CN114948937B - 五味子丙素在制备治疗瑞戈非尼肝脏毒性药物中的应用 - Google Patents

五味子丙素在制备治疗瑞戈非尼肝脏毒性药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了五味子丙素在制备治疗瑞戈非尼肝脏毒性药物中的应用，属于医药领域。本发明提供了一种能够有效改善瑞戈非尼诱发肝脏毒性的药物，五味子丙素可通过下调肝脏中p53蛋白水平，对瑞戈非尼引起的肝脏损伤起到保护作用。通过与五味子丙素联合用药减轻肿瘤患者由于服用瑞戈非尼而引起的严重肝脏损伤，在很大程度上扩大了瑞戈非尼的临床使用；五味子丙素是来源于北五味子的天然产物，安全性高，临床可行性强。

Description

五味子丙素在制备治疗瑞戈非尼肝脏毒性药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及五味子丙素的新用途，即五味子丙素对抗瑞戈非尼肝脏毒性中的应用，其能够减轻瑞戈非尼引起的肝脏毒副作用。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)是一种口服多激酶抑制剂，能够同时抑制与肿瘤增殖、血管新生和肿瘤微环境相关的信号通路，2012年由美国FDA批准上市用于治疗转移性结直肠癌，随后于2013年及2017年分别被批准用于转移性胃肠道间质瘤及一线治疗失败后的晚期肝细胞癌，具有重要的临床应用价值和治疗前景。然而，瑞戈非尼临床使用时存在严重甚至致死性的肝脏毒性，研究数据显示有39-65％患者在使用瑞戈非尼后表现出谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平的升高，0.8-1.6％的患者出现致死性的肝脏毒性(DemetriGD,et al.Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinalstromal tumours after failure of imatinib and sunitinib(GRID):aninternational,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase3trial.Lancet.2013,381(9863):295-302；Grothey A,et al.Regorafenib monotherapyfor previously treated metastatic colorectal cancer(CORRECT):aninternational,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase3trial.Lancet.2013,381(9863):303-12.)，因此瑞戈非尼肝脏毒性已被美国FDA标记为“黑框警告”。瑞戈非尼的肝脏毒性问题在很大程度上限制了瑞戈非尼的临床应用。
目前可治疗瑞戈非尼肝脏毒性的有效手段有限，临床上使用瑞戈非尼期间应定期检测肝功能，出现肝损伤情况通常采用减药或停药。鉴于该药在临床治疗上对于结直肠癌患者以及索拉菲尼治疗失败的肿瘤患者具有重要且不可替代的意义，开发出肝脏保护剂对于瑞戈非尼的临床安全应用有非常重要的现实意义。
五味子为木兰科植物五味子或华中五味子的干燥成熟果实。现有研究显示，五味子对四氯化碳(CCl4)所致的小白鼠肝损伤具有一定的保护作用，能特异性降低血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶的含量，减轻肝细胞损伤(五味子对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤的作用研究，中医药学报，2009年第37卷第4期)。CCl4是一种经典的致肝损伤化学物品，在肝脏中产生三氯甲基自由基，启动肝细胞膜脂质过氧化，使肝细胞受损。五味子通过提高机体对氧自由基损伤的抵抗能力对由四氯化碳引起的小鼠肝纤维化有明显的保护作用。目前尚无五味子干预瑞戈非尼肝脏毒性的报道。
课题组在前期研究中发现，瑞戈非尼通过上调p53蛋白水平，促进肝细胞死亡进而诱导肝脏毒性的发生，敲低肝细胞中p53后可以有效逆转瑞戈非尼对肝细胞的杀伤作用，因此，利用p53抑制剂与瑞戈非尼联用药物有望减轻瑞戈非尼单独用药带来的肝脏毒副作用。而目前尚无五味子具有抑制p53蛋白表达活性的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够有效逆转瑞戈非尼诱导肝脏毒性的药物，通过联合用药以减轻瑞戈非尼单独用药导致的肝脏毒副作用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了五味子丙素在制备治疗p53上调表达引发的肝脏损伤的药物中的应用。五味子丙素(Schisandrin C)是从北五味子木脂素分离出的天然化合物，CAS号为61301-33-5，分子式为C22H24O6，分子量为384.42。
本发明研究表明，肝细胞中p53蛋白水平显著上调，促进肝细胞死亡进而导致肝脏损伤的发生，五味子丙素可通过下调肝脏中p53蛋白水平逆转肝脏损伤的发生，因此，五味子丙素可应用于治疗因p53上调表达引发的肝脏损伤。
进一步的，所述药物为治疗瑞戈非尼引发肝脏毒副作用的药物。本发明对瑞戈非尼肝脏毒副作用发生机制研究发现，瑞戈非尼通过诱导p53依赖的凋亡诱发肝脏毒性。
进一步的，五味子丙素可通过下调p53水平改善瑞戈非尼诱导的肝脏损伤。
因此，利用五味子丙素与瑞戈非尼联合用药可抑制瑞戈非尼诱发p53依赖的细胞凋亡，从而减轻瑞戈非尼单独用药引发的肝脏毒副作用。
优选的，所述药物中五味子丙素的有效剂量为10～20mg/kg。该用药剂量为安全有效剂量。
优选的，所述药物还包括药物上可接受的载体。
本发明的另一个目的是提供一种抗肿瘤联合用药物，包括五味子丙素和药学上可接受的载体形成的第一制剂，以及瑞戈非尼和药学上可接受的载体形成的第二制剂。
本发明针对瑞戈非尼引发的肝脏毒性，提供了一种可以有效治疗瑞戈非尼肝脏毒性的药物。与瑞戈非尼单用组相比，合用五味子丙素组小鼠的肝脏功能得到明显改善，可以显著逆转单用瑞戈非尼引起的小鼠肝脏转氨酶水平的升高。此外，所用的五味子丙素剂量低，单用不会对小鼠的存活、生理状态、肝脏的生理功能等产生影响，提示五味子丙素作为肝脏的保护剂是合理且安全的。
