CN114965723B - 一种2-酰基氨基噻唑类化合物的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑酰基氨基噻唑类化合物的检测方法，该方法通过选择合适的流动相，并控制流动相的浓度和流速、色谱柱柱温等条件，特别是通过控制梯度洗脱程序，来测得式X化合物纯度，并可以将式X化合物和其他杂质进行有效地分离，分离度高，并且检测灵敏度高、专属性好和准确度高。

Description

一种2-酰基氨基噻唑类化合物的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体而言，涉及一种2-酰基氨基噻唑类化合物的检测方法。
背景技术
阿伐曲波帕(Avatrombopag)是一种口服生物可利用的小分子血小板生成素受体激动剂,可刺激骨髓细胞中巨核细胞的增殖和分化,从而增加血小板的产生。该产品已于2018年5月FDA获批上市。
目前，阿伐曲波帕的合成路线已有相关文献报道，其化合物专利CN1639157A报道的合成路线中，涉及一类中间体-2-酰基氨基噻唑类化合物：乙基1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪 -1-基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(式X化合物)，该化合物结构如下：
中间体质量控制对于反应监测和收率提高有着重要作用，同时也影响着终产品的质量。目前为止，相关文献和专利均无式X化合物检测方法的报道，而全面***地从起始原料到终产品特别是对合成过程中的中间体进行质量控制，对于阿伐曲波帕的质量研究具有重要的指导意义。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式X化合物的检测方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，该方法采用反相色谱柱，以甲酸铵溶液和溶剂I的混合溶液作为洗脱液，按等度或梯度洗脱，其中，式X化合物的结构式为所述溶剂I为乙腈或乙腈与乙醇(50：50)的混合溶液，优选乙腈。
在一些典型的实施方案中，以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，其中流动相A为甲酸铵溶液，流动相B为乙腈。
在一些更为典型的实施方案中，所述流动相A和流动相B按以下程序梯度洗脱：
；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A 体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比。
在一些实施方案中，以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，其中流动相A为甲酸铵溶液，流动相B 为乙腈与乙醇(50：50)的混合溶液，所述流动相A和流动相B按以下程序梯度洗脱：
；且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相 A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比。
在一些实施方案中，所述流动相A的浓度为0.009mol/l～0.011nmol/l；在一些典型的实施方案中，所述流动相A的浓度为0.01mol/l。
在一些实施方案中，所述流动相A的pH值为2.8～3.2；优选为3.0。
在一些实施方案中，所述洗脱液的流速为0.9～1.1ml/min；在一些更为典型的实施方案中，所述洗脱液的流速为1ml/min。
在一些实施方案中，所述反相色谱柱采用非极性固定相作为填料；在一些典型的实施方案中，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；在一些更为典型的实施方案中，所述反相色谱柱为Agilent Eclipse Plus C18，其规格为4.6mm×100mm，3.5μm。
在一些实施方案中，所述检测方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器或紫外检测器；在一些典型的实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为 245nm～255nm；优选为250nm。
在一些实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为25～55℃；在一些典型的实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为30～40℃；在一些更为典型的实施方案中，所述反相色谱柱的柱温为35℃。
