CN114907450A - 环肽类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及环肽类衍生物调节剂、其制备方法和应用，特别地，本发明涉及通式(Ia)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，该类化合物可用于预防或者治疗真菌感染，或者用于预防、稳定或抑制真菌生长或杀死真菌，其中通式(Ia)中的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种环肽类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
真菌是一大类具有典型细胞核的真核细胞型微生物，世界上对人类有致病性的真菌种类大约有300多种。临床上根据侵犯人体部位的不同将致病真菌分为浅部真菌(癣菌)和深部真菌。其中浅部真菌大多侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲，发病率低，危害性较小，而深部真菌不仅能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至可以引起全身播散性感染，严重者会引发心内膜炎、脑膜炎和败血症，危害性及大，每年在世界范围内至少造成150万人的死亡。目前抗真菌感染药物的数量相对较少，适用于全身抗真菌感染的药物主要有3类：吡咯类、多烯类和氟嘧啶类。因此寻求一种新的抗真菌药物在医学领域尤其关键。
棘白菌素，又称棘球白素，是一类新全新的抗真菌药，属于乙酰六环类，与目前临床常用抗真菌药物的作用机制明显不同，其作用靶点是合成真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，通过非竞争性地干扰真菌细胞壁的β(1，3)-D-葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁β-1,3-葡萄糖的合成，导致真菌细胞壁结构被破坏而发挥杀菌作用。该类药具有抗菌谱广、抗真菌作用强、半衰期长、对人体的毒性较低，副作用较小，是迄今为止安全性最高的一类抗真菌药物。
目前，已上市的棘白菌素药物包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。
米卡芬净(Mycamine)是日本藤泽公司开发的继卡泊芬净之后FDA批准的第2个棘白菌素类抗真菌药物，是一种水溶性半合成棘白菌素类抗真菌药物，于2002年12月首次在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过FDA批准，于2006年进入我国。米卡芬净的抗真菌作用机制与卡泊芬净相同，但相比卡泊芬净，米卡芬净的抑菌活性更强，它对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对氟康唑和伊曲康唑耐药念珠菌也有很强的体外抗菌作用，对曲霉菌属的芽孢发芽和菌丝生长也有抑制作用，主要用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染。目前米卡芬净被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植和艾滋病患者及中性粒细胞减少症的预防和治疗，凭借其强效的抗真菌感染力和用药安全性，已经成为ICU侵袭性真菌感染治疗的首选药物，具有非常广阔的市场前景，但由于这些化合物水溶性差，肠道吸收率低，只能通过静脉内给药。开发半衰期长的新的棘白菌素类药物，提高患者用药依从性，扩大临床用药品种，具有显著的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(II)所示的化合物结构如下：
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选C1-4烷基或C3-6环烷基；
R4选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选键、C3-6环烷基、3-8元杂环基、苯基、萘基、联苯基或5-8元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自-NH-、-O-、-S、Se-、-(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-、-(CRaRbCRcRdO)n-(CH2)s-或-(CRaRbCRcRdNH)n-(CH2)s-；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基取代的烷基、杂环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者Ra和Rb、Rc和Rd与碳原子链接成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
L2选自-NH-、-O-、-S-、-Se-、(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-、-(CRaRbCRcRdO)n-(CH2)s-或-(CRaRbCRcRdNH)n-(CH2)s-；
R5选自氢、羟基、OSO3H、OPO3H、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烷基磺酸基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
A选自键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
B选自键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
C选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n为0-2的整数；s为0-4的整数；
当R1、R2、R3和R4任意三个为甲基，另外一个为键，且A、B和C一起为
时，Ra、Rb、Rc和Rd不同时为氢。
在本发明一种更优选的实施方式中，A、B和C一起选自以下取代基：
在本发明一种优选的实施方式中，
选自
任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
M1选自-CH2-、-O-、-S-或-NH-；M2选自N或CH；J、k、m、n为1-6的整数；r为0-3的整数；s为0-4的整数；
当选自
且R1、R2和R3为甲基，A、B和C一起为
时，Ra和Rb不同时为氢。
在本发明一种优选的实施方式中，化合物进一步如通式(III)所示：
R1和R2各自独立地选自键、氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选键、C1-4烷基或C3-6环烷基，
条件是，R1和R2不可同时为键，当R1或R2为键时，与L1相连接，
