CN114940678B - 一种吡唑并嘧啶酯类化合物 - Google Patents

一种吡唑并嘧啶酯类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种吡唑并嘧啶酯类化合物，其结构如以下通式所示：

Description

一种吡唑并嘧啶酯类化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，是关于一种吡唑并嘧啶酯类化合物。
背景技术
淋巴瘤是从淋巴细胞发展而来的血液癌症，淋巴细胞是在骨髓中产生并在血液及淋巴组织中发现的一种亚型血液细胞。淋巴瘤的两种主要类型是霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中后者占80％～90％。NHL包括由淋巴组织引起的一组异质性恶性肿瘤，在中国最常见的亚型为DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)、CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤)、FL(滤泡性淋巴瘤)、MZL(***边缘区B细胞淋巴瘤)及MCL(套细胞淋巴瘤)，其中根据不同的淋巴细胞起源，约85％为B细胞淋巴瘤。
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton's tyrosine kinase)是Tec家族中一种非受体类、细胞质中的酪氨酸蛋白激酶，参与TLR、BAFF-R、BCR以及CXCR4/5信号的转导，参与调控B细胞的增殖、分化、凋亡及迁移。BTK在恶性B细胞淋巴瘤的发病过程中具有重要作用，BTK抑制剂是B细胞淋巴瘤治疗的重要药物。
目前多种BTK抑制剂在临床试验中明确证实了其对于发病率最高的淋巴瘤——恶性B细胞淋巴瘤具有超越传统化疗的疗效。目前已上市的BTK抑制剂包括伊布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、替拉鲁替尼(Tirabrutinib)和奥布替尼(Orelabrutinib)等，其结构式分别如下所示：
Figure BDA0003280547810000011
Figure BDA0003280547810000021
其中伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂，它改变了CLL和MCL的治疗模式，可以口服进行治疗，并获得相对持久的缓解。
BTK抑制剂的长期疗效已得到证实，但仍存在一些不足。如口服吸收后首过效应明显，导致绝对生物利用度低；体内血药达峰时间和消除半衰期均较短，导致血药浓度波动大。
使用BTK抑制剂一旦出现出血、骨髓抑制等不良反应，必须调整剂量甚至终止治疗。由于其吸收、消除速度快，血药浓度波动大，其较高的血药浓度峰值成为使用剂量的限制因素，直接影响药物疗效。
发明内容
基于BTK抑制剂在实际使用中所存在的上述缺点和不足，本案发明人对现有BTK抑制剂结构做了一系列的改造，并对改造后的各化合物的药物动力学等进行了研究，并从中成功地找到了一类吡唑并嘧啶酯类化合物。
因此，本发明的第一个方面，提供了一种吡唑并嘧啶酯类化合物，其结构如以下通式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003280547810000022
其中，R选自-C2H5，-CH(CH3)2，-(CH2)2CH3，-(CH2)3CH3，-CH2CH(CH3)2，-(CH2)5CH3，-Bn，-(CH2)10CH3，-(CH2)13CH3，-CH(C2H5)2，-CH(CH(CH3)2)2，-(CH2)7CH3以及-CH2CH(C2H5)2。
本发明的第二个方面，提供了所述吡唑并嘧啶酯类化合物的制备方法：
以市售的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮为原料，与相应的氯甲酸酯反应得到目标化合物：
Figure BDA0003280547810000031
其中，R选自-C2H5，-CH(CH3)2，-(CH2)2CH3，-(CH2)3CH3，-CH2CH(CH3)2，-(CH2)5CH3，-Bn，-(CH2)10CH3，-(CH2)13CH3，-CH(C2H5)2，-CH(CH(CH3)2)2，-(CH2)7CH3以及-CH2CH(C2H5)2。
本发明的第三个方面，提供了所述吡唑并嘧啶酯类化合物用于制备治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病等血液疾病的药物的应用。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的吡唑并嘧啶酯类化合物的首过效应较小，口服吸收后迅速进入血浆并水解为活性代谢物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，即水解为4-氨基活性代谢物(4-AAM)发挥药效，所述4-氨基活性代谢物是目前临床中普遍认可的活性物质。
与所述4-氨基活性代谢物相比，本发明所述化合物由于吸收代谢行为不同，血药浓度峰值变小且AUC更大，药代动力学特性较现有的BTK抑制剂更适合临床需求。
2、本发明的吡唑并嘧啶酯类化合物的AUC相当于所述4-氨基活性代谢物同物质的量给药的77％-180％，且达峰时间最高达2h，平均滞留时间达2.5-4.3h，较4-氨基活性代谢物均有明显的优势。
其中，化合物3的AUC相当于所述4-氨基活性代谢物同物质的量给药的180％，达峰时间2h，平均滞留时间2.9h；化合物1的AUC相当于所述4-氨基活性代谢物同物质的量给药的137％，达峰时间1h，平均滞留时间2.8h；化合物4的AUC相当于所述4-氨基活性代谢物同物质的量给药的127％，达峰时间2h，平均滞留时间2.5h；化合物2的AUC相当于所述4-氨基活性代谢物同物质的量给药的88％，达峰时间2h，平均滞留时间4.3h。
3、本发明的吡唑并嘧啶酯类化合物可提供更高的生物利用度、更平稳的血药浓度和更持久的作用时长。
附图说明
图1显示了4-氨基活性代谢物大鼠灌胃给药后的药时曲线；
图2显示了化合物1大鼠灌胃给药后的药时曲线；
图3显示了化合物2大鼠灌胃给药后的药时曲线；
图4显示了化合物3大鼠灌胃给药后的药时曲线；
图5显示了化合物4大鼠灌胃给药后的药时曲线；
图6显示了化合物5大鼠灌胃给药后的药时曲线。
具体实施方式
下面结合附图，以具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。应理解，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的范围。
本发明的上下文中，所涉及的术语的定义如下：
血药浓度：指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，药物在体内的浓度随着时间而变化。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时间。这个时间点，血药浓度最高，用来分析合理的服药时间。