优选的，所述药物中五味子丙素和瑞戈非尼的质量比为0.025～0.05：1。
优选的，400mg/kg瑞戈非尼与20mg/kg五味子丙素的使用剂量联合用药。
所述药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
所述药物的剂型为液体制剂或固体制剂，包括口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。
本发明还提供了所述的抗肿瘤联合用药物在制备治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝细胞癌的药物中的应用。
本发明具备的有益效果：
(1)本发明提供了一种能够有效改善瑞戈非尼诱发肝脏毒性的药物，五味子丙素可通过下调肝脏中p53蛋白水平，对瑞戈非尼引起的肝脏损伤起到保护作用。通过与五味子丙素联合用药减轻肿瘤患者由于服用瑞戈非尼而引起的严重肝脏损伤，在很大程度上扩大了瑞戈非尼的临床使用；
(2)五味子丙素是来源于北五味子的天然产物，安全性高，临床可行性强。
附图说明
图1为合用五味子丙素对瑞戈非尼诱导的小鼠转氨酶和肝脏系数的影响，其中(A)为谷丙转氨酶(ALT)的水平；(B)为肝脏系数(LW/BW)。
图2为合用五味子丙素对减轻瑞戈非尼诱导的小鼠肝脏损伤的影响。
图3为瑞戈非尼作用下小鼠肝脏p53蛋白表达水平。
图4为肝脏切片免疫组织化学染色法检测合用五味子丙素p53蛋白水平的影响。
图5为siRNA敲低肝细胞p53后肝细胞存活率。
图6为不同浓度五味子丙素作用下p53蛋白表达水平。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明，不用来限制本发明的适用范围。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范围。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
C57BL/6J小鼠购买自北京维通利华实验动物技术有限公司；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)购买自上海国药集团；人正常肝细胞株HL-7702购自中国科学院上海细胞库；p53抗体购自Santa Cruz Biotechnology公司；GAPDH抗体购自杭州戴格生物技术有限公司；siRNA购自上海吉玛制药有限公司，negative control正义链序列为5’-UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3’；si p53正义链为5’-CCAUCCACUACAACUACAUTT-3’；siRNA转染试剂plus jet购自Polyplus Transfection公司；免疫组织化学检测试剂购自北京中杉金桥生物技术有限公司；MTT购自上海碧云天生物技术有限公司。
瑞戈非尼，CAS号为835621-07-3，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为C21H15N4O3F4Cl，分子量为482.8154，购买自天津希恩思奥普德科技有限公司。结构式如下：
五味子丙素，CAS号为61301-33-5，分子式为C22H24O6，分子量为384.42，购买自南通经纬生物科技有限公司。结构式如下：
实施例1
1、20只雄性C57BL/6小鼠，随机分成4组，分别为对照组、瑞戈非尼组、五味子丙素组、瑞戈非尼+五味子丙素合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。瑞戈非尼给予的剂量为400mg/kg/day，五味子丙素剂量为20mg/kg/day，对照组用0.5％的CMC-Na溶液代替。连续给药6周后，使用眼眶采血方式收集血样，检测血清中肝脏损伤的生化标记物谷丙转氨酶(ALT)的水平，随后处死小鼠，剖取肝脏，称重，考察小鼠脏器指数，并对肝脏组织进行包埋、切片、HE染色。
肝功能指标结果如图1A所示，对照组、瑞戈非尼组、五味子丙素组和合用组的肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)分别为33.98±2.65U/L、104.7±13.77U/L、46.92±4.39U/L与54.32±13.59U/L。
小鼠脏器指数结果如图1B所示，对照组、瑞戈非尼组、五味子丙素组和合用组的肝脏系数(LW/BW)分别为3.74±0.05％、4.86±0.08％、3.88±0.05％与3.90±0.07％。
以上数据表明瑞戈非尼可引起小鼠肝脏功能损伤，并且瑞戈非尼诱导的小鼠肝脏功能损伤在五味子丙素合用后得到明显逆转。
对肝脏组织切片进行HE染色，结果如图2所示，单用瑞戈非尼引起的免疫细胞浸润以及细胞空泡样变性损伤在合用五味子丙素后都得到了明显的改善。
2、取对照组以及瑞戈非尼组小鼠部分肝脏组织，提取蛋白并定量，随后采用western blot的方法检测给药后p53蛋白的表达水平。结果如图3所示，与对照组相比，瑞戈非尼会显著上调小鼠肝脏中p53蛋白水平。
3、对肝脏切片进行免疫组织化学染色，检测p53蛋白水平的变化。结果如图4所示，瑞戈非尼引起的p53水平增加在合用五味子丙素后被显著逆转。
实施例2
1、将人正常肝细胞株HL-7702以15万/孔的密度种于6孔板中，采用脂质体转染技术构建了p53敲低的人正常肝细胞株，研究敲低p53对瑞戈非尼引起的组织损伤的保护作用。
在对照和敲低p53的细胞株中分别给予8μM的瑞戈非尼作用48h，采用MTT的方法检测细胞的存活率。结果如图5显示，采用p53 siRNA敲低肝细胞中p53后可以有效逆转瑞戈非尼对肝细胞的杀伤作用。上述结果说明瑞戈非尼通过诱导p53依赖的死亡诱发肝脏毒性。
2、将人正常肝细胞株HL-7702以25万/孔的密度种于6孔板中，过夜贴壁稳定后，给予0，20，30，40，50，60μM的五味子丙素作用48h后，收集细胞并裂解，采用western blot方法检测p53的表达水平，结果如图6所示，五味子丙素可通过剂量依赖的方式下调p53蛋白水平。
以上结果共同表明五味子丙素通过下调p53水平改善瑞戈非尼诱导的小鼠肝脏损伤。