或者，R1和R2与N链接成含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-20元杂环基或杂芳基，任选地进一步被取代；
环D选自含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-20元杂环基或杂芳基，任选地进一步被取代，优选吡啶基、含氮5元杂环基。
在本发明一种优选的实施方式中，R
选自
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
M1、M3和M4各自独立地选自-CH2-、-O-、-S-或-NR4-；
M2选自N或CR5；
R4和R5各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6和R7各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、亚硝基、叠氮基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、烷基氧化磷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地进一步被取代；
环E选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
j为0-4的整数；k为1-6的整数；m为1-3的整数；o为0-2的整数；p为0-2的整数；q为0-5的整数；r为0-5的整数；s为0-4的整数；t为1-4的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，，R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-4烷基或C3-6环烷基。
在本发明一种优选的实施方式中，R4和R5各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。
在本发明一种优选的实施方式中，R6和R7各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、亚硝基、叠氮基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基、-(CH2)nSRaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nP(O)NRaaRbb、-(CH2)nP(O)ORaaORbb、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
n为0-4的整数；m为1-2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环E选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(II)进一步如通式(II-1)至(II-3)所示：
其中，s为0-4的整数，t为1-4的整数，
当A、B和C一起为
R1、R2和R3为甲基时，Ra、Rb、Rc和Rd不同时为氢。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(III)进一步如通式(III-1)至(III-8)所示：
其中，r为1-2的整数；s为0-4的整数；k为0-2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(Ia)或(I)进一步如通式(II-A)至(II-J)所示：
在本发明一种优选的实施方式中，化合物进一步如通式(III-A)所示：
当A、B和C一起为
R1、R2和R3为甲基时，Ra和Rb不同时为氢。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)进一步如通式(IV)所示：
R选自
R1、R2、R3和R4各自独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基、含1-2个N或O原子的5-6元杂环基、含1-2个N或O原子的9-10元稠和杂环基、苯基或含1-2个N原子的5-6元杂芳基，任选的，进一步被氧代基、C1-6烷基、C1-6环烷基、3-10元杂环基或C3-10芳基中的一个或多个取代基所取代，条件是R1、R2、R3和R4至多有两个基团为键，
或者，R3和R4与N链接成4-6元杂环基，所述杂环基与L1相连，且R1和R2至多有一个基团不存在，其中杂环基仅含一个氮原子；
又或者，R1和R2、R3和R4分别与N链接成4-6元杂环基，其中一个杂环基与L1相连，其中杂环基仅含一个氮原子；
L1选自-(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-，优选-CH2-或-(CH2)2-；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基基取代的C1-3烷基或含1-2个N或O原子的5-6杂环基，
或者Ra和Rb、Rc和Rd与碳原子链接成C3-6环烷基或含1-2个N或O原子的5-6杂环基，任选地可以进一步被取代；
A、B和C一起选自以下取代基：
其中，R6选自
n为0、1或2；
s为0、1或2；
当R1、R2、R3和R4任意三个为甲基，另外一个为键，且A、B和C一起为
时，Ra、Rb、Rc和Rd不同时为氢。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量通式(Ia)或(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，涉及通式(Ia)或(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗真菌感染药物中的应用。作为更优选的方案，所述真菌感染选自真菌血症、呼吸道真菌病或胃肠道真菌病。作为更优选的方案，所述真菌感染选自头癣，体癣，足癣，甲癣，甲癣，花斑癣，口腔鹅口疮，***念珠菌病，呼吸道念珠菌病，胆汁念珠菌病，食管念珠菌病，尿路念珠菌病，***性念珠菌病，粘膜皮肤念珠菌病，曲霉菌病，毛霉菌病，副球菌病，北美芽生菌病，组织胞浆菌病，球孢子菌病，孢子丝菌病，真菌性鼻窦炎或慢性鼻窦炎，优选由由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病或胃肠道真菌病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，进一步优选1至4个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基、噁唑啉基、四氢噁唑啉基、二氢吡嗪基、二氢吡嗪酮基、噁嗪基和二氢噁嗪基等，优选噁唑啉基、四氢噁唑啉基、二氢吡嗪基、二氢吡嗪酮基、噁嗪基或二氢噁嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至200元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基等，优选为噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、***基、噻吩基、咪唑基或嘧啶基；更优选噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基或吡嗪基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“烷硫基-烷基”指烷硫基与烷基相连，其中烷基和烷硫基如上所定义。
