水分吸附分析仪(ProUmid GmbH&Co.KG，德国)上收集的。将样品放置到经校准的样品室中并且自动称重。
51.18差示扫描量热计(DSC)
DSC使用Discovery DSC 250(TA Instruments，US)进行。将样品放置到铝针孔密封盘中，并且准确地记录重量。然后以10℃/min的速率将样品从25℃加热至最终温度。
51.19热重分析(TGA)
TGA在Discovery TGA 55(TA Instruments，US)上进行。将样品放置到敞口的经校准的铝盘中，自动称重，并且***TGA炉中。以10℃/min的速率将样品从环境温度加热至最终温度。
51.20X射线粉末衍射(XRPD)
使用配备有PIXcel1D检测器的X射线衍射仪(PANalytic Empyrean)对固体样品进行检查。管的电压和电流分别为45kV和40mA，并且样品以0.013°的步长从2θ3°至2θ40°扫描。
表35.XRPD参数
实施例52
在RT缓慢的溶剂蒸发
将磷酸盐形式A溶解在选定的溶剂中。将溶液过滤，并且将滤液在室温在操作实验室通风柜中蒸发至干燥。表36中概述了缓慢的单一溶剂蒸发结晶结果。
表36.缓慢的单一溶剂蒸发结晶的结果
实施例53
混合溶剂中的缓慢蒸发结晶
通过使用混合溶剂还进行了缓慢蒸发结晶。在通过该方法产生的固体中未发现新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在丙酮-BAC中离解为游离碱形式G，在丙酮-异丙醚和丙酮-DCM中离解为游离碱形式A，并且在ACN-MAC中部分地离解为游离碱形式F。结果在表37中呈现。
表37.混合溶剂蒸发结晶的结果
实施例54
在RT快速的溶剂蒸发
将磷酸盐形式A溶解在溶剂中，并且通过在RT的N2吹扫或通过旋转蒸发仪去除来进行蒸发结晶，并且收集固体。快速蒸发中没有获得新的磷酸盐形式。在快速的溶剂蒸发中，磷酸盐在DMAC、2-甲基四氢呋喃和DMAC-ACN中部分地离解为游离碱。表38中概述了结果。
表38.快速的溶剂蒸发结晶的结果
实施例55
在RT在单一溶剂中的浆料
将磷酸盐形式A添加至单一溶剂中以制备悬浮液，将该悬浮液在RT搅拌持续4-9天。收集固体样品。在该方法下制备的固体中没有获得新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在DMSO中离解为游离碱形式E，并且在叔戊醇中部分地离解为游离碱形式A。在RT，在单一溶剂浆料中，在丁醇和异戊醇中获得了磷酸盐形式A+游离碱形式E。表39中概述了结果。
表39.在RT在单一溶剂中的浆料的结果
实施例56
在RT在混合溶剂中成浆
将磷酸盐形式A添加至混合溶剂中以制备悬浮液。将悬浮液在RT搅拌持续4-7天。通过过滤收集固体样品。在该方法下没有获得新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在RT在NMP-甲酸乙酯和DMAC-茴香醚中离解为游离碱形式E。在RT，在DMAC-甲基环己烷中获得游离碱形式A。表40中概述了结果。
表40.在RT在混合溶剂中成浆的结果
实施例57
在60℃在单一溶剂中成浆
将磷酸盐形式A添加至不同溶剂中以制备悬浮液。将悬浮液在60℃搅拌持续3-4天。通过过滤收集固体样品。没有获得新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在叔戊醇、丁醇、异戊醇、IPA和PEG 200中离解为游离碱形式E，并且在EtOH中离解为游离碱形式C。表41中概述了结果。
表41.在60℃在单一溶剂中的浆料的结果
实施例58
在60℃在混合溶剂中成浆
将磷酸盐形式A添加至混合溶剂中以制备悬浮液。将悬浮液在60℃搅拌持续4-6天。通过过滤收集固体样品并且进行分析。没有获得新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在DMAC-茴香醚和DMAC-甲基环己烷混合物中离解为游离碱形式E。表42中概述了结果。
表42.在60℃在混合溶剂中成浆的结果
实施例59
在RT的抗溶剂沉淀
将磷酸盐形式A称重到小瓶中，并且添加选定的溶剂以制备饱和溶液。在过滤之后，将滤液在RT逐渐添加至其相应的抗溶剂中，然后将程序逆转，将抗溶剂添加至溶液中。如果发生沉淀，则对产物进行表征。根据溶解度测试结果选择溶剂和抗溶剂。在抗溶剂沉淀中没有获得新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在DMF中离解为游离碱形式E，并且在NMP-MTBE(抗溶剂添加)中离解为游离碱形式A。在Diox/CYH中获得了具有另外的小峰的磷酸盐形式A，这可能是由于磷酸盐的离解。结果在表43中示出。
表43.在RT的抗溶剂沉淀的结果
实施例60
在50℃的抗溶剂沉淀
将磷酸盐形式A称重到小瓶中，并且添加选定的溶剂以制备饱和溶液。在过滤之后，将滤液在50℃逐渐添加至抗溶剂中，然后将程序逆转，将抗溶剂添加至溶液中。如果发生沉淀，则对产物进行表征。在这些条件下，在50℃的抗溶剂沉淀中没有获得新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在NMP-Hept、NMP/石油醚、THF-石油醚和THF-甲基环己烷溶剂体系中离解或部分地离解为游离碱形式A、游离碱形式E和/或游离碱形式G；这取决于操作顺序，如表44中示出的。
表44.在50℃的抗溶剂沉淀的结果
实施例61
液体蒸气扩散
将磷酸盐形式A溶解在溶剂中。在过滤之后，将滤液转移到小的小瓶中，然后将其放置在包含抗溶剂的较大的小瓶内部。将较大的小瓶在RT放置持续6天。如果发生沉淀，则收集固体并且进行表征。没有获得新的磷酸盐形式。表45中概述了结果。
表45.液体蒸气扩散的结果
实施例62
固体-蒸气扩散
通过快速蒸发制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐，并且然后将该无定形盐放置在小的小瓶中，将其放置在包含选定溶剂的较大的小瓶内部。将较大的小瓶密封，并且在RT保持不受干扰持续1天。对样品进行分析。如图71中看到的，当溶剂IPAC或EA用于固体-蒸气扩散时，鉴定磷酸盐形式J。结果在表46中呈现。