另一方面，本发明提供了一种式X化合物的检测方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，该方法采用反相色谱柱，检测器是紫外吸收检测器，检测波长是250nm；
柱温为35℃；
流动相A为0.01mol/l甲酸铵溶液；
流动相B为乙腈；按下表进行梯度洗脱；
流速为1.0ml/min；
注入式X供试品溶液；
通过面积归一化法测定供试品中式X化合物的纯度。
在一些特定的实施方案中，本发明提供了一种式X化合物的检测方法，其特征在于：
(1)流动相A为0.01mol/l甲酸铵溶液；流动相B为乙腈；
(2)供试品溶液配制：取式X化合物供试品适量，精密称定，加四氢呋喃溶解，乙腈稀释定容，摇匀，即得；
(3)供试品测定：采用反相色谱柱，流动相A为0.01mol/l甲酸铵溶液，流动相B为乙腈，调整流速为1.0ml/min，柱温为35℃；检测波长为250nm；进样量为10μl；量取式X化合物供试品溶液,注入液相色谱仪，按下表进行梯度洗脱，记录各色谱图；
(6)通过面积归一化法测定供试品中式X化合物的纯度。
本文中，除非另有说明，用以“供试品配置”的式X化合物包括但不限于新制备或经储存的式X化合物原料药、包含式X化合物的药物组合物。
本发明中，有关物质也表述为杂质。
本发明中，适量是指在根据实验目的，各化合物的量均在其高效液相色谱仪的检测限或定量限范围内。
本发明提供的式X化合物的检测方法，通过选择合适的流动相，并控制流动相的浓度和流速、色谱柱柱温等条件，特别是通过控制梯度洗脱程序，来测得式X化合物纯度，并可以将式X化合物和其他杂质进行有效地分离，分离度高，并且检测灵敏度高、专属性好和准确度高。
附图说明
图1实施例1的***适用性谱图
图2实施例3的***适用性谱图
图3实施例4的***适用性谱图
具体实施方式
本发明以下实施例中所用的试剂、式X化合物及杂质化合物均商业购买可得。
以下实施例中，杂质1～5结构如下：
实施例1
1.溶液配置：
1)对照品贮备液：
取式X化合物对照品适量，精密称定，加约为量瓶体积30％的四氢呋喃，超声使溶解，放冷，用乙腈稀释制成每1ml中约含式X化合物50μg的溶液，作为式X化合物对照品贮备液；
取杂质1对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为杂质1对照品贮备液；
取杂质2对照品适量，精密称定，分别加约为量瓶体积10％的DMSO超声使溶解，放冷，用乙腈稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，分别作为杂质2～5对照品贮备液；
取杂质3～5对照品各适量，精密称定，分别加约为量瓶体积30％的四氢呋喃，超声使溶解，放冷，用乙腈稀释制成每1ml中约含各杂质20μg的溶液，作为杂质3～5对照品贮备液；
2)定位溶液：取各杂质对照品贮备液各1ml，分别置20ml量瓶中，加四氢呋喃-乙腈(30:70)稀释至刻度，摇匀，作为各杂质的定位溶液；
3)***适用性溶液：取式X化合物对照品适量，加约为量瓶体积30％的四氢呋喃，超声使溶解，放冷，加入杂质对照品贮备液各适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中约含式X化合物0.5mg、杂质1化合物 7.5μg与其余杂质各10μg的溶液，作为***适用性溶液；
4)供试品溶液：取式X化合物供试品约10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加约为量瓶体积30％的四氢呋喃，超声使溶解，放冷，用乙腈稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；
5)对照品溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含主成分1μg的溶液，作为对照溶液；
6)空白溶剂：四氢呋喃-乙腈(30:70)
2.色谱条件：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18(100mm*4.6mm，3.5μm)
流动相A：0.01mol/l甲酸铵溶液(用甲酸调节pH值至3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(50:50)
柱温：35℃；
梯度洗脱程序：
流速：1.0ml/min
检测波长：250nm
柱温：35℃
进样体积：10μl
3.取***适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图见图1。
结果表明，***适用性溶液的色谱图中，主成分(式X化合物)纯度为89.29％，纯度指数为999.99，主成分峰的保留时间约为28.872min，杂质峰的保留时间最早为16.755min，杂质峰峰形较差，***使用性溶液中的色谱峰个数与理论值一致，各已知色谱峰与相邻色谱峰之间的最小分离度为2.28＞1.5，分离度良好，该方法需进一步优化，缩短主成分保留时间。
