CN114957270A - 一种s（+）-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及S(+)‑普拉洛芬衍生物，如下式(I)所示的化合物、或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐及其制备方法、药物组合物和用途。

Description

一种S（+）-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及但不限于医药技术领域，具体涉及一种S(+)-普拉洛芬衍生物及其制备方法与药物用途。
背景技术
普拉洛芬(Pranoprofen)由Welfide公司(即原吉富制药株式会社)开发的非甾体抗炎、镇痛药物，临床前研究始于1972年，1981年普拉洛芬胶囊批准上市。普拉洛芬属于丙酸类药物，通过抑制花生四烯酸级联中的环氧合酶(COX) 活性，从而抑制***素的合成。通过调节下丘脑体温调节中枢抑制***素E2(Prostaglandin E2)的合成，从而起到解热作用，效果较吲哚美辛、布洛芬更强。目前，使用非甾体抗炎药消除炎症和炎症引起的疼痛是被广泛认可的治疗方法，例如滑膜炎、痛风、腰痛症、关节炎等有关的疾病等有关的疾病与炎症。普拉洛芬在镇痛、抗炎领域表现出了不错的疗效。临床实验室研究也表明普拉洛芬没有明显的用药安全缺陷。截止目前上市的剂型有片剂、滴眼液、胶囊、口服溶液、糖浆剂。其所有的两种异构体具有不同的生理活性，右旋(S型)普拉洛芬具有比左旋(R型)普拉洛芬更高的活性。
普拉洛芬具有较好的效果，但其固有的理化性质缺陷限制了其应用，有待于进一步改进。
发明内容
本发明提供了一种S(+)-普拉洛芬衍生物及其制备方法，藉此改善普拉洛芬的理化性质、细胞毒性以及药代动力学特性。
本发明首先提供了一种如下通式(I)所示的S(+)-普拉洛芬衍生物、或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
Figure BDA0003520472930000021
式(I)中，X选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C4亚烷基；
L选自-O-、-OC(O)O-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)-；
R1选自氢、或被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C6的烷胺基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C8 的碳环基、C2-C8的杂环基、C5-C18的芳基、C3-C12的杂芳基；
所述的基团A选自：氢、甲基、羟基或氨基取代的甲基；
所述的基团B选自：氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基。
除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
在本申请的实施方案中，所述的杂原子指的是氮(N)、氧(O)、硫(S)原子。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C4的亚烷基是指只含有1～4个碳原子和氢原子的脂肪亚烃基，所述的C1-C4的烷基包括但不限于亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基，亚丁基，亚异丁基等；所述的C1-C8的烷基是指只含有1～8个碳原子和氢原子的脂肪烃基，包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷氧基是指含有1～8个碳原子的烷基与氧原子相连的取代基，其中的烷基同上所述，所述的C1-C8的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、甲乙氧基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C6的烷胺基是指含有1～6个碳原子的烷基与氮原子相连的取代基，其中的烷基同上所述，所述的C1-C6的烷胺基包括但不限于甲胺基、乙胺基、甲乙胺基、N-乙基丙基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C8的烯基是指含有2～8个碳原子组成的含有至少一个不饱和碳碳双键的脂肪烃基，包括直链、支链或环状烯烃，也包括具有烯烃基取代基的烃基和烃基取代的烯烃基，其中烯基可以在碳链或碳环中间，也可以在末端，所述的C2-C8的烯基包括但不限于烯丙基、2- 丁烯基、顺-2-戊烯基、环戊烯基、2-甲基-2戊烯基、1,3-环己二烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C8的炔基是指由2～8个碳原子组成的含有至少一个不饱和碳碳三键的脂肪烃基，包括直链、支链或环状炔烃，也包括环炔烃基取代的烃基和烃基取代的环炔烃，其中炔基可以在碳链或碳环中间，也可以在末端，所述C2-C8炔基包括但不限于乙炔基、己炔基、5- 甲基-1-炔基、乙炔基、2-丁炔基、1-丁炔-4-基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C8的碳环基是指由3～8个碳原子组成的饱和或不饱和的环状烃基，所述的C3-C8的碳环基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C8的杂环基是指含有1～4个杂原子 (选自N、O或S)和2～8个碳原子组成的由1～3个环构成的单价饱和或不饱和环基，所述的C2-C8的杂环基包括但不限于：环氧乙烷基、环氧丙烷基、吖丙啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基等。