“烷基氨基羰基”指(烷基)-N-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“酰胺”指-C(O)NH2。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“任选地进一步被取代”包括，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
基团”SO3X”中的阳离子X可以为H、Li、Na、K、Mg、Ca等，也可以不存在此阳离子(此时整个化合物显示电中性)，X优选Na；化合物的阴离子可以为CH3COO-、HCOO-、CF3COO-、Cl-、Br、I-等，优选CH3COO-。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
分析所选用的色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack ODS-AM 5μm 250×4.6nm或柱效类似的色谱柱)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠16.56g和高氯酸7.73g，用水溶解并稀释至1000mL,用磷酸调节PH值至3.0)—乙腈(70：45)为流动相；流速为每分钟1.0mL,柱温为35℃；检测波长为210nm。
制备型HPLC采用以下色谱柱进行：Phenomenex Luna C18,10μm,250×50nm，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠18.3g和高氯酸8.5g，用水溶解并稀释至1000mL,用磷酸调节PH值至3.0)—乙腈各种线性梯度和在必要时的调节剂，80mL/min。
以下缩略语用于以下实施例：min(分钟)，hr(小时)，mmol(毫摩尔)，mL(毫升)，HPLC(高效液相层析)，LC/MS(液相层析/质谱)，TR(在HPLC上的保留时间)。
实施例1.合成化合物1
将米卡芬净(0.129g；0.1mmol)加入到无水四氢呋喃(～5mL)中，随后加入苯硼酸(14.6mg；0.12mmol)，混合物于室温下搅拌1hr，室温下真空除去四氢呋喃。所得残余物再次溶解于四氢呋喃(～6mL)，搅拌30分钟后，浓缩至干，重复此操作一次，残余物加入无水乙腈(～6mL)，搅拌30分钟后浓缩至干。零度下将所得到的固体悬浮于20％三氟乙酸/乙腈(～5mL)中，随后加入碘化(S)-(2-羟甲基)-1-二甲基四氢吡咯(0.774g；3mmol)，反应液升至室温继续搅拌8hr，室温下浓缩反应液，用纯化水(～15mL)稀释并用制备性HPLC制备纯化，用磷酸盐缓冲液/乙腈洗脱，脱盐后，收集产物并于25℃真空浓缩，随后冻干，得37.2mg白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.94(m,1H),8.85-8.20(m,1H),8.46-8.40(m,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(s,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.25(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(m,1H),6.87(s,1H),6.82-6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.74-6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(m,1H),5.29(t,J＝9.2Hz,1H),5.28(d,J＝4.8Hz,1H),5.20(m,1H),5.16(d,J＝4.8Hz,1H),5.09(m,2H),5.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.93-4.85(m,2H),4.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(m,3H),4.30(m,2H),4.25-4.09(m,5H),4.04(m,4H),3.99-3.88(m,1H),3.76(m,3H),3.69(m,2H),3.64(m,1H),3.44(m,2H),3.16(d,J＝3.2Hz,2H),3.13(s,2H),2.88(s,2H),2.57(d,J＝15.1Hz,1H),2.39-2.29(m,1H),2.22(m,2H),1.98(m,3H),1.74(m,3H),1.38(m,5H),1.05(d,J＝5.9Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1379.6。
实施例2.合成化合物2
将米卡芬净(0.129g；0.1mmol)加入到无水四氢呋喃(～5mL)中，随后加入苯硼酸(14.6mg；0.12mmol)，混合物于室温下搅拌1hr，室温下真空除去四氢呋喃。所得残余物再次溶解于四氢呋喃(～6mL)，搅拌30分钟后，浓缩至干，重复此操作一次，残余物加入无水乙腈(～6mL)，搅拌30分钟后浓缩至干。零度下将所得到的固体悬浮于20％三氟乙酸/乙腈(～5mL)中，随后加入溴化4-(2-羟乙基)-4-甲基吗啉(0.678g；3mmol)，反应液升至35度继续搅拌12hr，室温下浓缩反应液，用纯化水(～15mL)稀释并用制备性HPLC制备纯化，用磷酸盐缓冲液/乙腈洗脱，脱盐后，收集产物并于25℃真空浓缩，随后冻干，得33.47mg白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.80(m,2H),8.40-8.26(m,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.50-7.26(m,2H),7.21(brs,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.88(brs,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(brs,1H),5.19(brs,1H),5.16(d,J＝5.6Hz,1H),5.14-4.94(m,3H),4.90(d,J＝5.2Hz,1H),4.80(d,J＝6.8Hz,1H),4.49(m,1H),4.42-4.25(m,4H),4.20(m,2H),4.12(m,1H),4.09-4.01(m,5H),3.97(m,1H),3.95-3.81(m,6H),3.80-3.65(m,4H),3.60(m,1H),3.44(m,2H),3.27(d,J＝9.9Hz,4H),3.14(s,3H),2.34(m,2H),2.22(m,2H),1.98(m,2H),1.85(m,1H),1.75(m,2H),1.47-1.30(m,4H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1395.7。