表46. 2’，6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐的蒸气扩散
| 溶剂 | 结果 |
| IPAC | 磷酸盐形式J |
| EA | 磷酸盐形式J |
| 水 | 磷酸盐形式J+A |
| 丙酮 | 磷酸盐形式A |
实施例63
快速冷却结晶
将磷酸盐形式A添加至小瓶中，并且加热直到几乎呈溶液。将悬浮液过滤以获得饱和溶液，将该饱和溶液立即冷却至最终温度(4℃或-20℃)。对获得的任何固体进行表征。由快速冷却结晶获得磷酸盐形式A或澄清溶液。在冷却结晶中，将磷酸盐形式A在丁醇和异戊醇中离解。在异戊醇中的快速冷却结晶中发现了新的游离碱型式K。表47中概述了结果。
表47.快速冷却结晶的结果
| 溶剂 | 结果 |
| 4-甲基-2-戊酮 | 磷酸盐形式A |
| 乙酸丙酯 | 磷酸盐形式A |
| DMSO | 无固体 |
| 1，4-二氧六环 | 无固体 |
| BAC | 磷酸盐形式A |
| EA | 磷酸盐形式A |
| ACN | 磷酸盐形式A |
| MEK | 磷酸盐形式A |
| MAC | 磷酸盐形式A |
| 丙酮 | 磷酸盐形式A |
| THF | 无固体 |
| DMF | 无固体 |
| 1-甲基-2-吡咯烷酮 | 无固体 |
| 甲酸乙酯 | 磷酸盐形式A |
| 茴香醚 | 无固体 |
| 2-甲基四氢呋喃 | 无固体 |
| 丁醇 | 游离碱形式A |
| 异戊醇 | 新的游离碱型式K |
| 2-丁酮 | 磷酸盐形式A |
实施例64
缓慢冷却结晶
将磷酸盐形式A称重到小瓶中，并且在加热下添加选定的溶剂，以制备几乎澄清的溶液。将悬浮液过滤以获得饱和溶液，并且将其保持在油浴中，允许油浴自然冷却至RT。对获得的任何固体进行表征。在缓慢冷却结晶中，将磷酸盐形式A在丁醇和异戊醇中离解。没有获得新的磷酸盐形式。表48中概述了结果。
表48.缓慢冷却结晶的结果
| 溶剂 | 结果 |
| 茴香醚 | 无固体 |
| 2-甲基四氢呋喃 | 无固体 |
| 丁醇 | 游离碱形式E |
| 异戊醇 | 游离碱形式E |
| EA | 无固体 |
| ACN | 磷酸盐形式A |
| 2-丁酮 | 磷酸盐形式A |
| BAC | 磷酸盐形式A |
| MAC | 无固体 |
| THF | 无固体 |
实施例65
使用1.1当量磷酸的反应性结晶
将游离碱形式H溶解或悬浮在～1mL选定的溶剂中。然后添加1.1当量的磷酸，并且将悬浮液在RT搅拌持续7小时。将固体分离并且进行表征。在该方法下在反应性结晶中没有获得新的磷酸盐形式。由CYH和Hept获得了游离碱形式H和磷酸盐形式A的混合物，这可能是由于游离碱形式H和磷酸在CYH和Hept中非常低的溶解度。在表49中概述了结果。
表49.使用1当量磷酸的反应性结晶的结果
实施例66
使用过量磷酸的反应性结晶
将游离碱形式H悬浮在～1mL的丙酮中。然后添加过量的磷酸，并且将悬浮液在RT搅拌持续4小时。对产物进行表征。仅获得磷酸盐形式A。结果在表50中呈现。
表50.使用过量磷酸的反应性结晶的结果
| 酸的量 | 结果 |
| 2当量 | 磷酸盐形式A |
| 3当量 | 磷酸盐形式A |
| 4当量 | 磷酸盐形式A |
实施例67
聚合物诱导的结晶
将磷酸盐形式A溶解在选定溶剂中，并且添加～10％聚合物，并且然后在RT进行蒸发结晶。没有获得新的磷酸盐形式。磷酸盐形式A在MEK中离解，这可能是由在蒸发期间吸附水分导致的。结果在表51中呈现。
表51.聚合物诱导的结晶的结果
实施例68
在不同水含量下磷酸盐形式A的浆料
将磷酸盐形式A悬浮在具有不同水含量的丙酮中。将悬浮液在RT搅拌持续数小时。将固体分离并且进行分析。当水含量≤3.5％wt时，磷酸盐形式A保持不变。在RT在丙酮中，当水含量≥4％wt时，磷酸盐离解。在表52中概述结果。
表52.在不同水含量下磷酸盐形式A的浆料的结果
实施例69
机械处理
将磷酸盐形式A手动研磨持续5min，并且样品通过XRPD测试。在研磨之后晶体形式不变。
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐通过快速蒸发来制备，并且用少量溶剂手动研磨持续数分钟，得到的XRPD可以在图72中看到。通过分别用少量的ACN和EA对无定形样品进行研磨，获得了磷酸盐形式J(低结晶度)。
实施例70
热处理
通过快速蒸发以便热处理来制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐。通过DSC将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐样品加热至160℃。未观察到明显的玻璃化转变，并且在～120℃处观察到重结晶峰。对样品进行分析，并且揭示出获得了磷酸盐形式A。因此，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的无定形盐在热处理之后结晶成磷酸盐形式A。
实施例71
将TPA023B的磷酸盐溶解在THF中，并且随后通过旋转蒸发仪蒸发，得到TPA023B与磷酸的无定形盐。将无定形盐在室温在干燥器中重结晶，得到磷酸盐形式J。
Claims (41)
1.一种2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与硫酸的结晶形式，其中所述结晶形式具有以下性质中的至少一种：
(a)当使用表26-4中描述的参数测量时，与图61中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)当使用表26-4中描述的参数测量时，具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.9度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约22.8度±0.2度、约23.6度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.4度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.9度±0.2度、约30.5度±0.2度、约31.5度±0.2度、约32.6度±0.2度、约33.9度±0.2度和约39.1度±0.2度；