AUC是血药浓度-时间曲线下的面积的简写，在现代药物动力学的研究中，AUC是药物体内的一个重要参数，该面积代表一次服药后某时间内的药物吸收总量，而且可用来计算药物的生物利用度。
消除半衰期：指药物达到分布平衡后的血药浓度减少50％所需的时间。
首过效应：指内服药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象。
本发明的上下文中，所涉及的结构通式(I)的化合物，其编号与R基的对应关系如以下表1所示：
表1
化合物编号 R基
1 -CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2 -(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
3 -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub>
4 -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5 -(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>CH<sub>3</sub>
6 -Bn
7 -(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub>
8 -(CH<sub>2</sub>)<sub>13</sub>CH<sub>3</sub>
9 -CH(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>2</sub>
10 -CH(CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
11 -(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>CH<sub>3</sub>
12 -C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>
13 -CH<sub>2</sub>CH(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>2</sub>
实施例1化合物1的制备
在氮气保护下的500ml三口瓶中，加入1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮10g、二氯甲烷200g和氯甲酸异丙酯10g，降温至10度，滴加吡啶6.45g，10-20分钟滴完，保温反应3-4小时，TLC监控至几乎无原料点时停止反应。
加入冰水100g，分液，水相通过50g二氯甲烷萃取，合并分液和萃取后的有机相，水洗，浓缩过柱得产品5.0g，收率41.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.33(s,1H),7.76(d,J＝5.6Hz,2H),7.37–7.40(t,J＝5.2Hz,2H),7.15-7.18(m,3H),7.07-7.09(m,2H),6.54-6.65(m,1H),6.27-6.33(t,J＝12Hz,1H),5.66–5.74(dd,J＝25.2,6.8Hz,1H),4.82-4.86(m,1H),4.01-4.61(m,1H),3.19-3.82(m,1H),2.38-2.46(m,1H),2,27-2.29(m,1H),2.00-2.04(m,2H),1.74-1.76(m,1H),1.20-1.34(m,8H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ171.19,165.77,158.51,156.46,155.13,153.04,150.88,144.12,129.94(2C),129.70(2C),128.19,127.81,127.56,123.98,119.43(2C),119.03(2C),102.16,70.41,53.77,52.75,49.98,46.01,30.13(2C),25.31。
质谱测得[M+H]+＝527.3，与分子式相符。
实施例2化合物2的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于以氯甲酸丙酯替代氯甲酸异丙酯，得目标化合物5.5g，收率46.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.26(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.37–7.40(t,J＝5.2Hz,2H),7.15-7.19(m,3H),7.07-7.10(m,2H),6.54-6.65(m,1H),6.27-6.33(t,J＝12Hz,1H),5.66–5.74(dd,J＝26.4,6.8Hz,1H),4.89-4.91(m,1H),4.04-4.61(m,1H),3.20-3.82(m,1H),2.38-2.45(m,1H),2,27-2.29(m,1H),2.02-2.04(m,2H),1.74-1.76(m,1H),1.52-1.64(m,3H),1.26-1.46(m,1H),0.79-1.04(m,4H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.78,158.58,156.45 155.22,154.74,152.79,151.25,143.97,129.95(2C),129.78(2C),128.21,127.55,124.01,119.42(2C),119.14,119.09(2C),102.01,53.79,52.79,49.99,45.92,42.20,25.30,23.88,14.20。
质谱测得[M+H]+＝527.3，与分子式相符。
实施例3化合物3的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于以氯甲酸丁酯替代氯甲酸异丙酯，得目标化合物5.8g，收率47.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.40(s,1H),7.64-7.66(m,2H),7.38–7.44(t,J＝5.2Hz,2H),7.16-7.19(m,3H),7.08-7.09(m,2H),6.54-6.65(m,1H),6.27-6.33(t,J＝12Hz,1H),5.66–5.74(dd,J＝26.0,6.4Hz,1H),4.89-4.90(m,1H),4.06-4.61(m,1H),3.19-3.81(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2,27-2.29(m,1H),2.01-2.09(m,2H),1.74-1.76(m,1H),1.52-1.60(m,3H),1.14-1.38(m,3H),0.81-0.95(m,4H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.77,158.64,156.42,155.29,154.74,152.81,151.13,143.84,129.95(2C),129.81(2C),128.19,127.56,124.02,119.56,119.44(2C),119.12(2C),106.47,66.20,53.80,52.79,49.98,45.91,42.19,29.99,25.29,23.88。