在本申请的实施方案中，所述的C5-C18的芳基是指含有5～18个碳原子具有1～3个芳香族碳环***环基，此类环包括稠合或者不稠合的，并且稠合环可为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。其中，所述的术语“稠合”表示第二环与第一环共用2个碳原子连接而成。所述的C5-C18的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、苯并[b][1,4]嗯嗪-3(4H)-酮基、四氢萘基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C12的杂芳基是指含有1～4个杂原子(即N、O或S)与3～12个碳原子组成的一个或者多个稠合芳香环结构的基团，并且稠合环可为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。所述的C3-C12的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三嗪基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基等。并且，所述的C3-C12的杂芳基还包括含氮杂环的N-氧化物。
在本申请的实施方案中，所述的S(+)-普拉洛芬指的是基本不含有R(-)- 普拉洛芬异构体，同时指含有质量分数至少在90％以上的S(+)-普拉洛芬，优选地S(+)-普拉洛芬异构体含量≥99.5％。
在本申请的实施方案中，片剂指的是被压制、研制、带有肠溶衣、糖衣、膜包衣或者经过多次压制含有合适的辅料如粘合剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、增味剂、防腐剂等做成的固体药物。
在本申请的实施方案中，液体口服剂指的是由水性和非水性液剂、乳剂、乳剂等配制的液剂和/或悬溶剂,可含有合适的溶剂、防腐剂、稀释剂、甜味剂、遮味剂、着色剂等。
进一步地，所述的S(+)-普拉洛芬衍生物药学上可接受的盐包括其无机酸盐、有机酸盐。
在本申请的制备路线中，所述的普拉洛芬原料可以根据现有技术进行合成。
进一步地，所述的化合物具有如下结构：
Figure BDA0003520472930000041
Figure BDA0003520472930000051
进一步地，所述的S(+)-普拉洛芬衍生物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐作为环氧合酶抑制剂用于制备预防和/ 或治疗炎症相关疾病药物的作用。
进一步地，所述的炎症与炎症相关疾病包括风湿性关节炎、关节变形症、腰痛、颈肩腕综合症及牙周炎、感冒、急性呼吸道炎的镇痛解热，外伤手术后的消炎、眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、沙眼、眼缘炎、虹膜睫状体炎、泪腺炎、泪囊炎和角膜溃疡中的一种或者几种。
进一步地，所述的S(+)-普拉洛芬衍生物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗痛风药物方面的作用。
进一步地，所述的一种药物组合物，包含所述的S(+)-普拉洛芬衍生物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料做成的制剂。
进一步地，所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。
进一步地，所述的药物组合物与药学上可接受的辅料做成的制剂剂型包括片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、滴丸、软膏、硬膏、巴布膏、贴片、贴剂、膜剂、注射液、滴眼液、或喷雾剂。
本发明的系列化合物改善了药物的细胞毒性，具有更好的眼部组织分布，并且在pH 7.4条件下具有较好的稳定性。
为使本领域人员更清晰、全面地理解本发明，通过以下具体实施例做进一步的详细说明，但不以任何方式限制本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
具体实施方式：
下面具体实施例中如无特殊说明，采用的制备与精制方法均为本领域的常规方法：
消旋普拉洛芬的合成以及S(+)-普拉洛芬的手性拆分均采用现有技术获得。
下面具体实施例中如无特殊说明，采用的制备与精制方法均为本领域的常规方法：
实施例一：S(+)-普拉洛芬的制备
反应式：
Figure BDA0003520472930000061
制备过程：
步骤1：化合物1的制备
取普拉洛芬(255.27g，1.0mol)加入到乙醇(4.0L)中，加热至回流，加热过程中全溶，向其中缓慢加入R(-)-萘乙胺(188.36g,1.1mol)的乙醇(1.0L)溶液，滴加过程中有白色固体析出，滴加完毕后继续回流3.0h，降温至室温，过滤，所得滤饼用乙醇淋洗(200mL×2)，所得固体45℃下鼓风干燥12.0h得化合物1 粗品(335.70g)，收率78.7％。
将所得化合物1粗品(335.00g)加入至丙酮与乙醇的混合溶剂中(12:1, V/V，3.5L)，加热至回流，全溶后继续回流2.0h，冷却析晶至室温，过滤，用上述丙酮与乙醇的混合溶剂淋洗(200mL×2)，将所得滤饼45℃下鼓风干燥 12.0h得化合物1。如此反复操作5次得将所得固体搜集得化合物1精制品(79.90g)，精制收率：23.9％。总收率：18.8％。
步骤2：S(+)-普拉洛芬的制备