(c)与图53C中示出的大体上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；
(d)具有在约192℃处的吸热峰的DSC热谱图；
(e)在约40℃稳定持续至少3天；以及
(f)在约60℃稳定持续至少3天。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供与图61中示出的大体上相同的XRPD图。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个、至少九个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.9度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约22.8度±0.2度、约23.6度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.4度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.9度±0.2度、约30.5度±0.2度、约31.5度±0.2度、约32.6度±0.2度、约33.9度±0.2度和约39.1度±0.2度。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少六个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约11.3度±0.2度、约11.8度±0.2度、约12.2度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.8度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.9度±0.2度、约18.3度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约22.8度±0.2度、约23.6度±0.2度、约24.4度±0.2度、约25.4度±0.2度、约27.2度±0.2度、约29.9度±0.2度、约30.5度±0.2度、约31.5度±0.2度、约32.6度±0.2度、约33.9度±0.2度和约39.1度±0.2度。
5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.2度±0.2度、约16.1度±0.2度、约16.8度±0.2度、约21.4度±0.2度、约21.8度±0.2度、约25.4度±0.2度和约27.2度±0.2度。
6.根据权利要求1所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约12.2度±0.2度、约16.1度±0.2度、约21.8度±0.2度、约24.4度±0.2度和约25.4度±0.2度。
7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.1度±0.2度、约12.2度±0.2度和约21.8度±0.2度。
8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式提供与图53C中示出的大体上相同的DSC热谱图。
9.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式提供具有在约192℃处的吸热峰的DSC热谱图。
10.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式在约40℃稳定持续至少一个月。
11.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式在40℃和75％RH储存持续至少3天后提供大体上相同的XRPD图。
12.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是盐。
13.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是共晶。
14.一种2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与盐酸的结晶形式，其中所述结晶形式具有以下性质中的至少一种：
(a)当使用表26-4中描述的参数测量时，与图63中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)当使用表26-4中描述的参数测量时，具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少九个、至少六个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度、约14.1度±0.2度、约15.1度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.6度±0.2度、约18.8度±0.2度、约19.3度±0.2度、约20.6度±0.2度、约21.8度±0.2度、约23.2度±0.2度、约24.3度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.5度±0.2度、约26.9度±0.2度、约28.5度±0.2度、约30.3度±0.2度、约32.2度±0.2度、约32.7度±0.2度和约33.5度±0.2度；
(c)与图52F中的标记氯化物形式C的差示扫描量热法(DSC)热谱图大体上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；
(d)具有在约179℃处的吸热峰的DSC热谱图；
(e)在40℃和75％RH储存持续至少3天后大体上相同的XRPD图；以及
(f)在60℃和75％RH储存持续至少3天后大体上相同的XRPD图。
