CN114957114A - 一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法 - Google Patents

一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑溴‑3‑氯‑7‑甲氧基喹啉的合成方法，它是以4‑羟基‑7‑甲氧基喹啉、N‑氯代丁二酰亚胺(NCS)、三溴氧磷等为原料，经过二步反应得到目标产物4‑溴‑3‑氯‑7‑甲氧基喹啉。本发明具有环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点。

Description

一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是涉及一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法。
背景技术
4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉是药物化学中重要的医药中间体，其3位的氯原子，4位的溴原子都是具有高活性的反应位点，4位的溴原子可以和一些片段或中间体发生氨基化反应、醚化反应、偶联反应、醛基化反应、氰基化反应等，3位的氯原子也可发生氨基化反应、醚化反应、偶联反应、醛基化反应、氰基化反应等。4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉化合物对新药研发及其应用具有重要的作用。
因此，从4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉出发，合成一些特定的化合物，筛选一些活性好的药物分子已经引起了重视，将成为药物化学界的热点之一。
4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉该化合物是一种新型化合物，其结构和合成方法未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，特征是：包括如下步骤：
（1）将4-羟基-7-甲氧基喹啉添加到第一溶剂中，搅拌溶解，再向第一溶剂中加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，其中：4-羟基-7-甲氧基喹啉与第一溶剂的质量比为1:(3～10) ，4-羟基-7-甲氧基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的摩尔比为1：（1～3）；在0-110℃之间反应2-24小时，抽滤，得到3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品；
（2）在室温下将3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉添加到第二溶剂中，搅拌溶解，在降温下-15-10℃再向第二溶剂中加入三溴氧磷，其中： 3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉与第二溶剂的质量比为1：（3～10），3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉与三溴氧磷的摩尔比为1：（1～5）；在-15-100℃之间反应3-24小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用碱将溶液调到PH≧7，有固体析出，抽滤，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品。
优选的，步骤（1）中所述第一溶剂为冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种溶剂或两种混合溶剂；反应温度在10-70℃之间，反应时间为3-15小时。
优选的，步骤（1）中所述第一溶剂为冰醋酸。
优选的，步骤（2）中所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或两种混合溶剂，反应温度在-10-90℃之间，反应时间为5-20小时。
优选的，步骤（2）中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
优选的，步骤（2）中所述碱为氢氧化钠或氨水。
本发明是以4-羟基-7-甲氧基喹啉、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、三溴氧磷等为原料，经过二步反应得到目标产物4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉。
4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的分子结构式如下：
Figure 264752DEST_PATH_IMAGE001
。
本发明具有环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点。本发明特别是对抗感染药，抗肿瘤药的新药研发有重要作用。
附图说明
图1为4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例并对照附图对本发明作进一步的说明。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉合成线路如下：
Figure 978630DEST_PATH_IMAGE002
。
实施例1：
一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
第一步：3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉的合成
往反应瓶中先后加入冰醋酸（150g），4-羟基-7-甲氧基喹啉（50.0g，0.29mol），搅拌溶解，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)（38.74g,0.29mol），在50℃之间反应5小时，有黄色固体产生，抽滤，干燥得3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品39.52g；
第二步：4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成
在室温下往反应瓶中先后加入N,N-二甲基甲酰胺(150g)，3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(50g，0.24mol),搅拌溶解，降温至-15℃，再加入三溴氧磷（68.81g,0.24mol）,加完后再升温，在0℃反应30分钟，20℃反应10小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用氢氧化钠将溶液调到PH≧7,有固体析出，抽滤，水洗，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品38.48g。
实施例2：
一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
第一步：3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉的合成
往反应瓶中先后加入冰醋酸（250g），4-羟基-7-甲氧基喹啉（50g，0.29mol），搅拌溶解，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)（77.45g,0.44mol），搅拌溶解，在110℃之间反应24小时，有黄色固体产生，抽滤，干燥得3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品49.85g；
第二步：4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成
在室温下往反应瓶中先后加入三氯甲烷(200g)，N,N-二甲基甲酰胺(5g)，3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(50g，0.24mol),搅拌溶解，降温至0℃，再加入三溴氧磷（137.61g,0.48mol）,加完后再升温，在10℃反应30分钟，100℃反应8小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用氨水将溶液调到PH≧7,有固体析出，抽滤，水洗，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品55.60g。
实施例3：
一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
第一步：3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉的合成
往反应瓶中先后加入冰醋酸（350g），N,N-二甲基甲酰胺(10g)，4-羟基-7-甲氧基喹啉（50g，0.29mol），搅拌溶解，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)（50.7g,0.58mol），搅拌溶解，在0℃之间反应20小时，有黄色固体产生，抽滤，干燥得3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品55.93g；
第二步：4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成
在室温下往反应瓶中先后加入二氯甲烷（400g），N,N-二甲基甲酰胺(5g)，3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(50g，0.24mol),搅拌溶解，降温至2℃，再加入三溴氧磷（172.01g,0.6mol）,加完后再升温，在5℃反应30分钟，70℃反应3小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用碳酸钠将溶液调到PH≧7,有固体析出，抽滤，水洗，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品58.86g。
实施例4：
一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
第一步：3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉的合成
往反应瓶中先后加入乙腈（250g），4-羟基-7-甲氧基喹啉（50.0g，0.29mol），搅拌溶解，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)（38.74g,0.29mol），搅拌溶解，在70℃之间反应7小时，有黄色固体产生，抽滤，干燥得3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品46.78g；
第二步：4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成
在室温下往反应瓶中先后加入四氯化碳(250g)，3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(50g，0.24mol),搅拌溶解，降温至-10℃，再加入三溴氧磷（172.01g,0.6mol）,加完后再升温，在3℃反应30分钟，30℃反应12小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用氢氧化钾将溶液调到PH≧7,有固体析出，抽滤，水洗，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品58.86g。
实施例5：
一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
第一步：3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉的合成
往反应瓶中先后加入四氢呋喃（300g），N,N-二甲基甲酰胺(5g)，4-羟基-7-甲氧基喹啉（50.0g，0.29mol），搅拌溶解，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)（38.74g,0.68mol），搅拌溶解，在33℃之间反应2小时，有黄色固体产生，抽滤，干燥得3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品50.43g；
第二步：4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成
在室温下往反应瓶中先后加入乙腈(500g)，3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(50g，0.24mol),搅拌溶解，降温至-2℃，再加入三溴氧磷（172.01g,0.6mol）,加完后再升温，在5℃反应30分钟，55℃反应15小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用碳酸钾将溶液调到PH≧7,有固体析出，抽滤，水洗，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品58.86g。
实施例6：
一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
第一步：3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉的合成
往反应瓶中先后加入二甲基亚砜（500g），4-羟基-7-甲氧基喹啉（50.0g，0.29mol），搅拌溶解，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)（38.74g,0.87mol），搅拌溶解，在90℃之间反应12小时，有黄色固体产生，抽滤，干燥得3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品58.56g；
第二步：4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成
在室温下往反应瓶中先后加入1，2-二氯乙烷（250g），N,N-二甲基甲酰胺（5g），3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(50g，0.24mol),搅拌溶解，降温至-7℃，再加入三溴氧磷（172.01g,0.48mol）,加完后再升温，在9℃反应30分钟，70℃反应24小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用氨水将溶液调到PH≧7,有固体析出，抽滤，水洗，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品64.21g。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换及辅助成分的添加，具体方式的选择等，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (7)