质谱测得[M+H]+＝541.3，与分子式相符。
实施例4化合物4的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于以氯甲酸异丁酯替代氯甲酸异丙酯，得目标化合物5.2g，收率42.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.06(s,1H),7.76-7.77(d,J＝4.4Hz,2H),7.37–7.40(t,J＝5.2Hz,2H),7.15-7.18(m,3H),7.07-7.09(m,2H),6.54-6.65(m,1H),6.27-6.33(t,J＝12.6Hz,1H),5.66–5.74(dd,J＝26.0,6.4Hz,1H),4.89-4.91(m,1H),4.04-4.61(m,1H),3.20-3.80(m,1H),2.38-2.45(m,2H),2,27-2.29(m,1H),2.01-2.04(m,2H),1.88-1.92(m,2H),0.76-1.02(m,8H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.78,158.63,156.37,155.32,154.75,152.77,151.07,143.77,129.96(2C),129.85(2C),129.73,128.21,127.54,124.06,119.40(2C),119.06(2C),101.72,72.23,53.80,52.79,49.98,46.09,29.99(2C),25.29,23.87。
质谱测得[M+H]+＝541.3，与分子式相符。
实施例5化合物5的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于以氯甲酸己酯替代氯甲酸异丙酯，得目标化合物4.8g，收率37.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.11-8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.67(m,2H),7.37–7.40(t,J＝5.2Hz,2H),7.15-7.18(m,3H),7.07-7.09(m,2H),6.54-6.63(m,1H),6.27-6.33(t,J＝12.8Hz,1H),5.66–5.74(dd,J＝26.0,6.8Hz,1H),4.89-4.91(m,1H),4.01-4.61(m,1H),3.19-3.81(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2,27-2.29(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.74-1.76(m,1H),1.50-1.59(m,3H),1.24-1.37(m,7H),0.84-0.90(m,4H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.79,158.56,156.47,155.27,154.75,152.79,151.19,143.78,129.94(2C),129.80(2C),128.21,127.54,124.00,119.56,119.37(2C),119.14(2C),101.93,66.51,53.80,52.79,49.98,45.92,42.20,32.77,30.26,29.98,23.88,14.20。
质谱测得[M+H]+＝569.3与分子式相符。
实施例6化合物6的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于以氯甲酸苄酯替代氯甲酸异丙酯，得目标化合物6.5g，收率49.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.85(s,1H),7.63-7.65(m,2H),7.34–7.38(m,7H),7.13-7.18(m,3H),7.06-7.07(d,J＝5.6Hz,2H),6.53-6.65(m,1H),6.27-6.33(t,J＝9.2Hz,1H),5.65–5.74(dd,J＝26.8,6.0Hz,1H),5.10(s,2H),4.88-4.90(m,1H),4.04-4.60(m,1H),3.19-3.80(m,1H),2.36-2.42(m,1H),2,26-2.28(m,1H),2.01-2.03(m,1H),1.70-1.75(m,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.77,158.69,156.35,154.72,152.54,150.72,143.62,135.14,129.99(2C),129.88(2C),128.75,128.65(2C),128.58,128.42(2C),128.22,127.54,124.09,124.06,119.50(2C),119.14(2C),101.75,67.87,53.82,45.84,42.19,30.28,25.29。
质谱测得[M+H]+＝575.3，与分子式相符。
实施例7化合物7的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于用5eq.正十一醇和7.5eq.三乙胺及2.5eq.三光气制备氯甲酸正十一醇酯粗品，所述粗品直接替代实施例1中的氯甲酸异丙酯，反应后柱层析得到目标化合物1.38g，收率19.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.84(d,J＝10.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.42–7.37(m,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.07–7.03(m,2H),6.76(ddd,J＝39.6,16.3,10.5Hz,1H),6.07(t,J＝15.7Hz,1H),5.63(dd,J＝32.5,10.3Hz,1H),4.45–4.01(m,5H),2.13–1.98(m,2H),1.86(d,J＝11.1Hz,1H),1.58(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),1.43(s,1H),1.24(dd,J＝24.6,8.0Hz,18H),0.81(dd,J＝9.0,4.6Hz,3H).