Claims (7)

1.五味子丙素在制备治疗瑞戈非尼引发的肝脏损伤的药物中的应用，其特征在于，所述瑞戈非尼引发的肝脏损伤表现为免疫细胞浸润以及细胞空泡样变性损伤，瑞戈非尼引起肝脏中p53蛋白水平增加，通过诱导p53依赖的凋亡诱发肝脏毒性，五味子丙素通过下调p53水平改善瑞戈非尼诱导的肝脏损伤。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中五味子丙素的有效剂量为10～20mg/kg。
3.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括五味子丙素和药学上可接受的载体形成的第一制剂，以及瑞戈非尼和药学上可接受的载体形成的第二制剂；五味子丙素通过下调p53水平改善瑞戈非尼诱导的肝脏损伤，瑞戈非尼引发的肝脏损伤表现为免疫细胞浸润以及细胞空泡样变性损伤，瑞戈非尼引起肝脏中p53蛋白水平增加，通过诱导p53依赖的凋亡诱发肝脏毒性。
4.如权利要求3所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于，所述药物中五味子丙素和瑞戈非尼的质量比为0.025～0.05:1。
5.如权利要求3所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于，400mg/kg瑞戈非尼与20mg/kg五味子丙素的使用剂量联合用药。
6.如权利要求3所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
7.如权利要求3-6任一项所述的抗肿瘤联合用药物在制备治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝细胞癌的药物中的应用。
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