将化合物1精制品(79.00g，0.185mol)加入至水(0.6L)中，冰浴条件下用浓盐酸调节至pH至3.0左右，加热至60℃解盐2.0h，冷却至室温后加入二氯甲烷萃取(1.0L×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(1.0L×2)，无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物用乙醇重结晶纯化得固体，于45℃下鼓风干燥12.0h得S(+)- 普拉洛芬纯品(35.74g)，收率：75.6％。总收率：14.2％(以普拉洛芬计)。纯度： 99.7％。[M+H]+＝256.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝6.5Hz,1H), 7.20–7.18(m,3H),6.99(s,1H),6.85–6.82(m,1H),3.86(s,2H),3.76-3.74(m,1H), 1.50(d,J＝4.3Hz,3H)。
实施例二：DSC4301的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000071
制备过程：
取S(+)-普拉洛芬(2.55g，0.01mol)加入到四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入NaH(0.80g,0.02mol)，室温搅拌30min后向其中缓慢加入溴甲基甲基醚 (2.50g,0.02mol)，加入完毕后室温搅拌反应12.0h，浓缩得固体，加入冰水(25mL) 中搅拌1.0h，抽滤，水洗(10mL×2)，所得固体用乙腈/水重结晶纯化，45℃下鼓风干燥12.0h得DSC4301精制品(1.35g)，收率：45.2％。纯度：98.1％。 [M+H]+＝300.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝6.2Hz,1H), 7.21–7.19(m,3H),7.00(s,1H),6.86–6.83(m,1H),6.15(s,2H),3.89(s,2H), 3.77-3.75(m,1H),3.35(s,3H),1.51(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例三：DSC4303的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000081
制备过程：
取S(+)-普拉洛芬(2.55g，0.01mol)加入到四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入NaH(0.80g,0.02mol)，室温搅拌30min后向其中缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯(3.05g,0.02mol)，加入完毕后室温搅拌反应12.0h，浓缩得固体，加入冰水(25mL)中搅拌1.0h，抽滤，水洗(10mL×2)，所得固体柱层析分离得DSC4303 精制品(1.08g)，收率：29.1％。纯度：98.7％。[M+H]+＝372.15。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ:7.54(d,J＝6.3Hz,1H),7.21–7.19(m,3H),7.01(s,1H),6.87–6.84(m, 1H),6.24(s,2H),5.07-5.05(m,1H),3.90(s,2H),3.77-3.75(m,1H),1.50(d,J＝ 4.3Hz,3H),1.25-1.22(m,6H)。
实施例四：DSC4305、DSC4306的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000082
制备过程：
DSC4305的合成：
氮气保护下取S(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入到二氯甲烷(60mL)中，冰浴下缓慢加入氯化亚砜(1.78g,15.0mmol)，室温搅拌30min后冷却至0℃，加入三乙胺(2.02g,20.0mmol)，冰浴下将上述体系缓慢滴加入乙二醇(6.21g, 0.1mol)的二氯甲烷溶液(60mL)中，加入完毕后室温反应3.0h，水洗(100mL× 1)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得 DSC4305精制品(2.06g)，收率：68.9％。纯度：98.3％。[M+H]+＝300.14。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ:7.53(d,J＝6.1Hz,1H),7.19–7.17(m,3H),6.99(s,1H),6.86–6.83(m,1H),4.25-4.22(m,2H),3.89(s,2H),3.75-3.73(m,1H),3.54-3.52 (m,2H),1.48(d,J＝4.2Hz,3H)。
DSC4306的合成：
氮气保护下取DSC4305(0.60g,2.0mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，冰浴下缓慢加入乙酰氯(0.24g,3.0mmol)，缓慢滴加三乙胺(0.41g,4.0mmol)，加入完毕后室温反应3.0h，水洗(30mL×1)，饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得DSC4306精制品(0.48g)，收率：70.1％。纯度： 98.3％。[M+H]+＝342.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53(d,J＝6.4Hz,1H), 7.20–7.17(m,3H),6.99(s,1H),6.87–6.85(m,1H),4.30-4.28(m,2H),4.25-4.23 (m,2H),3.89(s,2H),3.76-3.74(m,1H),2.02(s,3H),1.49(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例五：DSC4307的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000091
制备过程：
步骤1：化合物3的合成：