实施例3.合成化合物3
米卡芬净与碘化(R)-(2-羟甲基)-1-二甲基四氢吡咯反应得到化合物3的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.87(m,1H),8.83(d,J＝15.4Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz 2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.36(m,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(m,1H),6.86(s,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.271(m,1H),5.19-5.14(m,4H),5.06(d,J＝9.2Hz,2H),4.95(d,J＝5.7Hz,1H),4.90(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.49(m,1H),4.45-4.27(m,4H),4.20(m,2H),4.14(d,J＝9.8Hz,1H),4.06(m,5H),4.01-3.92(m,1H),3.84-3.71(m,3H),3.70-3.59(m,1H),3.54(m,1H),3.50-3.42(m,2H),3.26(m,1H),3.11(s,3H),2.87(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.35(m,1H),2.23(m,2H),2.16-2.03(m,1H),1.95(m,4H),1.82(m,1H),1.80-1.68(m,3H),1.47-1.28(m,4H),1.09(d,J＝5.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1379.6。
实施例4.合成化合物4
米卡芬净与氯化胆碱反应得到化合物4的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝6.0Hz,1H),8.84(d,J＝15.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.04(q,J＝8.4Hz,4H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.43-7.26(m,2H),7.21(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(m,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(m,1H),5.18(m,2H),5.12(m,1H),5.05(m,3H),4.99(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.81(d,J＝8.1Hz,1H),4.50(m,1H),4.42(m,2H),4.36(d,J＝2.4Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),4.26-4.17(m,2H),4.16-4.09(m,1H),4.07(m,5H),4.01-3.94(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.77-3.67(m,3H),3.58-3.48(m,1H),3.46(m,1H),3.05(s,9H),2.59-2.54(m,1H),2.41-2.29(m,2H),2.28-2.16(m,2H),1.99(m,3H),1.91-1.82(m,1H),1.76(m,2H),1.39(m,4H),1.10(d,J＝5.9Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1353.6。
实施例5.合成化合物5
米卡芬净与氯化1-(2-羟乙基)-1-氮甲基吡咯反应得到化合物5的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝7.1Hz,1H),8.83(d,J＝15.5Hz,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),8.04(q,J＝8.5Hz,4H),7.853(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.35(m,1H),7.21(m,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),6.87(brs,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),5.31-5.23(m,1H),5.18(d,J＝3.0Hz,1H),5.18(d,J＝5.7Hz,1H),5.15-4.96(m,4H),4.92(m,1H),4.83(m,1H),4.49(m,1H),4.41(m,2H),4.37-4.26(m,2H),4.19(m,2H),4.13(m,1H),4.10-4.00(m,5H),3.99(m,1H),3.88–3.71(m,4H),3.57-3.44(m,2H),3.42(m,6H),3.25(m,1H),2.95(m,3H),2.56(m,1H),2.34(m,1H),2.29-2.15(m,2H),1.99(m,6H),1.84(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.48-1.29(m,4H),1.08(d,J＝5.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1379.6。
实施例6.合成化合物6