质谱测得[M+H]+＝639.39，与分子式相符。
实施例8化合物8的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于用5eq.正十四醇和7.5eq.三乙胺及2.5eq.三光气制备氯甲酸正十四醇酯粗品，粗品直接替代实施例1中的氯甲酸异丙酯，反应后柱层析得到目标化合物1.35g，收率17.5％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.88–8.77(m,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.40–7.36(m,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),7.05–7.01(m,2H),6.82–6.67(m,1H),6.05(dd,J＝23.3,17.2Hz,1H),5.61(dd,J＝49.7,10.5Hz,1H),4.44,4.00(d,J＝10.7Hz,1H),4.30(d,J＝10.5Hz,1H),4.19–4.05(m,3H),3.50,2.90(t,J＝11.0Hz,1H),3.12–3.05(m,1H),2.02–1.95(m,1H),1.85(d,J＝12.7Hz,1H),1.60–1.53(m,2H),1.28–1.16(m,24H),0.79(t,J＝6.9Hz,3H).
质谱测得[M+H]+＝681.23，与分子式相符。
实施例9化合物9的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于用5eq.3-戊醇和7.5eq.三乙胺及2.5eq.三光气制备氯甲酸3-戊醇酯粗品，粗品直接替代实施例1中的氯甲酸异丙酯，反应后柱层析得到目标化合物1.11g，收率17.1％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.86–8.47(m,1H),7.82–7.32(m,5H),7.25–6.89(m,6H),6.74(ddd,J＝25.8,16.0,10.2Hz,1H),6.05(dd,J＝23.7,17.5Hz,1H),5.61(dd,J＝55.1,10.5Hz,1H),5.02–3.74(m,6H),1.79–1.29(m,8H),0.81(dt,J＝27.6,7.4Hz,6H).
质谱测得[M+H]+＝555.19，与分子式相符。
实施例10化合物10的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于用5eq.2,4-二甲基-3-戊醇和7.5eq.三乙胺及2.5eq.三光气制备氯甲酸-2,4-二甲基-3-戊醇酯粗品，粗品直接替代实施例1中的氯甲酸异丙酯，反应后柱层析得到目标化合物1.07g，收率16.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.88(d,J＝12.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.42–7.37(m,2H),7.17–7.04(m,5H),6.86–6.68(m,1H),6.07(t,J＝15.8Hz,1H),5.69–5.54(m,1H),4.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.37–4.30(m,1H),4.12(d,J＝14.2Hz,1H),3.99(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),2.07(dd,J＝13.2,10.0Hz,2H),1.96–1.82(m,4H),1.44(s,1H),1.26–1.12(m,1H),0.85(d,J＝6.4Hz,12H).
质谱测得[M+H]+＝583.32，与分子式相符。
实施例11化合物11的制备
制备步骤与实施例1相同，差别在于用5eq.正辛醇和7.5eq.三乙胺及2.5eq.三光气制备氯甲酸正辛酯粗品，粗品直接替代实施例1中的氯甲酸异丙酯，反应后柱层析得到目标化合物0.57g，收率8.4％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.84(d,J＝17.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(dd,J＝8.2,7.7Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(t,J＝9.6Hz,2H),7.05(t,J＝6.6Hz,2H),6.84–6.69(m,1H),6.08(dt,J＝22.5,11.3Hz,1H),5.64(dd,J＝49.0,10.3Hz,1H),4.38(d,J＝85.6Hz,1H),4.21–3.95(m,4H),3.52,2.92(t,J＝11.2Hz,1H),3.11(dd,J＝22.3,11.0Hz,1H),2.10–1.85(m,4H),1.65–1.56(m,2H),1.27–1.20(m,10H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H).