氮气保护下取化合物2(丙三醇，9.21g，0.1mol)加入到二氯甲烷(150mL) 中，冰浴下缓慢加入1,3-双[3,5-双(三氟甲基)苯基]硫脲(5.00g,10.0mmol)和1,4- 二氢吡喃(16.82g,0.2mol)，加入完毕后50℃下反应24.0h，反应完毕后垫硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(30mL×3)，合并的有机项浓缩，碱性氧化铝为填料柱层析分离得化合物3精制品(10.15g)，收率：38.7％。直接用于下一步反应。
步骤2：化合物4的合成：
氮气保护下取S(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入到二氯甲烷(60mL)中，冰浴下缓慢加入氯化亚砜(1.78g,15.0mmol)，室温搅拌30min后冷却至0℃，加入三乙胺(2.02g,20.0mmol)，冰浴下将上述体系缓慢滴加入化合物3(3.12g, 12.0mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中，加入完毕后室温反应3.0h，水洗(50mL ×1)，饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得化合物4精制品(2.58g)，收率：51.8％。直接用于下一步反应。
步骤3：化合物DSC4307的合成：
氮气保护下取化合物4(1.00g,2.0mmol)加入到甲醇(25mL)中，冰浴下缓慢加入氯化铵(0.10g,2.0mmol)，加热至回流反应2.0h，冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(10mL×3)，合并的有机相浓缩，柱层析分离得DSC4307 精制品(0.33g)，收率：50.1％。纯度：98.2％。[M+H]+＝330.13。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ:7.53(d,J＝6.2Hz,1H),7.21–7.18(m,3H),6.99(s,1H),6.88–6.86(m, 1H),4.60-4.58(m,1H),3.90(s,2H),3.76-3.74(m,1H),3.58-3.56(m,4H),1.50 (d,J＝4.3Hz,3H)。
实施例六：DSC4312的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000101
制备过程：
步骤1：化合物5的合成：
氮气保护下取S(+)-普拉洛芬(5.10g,20.0mmol)加入到二氯甲烷(150mL) 中，冰浴下缓慢加入氯化亚砜(3.57g,30.0mmol)，室温搅拌30min后冷却至 0℃，加入三乙胺(4.05g,40.0mmol)，冰浴下缓慢加入N-(叔丁氧羰基)乙醇胺 (3.86g,24.0mmol)，加入完毕后室温反应3.0h，水洗(100mL×1)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，所得有机相加入1.0M盐酸水溶液(100mL)，加入四丁基溴铵 (1.0g，3.1mmol)，室温搅拌反应2.0h后分出有机相，有机相水洗(100mL× 1)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后浓缩，所得棕色油状物柱层析分离得化合物5精制品(1.96g)，收率：33％。纯度：97.5％。[M+H]+＝299.12。
化合物DSC4312的合成：
氮气保护下取化合物5(0.60g,2.0mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，冰浴下缓慢加入氯甲酸乙酯(0.26g,2.4mmol)与三乙胺(0.30g,3.0mmol)，室温下搅拌 2.0后水洗(10mL×1)，饱和食盐水洗涤(10mL×1)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，所得固体柱层析分离得DSC4312精制品(0.30g)，收率：41％。纯度： 98.0％。[M+H]+＝371.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝6.1Hz,1H), 7.19–7.17(m,3H),6.97(s,1H),6.86–6.84(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.89(s, 2H),3.90-3.88(m,2H),3.74-3.71(m,1H),3.13-3.10(m,2H),1.48(d,J＝4.2Hz, 3H),1.06(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例七：DSC4314的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000111
制备过程：
氮气保护下取DSC4305(0.60g,2.0mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，冰浴下缓慢加入异丙氨基甲酰氯(0.29g,2.4mmol)与三乙胺(0.30g,3.0mmol)，室温下搅拌2.0h后水洗(10mL×1)，饱和食盐水洗涤(10mL×1)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，所得固体柱层析分离得DSC4314精制品(0.29g),收率：37.6％。纯度：98.1％。[M+H]+＝385.12。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝6.1Hz, 1H),7.19–7.17(m,3H),6.96(s,1H),6.85–6.83(m,1H),4.35-4.33(m,2H), 4.31-4.29(m,2H),4.15-4.13(m,1H),3.87(s,2H),3.74-3.72(m,1H),1.48(d,J＝4.3Hz,3H),1.15-1.13(m,6H)。