米卡芬净与碘化1-甲基-(4-羟甲基)-吡啶反应得到化合物6的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.8Hz,1H),8.84(s,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,2H),8.79(m,1H),8.39(d,J＝9.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,3H),8.01(d,J＝8.8Hz,3H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.36(m,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(brs,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(m,1H),6.85(brs,1H),6.82(d,J＝9.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.28-5.19(m,2H),5.16(d,J＝3.1Hz,1H),5.12(d,J＝9.6Hz,1H),5.08-5.00(m,2H),4.96(d,J＝5.3Hz,1H),4.89(brd,J＝5.8Hz,2H),4.80(m,3H),4.41(m,3H),4.36-4.27(m,2H),4.22(m,7H),4.06(t,J＝6.5Hz,3H),3.95(m,1H),3.79(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.21(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.14(m,4H),2.03(m,2H),1.84(m,1H),1.75(m,2H),1.39(m,4H),1.07(d,J＝5.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝13.9Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1373.6。
实施例7.合成化合物7
米卡芬净与氯化1-(羟甲基)-N,N,N-三甲基环丙烷反应得到化合物7的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.52(m,1H),8.36(m,1H),8.03(q,J＝4Hz,4H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(m,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),7.03(m,1H),6.85(s,1H),6.80(d,J＝10.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.99(d,J＝9.8Hz,1H),4.89(m,2H),4.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(m,1H),4.40(m,2H),4.35(m,1H),4.34-4.15(m,3H),4.05(m,6H),3.93(d,J＝7.5Hz,1H),3.79(m,2H),3.68(d,J＝10.8Hz,2H),3.51(m,7H),3.03(m,10H),2.32(m,2H),2.22(m,3H),1.93(m,4H),1.75(m,2H),1.49(m,2H),1.46-1.29(m,4H),1.08(d,J＝5.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝14.0Hz,,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1379.7。
实施例8.合成化合物8
米卡芬净与碘化2-(羟甲基)-1-甲基吡啶反应得到化合物8的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝6.1Hz,1H),8.39(t,J＝7.8Hz,1H),8.19(m,2H),8.14(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(m,5H),7.90(m,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.31(m,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(brs,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(m,1H),6.75(brs,1H),6.72(d,J＝9.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.25-5.14(m,2H),5.11(d,J＝3.1Hz,1H),5.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.01-4.95(m,2H),4.91(d,J＝5.3Hz,1H),4.83(brd,J＝5.8Hz,2H),4.93-4.76(m,3H),4.41(s,3H),4.36-4.20(m,2H),4.20-4.09(m,5H),4.04(t,J＝6.5Hz,3H),3.94(m,1H),3.85(m,1H),3.76(m,1H),3.68(m,1H),3.22(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.13(m,4H),2.11-1.93(m,2H),1.83(m,1H),1.74(m,3H),1.46-1.26(m,4H),1.03(d,J＝6.1Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1373.7。
实施例9.合成化合物9
米卡芬净与碘化2-羟基4-偶氮螺[3.5]壬烷反应得到化合物9的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝6Hz,1H),8.83(d,J＝15.2Hz,1H),8.38(m,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(s,1H),7.32(m,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(m,1H),6.85(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(m,1H),5.18(m,2H),5.09(m,3H),4.98(dd,J＝18.4,8.0Hz,2H),4.91(m,1H),4.82(m,2H),4.38(m,3H),4.33(m,1H),4.19(m,1H),4.14(m,3H),4.07(m,6H),3.96(m,2H),3.72(m,3H),3.34(m,6H),2.37(m,2H),2.21(m,3H),2.00(m,2H),1.75(m,2H),1.58(m,4H),1.39(m,6H),1.07(d,J＝5.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝13.2Hz,3H).