15.根据权利要求14所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.6度±0.2度和约21.8度±0.2度。
16.根据权利要求14所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约11.7度±0.2度、约12.8度±0.2度和约21.8度±0.2度。
17.一种形式E的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约6.6度±0.2度、约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度、约10.3度±0.2度、约13.3度±0.2度、约13.8度±0.2度、约14.5度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.9度±0.2度、约16.5度±0.2度、约17.3度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.5度±0.2度、约20.3度±0.2度、约22.3度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.7度±0.2度、约26.1度±0.2度、约26.9度±0.2度、约27.9度±0.2度、约29.0度±0.2度、约31.1度±0.2度和约35.8度±0.2度。
18.根据权利要求17所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.5度±0.2度、约9.6度±0.2度和约10.3度±0.2度。
19.一种形式F的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度、约9.2度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.3度±0.2度、约13.1度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.2度±0.2度、约15.2度±0.2度、约15.4度±0.2度、约15.7度±0.2度、约16.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.8度±0.2度、约19.4度±0.2度、约19.9度±0.2度、约21.0度±0.2度、约22.9度±0.2度、约26.7度±0.2度和约27.6度±0.2度。
20.根据权利要求19所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.7度±0.2度、约8.1度±0.2度和约13.1度±0.2度。
21.一种形式G的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约6.3度±0.2度、约7.5度±0.2度、约8.0度±0.2度、约11.7度±0.2度、约12.0度±0.2度、约12.8度±0.2度、约13.3度±0.2度、约14.1度±0.2度、约14.8度±0.2度、约15.3度±0.2度、约17.2度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.6度±0.2度、约21.5度±0.2度、约23.2度±0.2度、约23.8度±0.2度、约25.9度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.7度±0.2度和约32.4度±0.2度。
22.根据权利要求21所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约8.0度±0.2度和约13.3度±0.2度。
23.一种形式H的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物，当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶多晶型物提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ，约7.0度±0.2度、约7.9度±0.2度、约9.4度±0.2度、约10.9度±0.2度、约12.7度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.3度±0.2度、约14.6度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.7度±0.2度、约20.1度±0.2度、约21.2度±0.2度、约24.1度±0.2度、约25.7度±0.2度、约26.9度±0.2度和约28.0度±0.2度。
24.根据权利要求23所述的结晶形式，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个、至少九个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约7.9度±0.2度、约12.7度±0.2度和约14.0度±0.2度。
25.2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶形式，所述结晶形式选自由以下组成的组：
(a)氯化物盐，其提供与图62中示出的大体上相同的XRPD图；以及
(b)苯磺酸盐，其提供与图57A中示出的标记苯磺酸盐形式A的XRPD图大体上相同的XRPD图。
26.一种2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶形式，其中所述结晶形式具有以下性质中的至少一种：
(a)当使用表35中描述的参数测量时，与图67中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)当使用表35中描述的参数测量时，具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约7.4度±0.2度、约10.1度±0.2度、约12.6度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度、约26.4度±0.2度、约27.2度±0.2度和约27.5度±0.2度；