实施例八：DSC4316的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000121
制备过程：
氮气保护下取化合物5(0.60g,2.0mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，冰浴下缓慢加入异丙氨基甲酰氯(0.29g,2.4mmol)与三乙胺(0.30g,3.0mmol)，室温下搅拌2.0h后水洗(10mL×1)，饱和食盐水洗涤(10mL×1)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，所得固体柱层析分离得DSC4316精制品(0.28g)，收率：36.3％。纯度：98.5％。[M+H]+＝384.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.51(d,J＝6.2Hz, 1H),7.19–7.17(m,3H),6.95(s,1H),6.85–6.82(m,1H),4.32-4.30(m,2H), 3.33-3.31(m,2H),3.85(s,2H),3.71-3.69(m,1H),4.10-4.07(m,1H),1.47(d,J＝ 4.4Hz,3H),1.14-1.12(m,6H)。
实施例九：DSC4319、DSC4321的合成
反应式：
Figure BDA0003520472930000122
制备过程：
化合物DSC4319的合成：
氮气保护下取S(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入NaH(0.60g,15.0mmol)，继续搅拌1.0h，向其中加入溴甲基乙酸酯(1.83g,12.0mmol)，加入完毕后室温搅拌3.0h，反应完全后过滤，浓缩得褐色固体，加入二氯甲烷(50mL)，水洗(30mL×1)，饱和食盐水洗涤(30mL× 1)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，所得固体柱层析分离得DSC4319精制品 (1.35g)，收率：41.3％。纯度：98.8％。[M+H]+＝328.11。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ:7.52(d,J＝6.1Hz,1H),7.19–7.17(m,3H),6.45(s,2H),6.95(s,1H), 6.85–6.83(m,1H),3.86(s,2H),3.71-3.68(m,1H),2.20(s,3H),1.49(d,J＝4.1 Hz,3H)。
化合物DSC4321的合成：
氮气保护下取S(+)-普拉洛芬(2.55g,10.0mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢加入NaH(0.60g,15.0mmol)，继续搅拌1.0h，向其中加入1-溴乙基乙酸酯(2.00g,12.0mmol)，加入完毕后室温搅拌3.0h，反应完全后过滤，浓缩得褐色固体，加入50mL二氯甲烷，水洗(30mL×1)，饱和食盐水洗涤(30mL ×1)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，所得固体柱层析分离得DSC4321精制品(1.47g)，收率：43.1％。纯度：98.3％。[M+H]+＝342.33。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ:7.50(d,J＝6.3Hz,1H),7.17–7.15(m,3H),6.94(s,1H),6.85–6.83(m,1H),6.55–6.53(m,1H),3.84(s,2H),3.70-3.67(m,1H),2.19(s,3H),1.78(d,J＝ 4.4Hz,3H),1.47(d,J＝4.2Hz,3H)。
按照上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的化合物化合物，合成了下列实施例化合物：
Figure BDA0003520472930000131
Figure BDA0003520472930000141
实施例十：MTT法测定S(+)-普拉洛芬衍生物细胞毒性
在96孔板上以1×104密度种植人正常肝细胞(HHL-5细胞)，每孔加入 200μL PBS，细胞均匀贴壁后置于37℃培养箱中孵育24h，待细胞浓度在1×105以上，加入预先配置好的S(+)-普拉洛芬衍生物或普拉洛芬溶液50μL(含有 0.2％DMSO的培养基)，最终药物浓度控制为10μM，每组重复三孔，加药完毕后置于37℃培养箱中孵育24h。用PBS将MTT配成5.0mg/mL，每孔加入 20μL，加入完毕后再置入培养箱中孵育4.0h，去除培养基，向每孔中加入200μL DMSO，震荡均匀后于490nm波长下测定每孔的吸光度，以未加药孔的吸光度值作为细胞存活100％，采用Graphpad Prism7.0软件计算细胞存活率，数据以百分比表示。数据如下表1：
表1：MTT法测定细胞存活率
Figure BDA0003520472930000151
实验结果显示，与普拉洛芬相比，本发明的S(+)-普拉洛芬衍生物细胞毒性显著降低。
实施例十一：S(+)-普拉洛芬衍生物化学稳定性测定