发明人对流动相条件、检测波长以及梯度洗脱条件进行了摸索，见下述实施例2-4。
实施例2检测波长的优化
在上述色谱条件的基础上，采用二极管阵列检测器，对***适用性溶液在190nm～400nm波长范围内扫描。从扫描结果图谱可以看出，式Ⅳ化合物与其相关杂质紫外吸收光谱均在250nm附近有较强的吸收，故选择250nm作为本色谱条件的测定波长。
实施例3流动相的优化
在实施例1的色谱条件的基础上，将流动相B更换为纯乙腈，其他色谱条件不变。
取上述***适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图2。
图2的结果表明，在上述色谱条件下，主峰(式X化合物)的纯度为89.47％，主峰的保留时间为8.498min，杂质峰的保留时间最早为3.601min，各杂质峰峰形良好，各已知色谱峰与相邻色谱峰之间的最小分离度为4.11＞1.5，该方法需进一步优化，适当调整主峰保留时间。
实施例4梯度洗脱程序优化
在实施例3的色谱条件的基础上，优化梯度洗脱程序如下，其他色谱条件不变。
取***适用性溶液、各组分定位溶液与供试品溶液各适量，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，试验结果见表1，图谱如图3所示。
表1分离度试验结果汇总
注：“/”表示未测出
结果表明，空白溶剂对本品有关物质的检测无干扰；***适用性溶液的色谱图中，主峰(式X化合物) 纯度为89.59％，纯度指数为1000.00比实施例1更优，主峰的保留时间为17.891min，杂质峰的保留时间最早为13.063min，各杂质峰峰形良好，各已知色谱峰与相邻色谱峰之间的最小分离度为3.83＞1.5，即该色谱条件下，各已知组分峰可与相邻色谱峰有效分离，主峰保留时间较优。
结合实施例1-4，确定了最优的色谱条件：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18(100mm*4.6mm，3.5μm)
流动相A：0.01mol/l甲酸铵溶液(用甲酸调节pH值至3.0)
流动相B：乙腈
柱温：35℃；
梯度洗脱程序：
流速：1.0ml/min
检测器：紫外检测器
检测波长：250nm
柱温：35℃
进样体积：10μl
实施例5
在实施例4确定的最优色谱条件基础上，通过面积归一化法测定供试品中式X化合物的纯度。具体测试如下：
将式I化合物(5.38kg)、式II化合物(3.06kg)和三乙胺(1.94kg)加入至DMSO/THF(38L/16L) 的混合溶剂中，控温70-80℃，保温搅拌反应3-4h。降温至60℃以下，控温30-60℃加入无水乙醇(108L)。加毕，再降温至0-10℃，保温搅拌析晶1h；过滤，滤饼用无水乙醇(16L)洗涤、过滤，于55-65℃真空干燥，得式X化合物。
取式X化合物供试品约10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加约为量瓶体积30％的四氢呋喃，超声使溶解，放冷，用乙腈稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；
在实施例4确定的最优色谱条件基础上，量取式X化合物供试品溶液,注入液相色谱仪，进行梯度洗脱，记录色谱图，通过面积归一化法测定供试品中式X化合物的纯度，所测式X化合物的纯度为99.80％。
此外，发明人还对该分析方法进行了一系列方法学验证试验，见实施例6-10。
实施例6专属性试验
精密量取实施例所述的空白溶剂、各杂质定位溶液及***适用性溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表2。
表2专属性实验结果
注：“/”表示未测出
结果表明，空白溶剂不干扰有关物质的测定；各杂质之间，杂质与式X化合物主峰的分离度最小值为 3.22，均大于1.5，该方法专属性良好。
实施例7定量限、检测限
取式X化合物对照品及各杂质对照品各适量，精密称定，加四氢呋喃-乙腈(30:70)溶解制成一定浓度的溶液并逐级稀释，精密量取各稀释溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按信噪比S/N≥10作定量限，按信噪比S/N≥3作检测限，并取定量限溶液，连续进样6次，计算峰面积的RSD。结果见表3和表4。
表3定量限结果
表4检测限结果
注：“/”表示未检出或测出
从表3和表4可以看出，定量限和检测限符合验证要求，该方法灵敏度良好。
实施例8线性试验
分别精密量取式X化合物贮备液和各杂质贮备液适量，混合，稀释成含定量限20％、50％、80％、 100％、150％和200％限度水平浓度，作为线性溶液。取各水平线性溶液，采用实施例4确定的最优的色谱条件进行进样分析，记录色谱图，以主成分和各杂质浓度为横坐标，对应溶液峰面积为纵坐标，计算各自线性回归方程及相关系数r，各杂质的相关系数r均大于99.9％，可见各杂质及式X化合物在定量限～ 200％限度水平，线性关系良好。