(c)与图69中示出的大体上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；
(d)具有在约200℃处的吸热峰的DSC热谱图；以及
(e)吸热峰的起始温度在约197℃处的DSC热谱图。
27.根据权利要求26所述的结晶形式，其中当使用表35中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个、至少六个或所有的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约13.2度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.7度±0.2度、约17.0度±0.2度、约17.3度±0.2度、约18.0度±0.2度、约19.0度±0.2度、约20.2度±0.2度、约20.7度±0.2度和约26.4度±0.2度。
28.根据权利要求26所述的结晶形式，其中当使用表35中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的值中的至少三个的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.3度±0.2度、约17.0度±0.2度和约19.0度±0.2度。
29.根据权利要求26所述的结晶形式，其中所述结晶形式是盐或共晶。
30.一种治疗性或预防性组合物，包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
31.一种治疗有相应需要的受试者的状况或紊乱的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或根据权利要求30所述的组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述状况或紊乱与α2/α3GABAA受体相关。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述状况或紊乱选自：疼痛、焦虑、癫痫、肌肉痉挛、瘙痒、发痒、认知损害、酒精依赖、药物成瘾、精神***症、抑郁、孤独症、惊恐障碍和普遍的焦虑紊乱。
34.一种化合物，用于治疗有相应需要的受试者的状况或紊乱，其中所述化合物是根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
35.一种用于制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶形式的方法，所述方法包括：
从溶液中结晶2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈磷酸盐，所述溶液包含以下中的一种或更多种：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、水、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸异丙酯(IPAC)、乙腈和二氯甲烷，
其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供与图64中示出的大体上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
36.根据权利要求35所述的方法，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约7.6度±0.2度、约10.2度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约14.4度±0.2度、约15.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约16.2度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度、约17.8度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约19.8度±0.2度、约20.4度±0.2度、约20.9度±0.2度、约21.6度±0.2度、约23.5度±0.2度、约26.2度±0.2度、约26.6度±0.2度、约27.4度±0.2度、约28.3度±0.2度、约29.0度±0.2度、约30.2度±0.2度和约32.7度±0.2度。
37.根据权利要求35所述的方法，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的至少三个值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约13.4度±0.2度、约14.0度±0.2度、约15.4度±0.2度、约17.2度±0.2度、约17.5度±0.2度和约26.6度±0.2度。
38.根据权利要求35所述的方法，其中当使用表26-4中描述的参数测量时，所述结晶形式提供具有选自由以下组成的组的所有值的特征峰位置的XRPD图：2θ，约6.5度±0.2度、约14.4度±0.2度、约16.0度±0.2度、约18.6度±0.2度、约19.2度±0.2度、约21.6度±0.2度和约26.6度±0.2度。
39.根据权利要求35或36所述的方法，其中制备至少500克的所述结晶形式。
40.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述溶液包含乙酸乙酯、丙酮、水或其任何混合物。
41.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述方法包括去除水。
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