取S(+)-普拉洛芬衍生物100mg置于100mL容量瓶中，甲醇定容至100mL 作为储备溶液。取储备液1.0mL置于25mL容量瓶中，使用预热至(37.0±0.5)℃的50.0mM磷酸缓冲溶液(pH 7.4)稀释至定容刻度，配置完毕后置于 (37.0±0.5)℃的水浴中保温搅拌，在0、24h取样，使用HPLC(High Performance Liquid Chromatography)归一化法测定纯度变化。色谱柱条件：Waters XBridge C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm)，流动相为甲醇/水(90:10)。每组实验重复三次，以各自S(+)-普拉洛芬衍生物0h的峰面积为100％，24h后各自S(+)-普拉洛芬衍生物溶液测试的HPLC峰面积值与0h的峰面积比作为评价指标，计算24h后S(+)-普拉洛芬衍生物水解情况，计算结果如下表2：
表2：S(+)-普拉洛芬衍生物在pH 7.4缓冲溶液中水解程度：
Figure BDA0003520472930000152
Figure BDA0003520472930000161
稳定性数据表明本发明的S(+)-普拉洛芬衍生物在pH 7.4缓冲溶液中具有较好的稳定性。
实施例十二：静脉注射眼内组织分布及药代动力学研究
称取细胞毒性较低的化合物DSC4303与普拉洛芬各适量，加入助溶剂 DMSO，震荡全溶后用0.22μm的微孔滤膜过滤，PBS(pH 7.4)与生理盐水溶液定容，备用。
选取42只新西兰兔(2.5-3.0kg)，无眼疾，随机分为普拉洛芬组和DSC4303 组，每组21只。普拉洛芬组和DSC4303组分布各自随机分为7个亚组，每个亚组3兔6眼。各组新西兰兔分别静脉注射普拉洛芬和化合物DSC4303各 30mg/kg，分别于注射后0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h空气栓塞处死，迅速摘取眼球，用生理盐水反复冲洗。抽取房水、玻璃体，然后创开眼球，取出角膜、虹膜睫状体、晶状体，经滤纸吸干后称质量，置于试管中剪碎、匀浆。取匀浆1ml，置于10ml试管中，依次加内标20ul、二氯甲烷4ml，振荡1min，离心1min(4500r/min)。取二氯甲烷层3.0ml，置于5ml离心管中， 50℃水浴下氮气吹干，100ul流动相复溶，即制作得进样样品。其中普拉洛芬组检测消旋的普拉洛芬，DSC4303组中检测S(+)-普拉洛芬。所得数据经3p97 自动拟合得药动学参数值，实验结果如下表3：
表3：静脉注射眼内组织分布及药代动力学参数：
Figure BDA0003520472930000162
Figure BDA0003520472930000171
注：“/”表示未检出。
数据表明，新西兰兔单剂量注射普拉洛芬和DSC4303后，两个实验组除在玻璃体组织中均未检测到相应的检测物外，DSC4303组与普拉洛芬组相比，在眼睛的房水、角膜、虹膜睫状体和晶状体组织中，DSC4303具有更好的眼部组织分布。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员可以很容易地确定本发明的特征，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (9)

1.一种如下式(I)所示的S(+)-普拉洛芬衍生物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
Figure FDA0003520472920000011
式(I)中，
X选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C4亚烷基；
L选自-O-、-OC(O)O-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)-；
R1选自氢、或被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C6的烷胺基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基、C5-C18的芳基、C3-C12的杂芳基；
所述的基团A选自：氢、甲基、羟基或氨基取代的甲基；
所述的基团B选自：氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基。
2.如权利要求1所述S(+)-普拉洛芬衍生物，其药学上可接受的盐包括其无机酸盐、有机酸盐。
3.根据权利要求1～2中任一项所述S(+)-普拉洛芬衍生物，为具有如下结构化合物中一种：
Figure FDA0003520472920000012
Figure FDA0003520472920000021
4.权利要求1～3中任一项所述的S(+)-普拉洛芬衍生物、或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐作为环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)抑制剂用于制备预防和/或治疗炎症相关疾病药物中的用途。
5.权利要求4所述的用途，其中，所述炎症相关疾病包括风湿性关节炎、关节变形症、腰痛、颈肩腕综合症及牙周炎、感冒、急性呼吸道炎的镇痛解热，外伤手术后的消炎、眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、沙眼、眼缘炎、虹膜睫状体炎、泪腺炎、泪囊炎和角膜溃疡中的一种或者几种。
6.权利要求1～3中任一项所述的S(+)-普拉洛芬衍生物、或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗痛风药物中的用途。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1～3中任一项所述S(+)-普拉洛芬衍生物、或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的的制剂剂型包括片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、滴丸、软膏、硬膏、巴布膏、贴片、贴剂、膜剂、注射液、滴眼液、或喷雾剂。
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