1.一种4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将4-羟基-7-甲氧基喹啉添加到第一溶剂中，搅拌溶解，再向第一溶剂中加入N-氯代丁二酰亚胺，其中：4-羟基-7-甲氧基喹啉与第一溶剂的质量比为1:(3～10) ，4-羟基-7-甲氧基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：（1～3）；在0-110℃之间反应2-24小时，抽滤，得到3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉产品；
（2）在室温下将3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉添加到第二溶剂中，搅拌溶解，在降温下-15-10℃再向第二溶剂中加入三溴氧磷，其中： 3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉与第二溶剂的质量比为1：（3～10），3-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉与三溴氧磷的摩尔比为1：（1～5）；在-15-100℃之间反应3-24小时，有褐色固体产生，抽滤，得固体，再把固体倒入冰水中溶解，用碱将溶液调到PH≧7，有固体析出，抽滤，干燥得到4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的成品。
2.根据权利要求1所述的4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述第一溶剂为冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈，中的一种溶剂或两种混合溶剂，反应温度在10-70℃之间，反应时间为3-15小时。
3.根据权利要求1所述的4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述第一溶剂为冰醋酸。
4.根据权利要求1所述的4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或两种混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中的一种或两种混合溶剂，反应温度在-10-90℃之间，反应时间为5-20小时。
6.根据权利要求1所述的4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
7.根据权利要求6所述的4-溴-3-氯-7-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱为氢氧化钠或氨水。
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