实施例9准确度试验
混合杂质贮备液：分别精密量取各杂质贮备液(除式X化合物外)适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含杂质1化合物15μg、其余各杂质20μg的溶液，作为混合杂质贮备液。
回收率溶液：取式X化合物样品约10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加约为量瓶体积30％的四氢呋喃超声使溶解，放冷，精密加入混合杂质贮备液0.5ml、1.0ml、1.5ml，用乙腈稀释至刻度，摇匀，分别作为50％、100％、150％回收率溶液。(每个浓度水平平行配制3份，同时进行重复性试验)
对照溶液：分别精密量取供试品溶液与回收率溶液各适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含式X化合物 1μg的溶液，作为各自的对照溶液。
精密量取实施例1所述的空白溶剂、各杂质贮备液、供试品溶液以及上述混合杂质贮备液、回收率溶液和对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算回收率。结果见表5。
表5回收率试验结果
结果表明：在限度浓度的50％～150％范围内，各杂质回收率均在80％～120％之间，回收率RSD均小于 10.0％，方法准确度良好。
实施例10耐用性试验
在实施例4确定的最优的色谱条件的基础上分别微调流速的±20％进行考察，取***适用性溶液适量，注入液相色谱仪，记录色谱图，试验结果见表6。
表6耐用性结果汇总-***适用性溶液
注：“/”表示未检出
结果表明，微调流速的±20％进行考察时，***适用性溶液的色谱图中，相邻色谱峰之间的分离度最小为3.55＞1.5，分离度较好，该方法耐用性较好。

Claims (9)

1.一种2-酰基氨基噻唑类化合物的检测方法，其特征在于：所述2-酰基氨基噻唑类化合物包括式X化合物和杂质1-5，所述方法是高效液相色谱法，该方法采用反相色谱柱，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料，反相色谱柱的柱温为30～40℃，以流动相A和流动相B作为洗脱液，流动相A为甲酸铵溶液，流动相B为乙腈或乙腈与甲醇50/50的混合溶液，所述流动相A的浓度为0.009mol/l～0.011mol/l，所述洗脱液的流速为0.9～1.1ml/min，检测波长为245nm～255nm，按梯度洗脱，其中，式X化合物和杂质1-5的结构式为 其中梯度洗脱方案如下，
梯度洗脱方案1：流动相A为甲酸铵溶液，流动相B为乙腈，所述流动相A和流动相B按以下程序梯度洗脱：
；
且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比；
或，
梯度洗脱方案2：
流动相A为甲酸铵溶液，流动相B为乙腈与甲醇50/50的混合溶液，所述流动相A和流动相B按以下程序梯度洗脱：
；
且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述流动相A的浓度为0.01mol/l。
3.如权利要求1或2任一项所述的检测方法，其特征在于：所述流动相A的pH值为2.8～3.2。
4.如权利要求3所述的检测方法，其特征在于：所述流动相A的pH值为3.0。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述洗脱液的流速为1ml/min。
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述反相色谱柱为Agilent EclipsePlus C18，其规格为4.6mm×100mm，3.5μm。
7.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述检测方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为250nm。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述反相色谱柱的柱温为35℃。
9.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：
(1)供试品溶液配制：取式X化合物供试品适量，精密称定，加四氢呋喃溶解，乙腈稀释定容，摇匀，即得；
(2)供试品测定：采用权利要求1所述的检测方法，进样量为10μl，量取式X化合物供试品溶液,注入液相色谱仪，进行梯度洗脱，记录各色谱图，并通过面积归一化法测定供试品中式X化合物的纯度。
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