质谱测得[M+H]+＝597.35，[M+Na]+＝619.33，与分子式相符。
实施例12化合物药代动力学检测
仪器：超高压液相色谱(Acquity UPLC,Waters)、三重四极杆质谱(Qtrap 5500，Sciex)、高速冷冻离心机(5430R,Eppendorf)。
色谱条件：色谱柱Waters BEH C18 2.1x 50mm，1.7μm，柱温45℃。流动相由0.1％甲酸水溶液(A)和乙腈构成，梯度见表2所示：
表2
Gradient Table
Time Flow Rate ％A ％B
initial 0.400 70.0 30.0
3.00 0.400 0.0 100.0
3.50 0.400 0.0 100.0
4.00 0.400 0.0 100.0
4.10 0.400 70.0 30.0
5.10 0.400 70.0 30.0
质谱条件：正离子多反应监测(MRM)模式，Curtain Gas及Gas1、Gas2均设为45psi，离子源温度500℃，离子源电压5000V。
各化合物的母离子(Q1)、子离子(Q3)及碰撞能量(CE)见表3：
表3
Figure BDA0003280547810000101
Figure BDA0003280547810000111
实验动物：雄性SD大鼠，体重200-240克，实验前禁食过夜。
药物配制：精确称量所述4-氨基活性代谢物及各供试化合物(化合物1～5)，给药剂量30.0mg/kg，分散于0.5％CMC-Na溶液中制备成混悬液，给药体积2ml/200g，给药前配制。
动物给药取血：大鼠灌胃给药，给药前及给药后10min，20min，40min，1h，1.5h，4.5h，7h，9h，10h、22h、24h取血100ul，置于冰浴上，离心制备血浆，冻存。
血药浓度数据及药代动力学参数计算：
血药浓度数据由MultiQuan3.0(Sciex)处理，药代动力学参数计算采用DAS 2.0软件进行分析，血药浓度单位为ug/L。
图1-图6分别显示了4-氨基活性代谢物以及化合物1-5测试组的血药浓度与时间的关系图，化合物1-5吸收后迅速进入血浆并水解为所述4-氨基活性代谢物(4-AAM)发挥药效。表4显示了药代动力学的试验结果。
表4
参数 单位 4-AAM 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5
AUC(0-t) ug/L*h 757.5 1038.6 663.0 1366.7 964.1 584.0
AUC(0-∞) ug/L*h 822.2 1059.6 706.3 1375.6 976.4 587.1
AUMC(0-t) 1316.6 2950.4 2844.3 3939.9 2405.5 1659.5
AUMC(0-∞) 2805.6 3200.9 3495.04 4052.0 2586.7 1696.7
MRT(0-t) h 1.7 2.8 4.29 2.9 2.5 2.8
MRT(0-∞) h 3.4 3.0 4.9 2.9 2.6 2.9
VRT(0-t) h^2 2.0 4.6 7.2 3.3 2.9 3.0
VRT(0-∞) h^2 47.6 6.3 13.5 3.8 4.8 3.5
t1/2z h 8.9 1.7 2.338 1.3 2.5 1.3
Tmax h 1.5 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0
CLz/F L/h/kg 36.5 28.3 42.5 21.8 30.7 51.1
Vz/F L/kg 470.6 71.3 143.3 42.0 109.1 92.6
Cmax ug/L 312.0 257.2 111.0 304.4 256.7 143.9
由图1-6以及表4的药代动力学试验结果可知，本发明所述的化合物首过效应小，口服吸收后在血浆中发挥药效，化合物1、3、4同物质的量给药的AUC显著高于4-氨基活性代谢物，且本发明的化合物的血药浓度峰值变小、达峰时间延后、平均滞留时间更长，药代动力学特性更适合临床需求。
其中，化合物3的AUC相当于4-氨基活性代谢物同物质的量给药的180％，达峰时间2h，平均滞留时间2.9h；化合物1的AUC相当于4-氨基活性代谢物同物质的量给药的137％，达峰时间1h，平均滞留时间2.8h；化合物4的AUC相当于4-氨基活性代谢物同物质的量给药的127％，达峰时间2h，平均滞留时间2.5h；化合物2的AUC相当于4-氨基活性代谢物同物质的量给药的88％，达峰时间2h，平均滞留时间4.3h。本发明所述化合物可提供更高的生物利用度、更平稳的血药浓度和更持久的作用时长，较现有药物均有明显的改善。

Claims (3)

1.一种吡唑并嘧啶酯类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式如下：
Figure FDA0003957571150000011
其中，R选自-(CH2)3CH3。
2.权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法以1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮为原料，与相应的氯甲酸酯反应得到目标化合物，反应式如下：
Figure FDA0003957571150000012
其中，R选自-(CH2)3CH3。
3.权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的应用，其特征在于，用于制备治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病的药物。
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