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1391.7。
实施例10.合成化合物10
米卡芬净与1-(羟甲基)-N,N,N-三甲基-苯乙铵碘化物反应得到化合物10的合成方法参考实施例1。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1443.7。
实施例11.合成化合物11
米卡芬净与碘化1-羟甲基-1-三甲基铵环戊烷反应得到化合物11的合成方法参考实施例1。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1407.7。
实施例12.合成化合物12
米卡芬净与碘化1-羟甲基-1-三甲基铵环丁烷反应得到化合物12的合成方法参考实施例1。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1393.7。
实施例13.合成化合物13
米卡芬净与碘化2-羟甲基-1,1-二甲基异吲哚啉反应得到化合物13的合成方法参考实施例1。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1427.7。
实施例14.合成化合物14
米卡芬净与氯化3-羟基-1,1-二甲基-吡咯反应得到化合物14的合成方法参考实施例1。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1365.7。
实施例15.合成化合物15
步骤一：将活性酯(0.48g；1.0mmol),FR179642(1.03g；1.1mmol),DIEA(0.53mL；3.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，随后加入，混合物于室温下搅拌12hr。将反应混合物滴入乙酸乙酯(200mL)，过滤，得0.87g白色固体。
LC/MS,ESI+(m/z)[M+H]+1304.2。
步骤二：将上述所得固体与溴化4-(2-羟乙基)-4-甲基吗啉反应得到化合物1618.9mg，合成方法参考实施例1。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1407.8。
实施例16.合成化合物16
化合物16的合成方法参考实施例15。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1365.7。
实施例17.合成化合物17
化合物17的合成方法参考实施例15。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1391.7。
实施例18.合成化合物18
化合物18的合成方法参考实施例15。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1385.7。
实施例19.合成化合物19
化合物19的合成方法参考实施例15。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1391.7。
实施例20.合成化合物20
化合物20的合成方法参考实施例15。
LC/MS,ESI+(m/z)[M-Na-H]-1420.8。
实施例21.合成化合物21
将米卡芬净的DIPEA盐(0.140g；0.1mmol)加入到无水四氢呋喃(～5mL)中，随后加入苯硼酸(14.6mg；0.12mmol)，混合物于室温下搅拌1hr，室温下真空除去四氢呋喃。所得残余物再次溶解于四氢呋喃(～6mL)，搅拌30分钟后，浓缩至干，重复此操作一次，残余物加入无水乙腈(～6mL)，搅拌30分钟后浓缩至干。零度下将所得到的固体悬浮于20％三氟乙酸/乙腈(～5mL)中，加入L-樟脑磺酸(0.697g,3mmol)，随后加入溴化4-(2-羟乙基)-4-甲基吗啉(0.678g；3mmol)，反应液升至35度继续搅拌12hr，室温下浓缩反应液，用纯化水(～15mL)稀释并用制备性HPLC制备纯化并冻干。所得产物于NaHCO3/NaOH缓冲液中溶解，加入三甲基胺三氧化硫络合物(69.58mg,0.5mmol)，室温搅拌12hr。反应结束后用制备性HPLC制备纯化，用磷酸盐缓冲液/乙腈洗脱，收集产物并于25℃真空浓缩，随后冻干，得13.1mg白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.44-8.34(m,1H),8.25-8.14(m,1H),8.10-7.95(m,4H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.55(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.36–7.30(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(brs,1H),6.75-6.69(m,1H),5.45-5.01(m,4H),4.94-4.72(m,2H),4.70-4.44(m,2H),4.44-4.36(m,2H),4.35-4.11(m,4H),4.11–3.95(m,4H),4.01–3.95(m,2H),3.95–3.82(m,3H),3.80–3.57(m,4H),2.40–2.31(m,1H),2.28–2.10(m,2H),2.08–1.92(m,2H),1.80–1.67(m,3H),1.49–1.33(m,4H),1.33-1.15(m,8H),1.12-1.03(m,2H),0.98(d,J＝6.4Hz,2H),0.97-0.89(m,4H).
LC/MS,ESI-(m/z)[M-Na]-1475.6。
实施例22.合成化合物22
将米卡芬净的DIPEA盐(0.140g；0.1mmol)加入到无水四氢呋喃(～5mL)中，随后加入苯硼酸(14.6mg；0.12mmol)，混合物于室温下搅拌1hr，室温下真空除去四氢呋喃。所得残余物再次溶解于四氢呋喃(～6mL)，搅拌30分钟后，浓缩至干，重复此操作一次，残余物加入无水乙腈(～6mL)，搅拌30分钟后浓缩至干。零度下将所得到的固体悬浮于20％三氟乙酸/乙腈(～5mL)中，加入L-樟脑磺酸(0.697g,3mmol)，随后加入氯化胆碱(0.419g；3mmol)，反应液升至35度继续搅拌12hr，室温下浓缩反应液，用纯化水(～15mL)稀释并用制备性HPLC制备纯化并冻干。所得产物于NaHCO3/NaOH缓冲液中溶解，加入三甲基胺三氧化硫络合物(69.58mg,0.5mmol)，室温搅拌12hr。反应结束后用制备性HPLC制备纯化，用磷酸盐缓冲液/乙腈洗脱，收集产物并于25℃真空浓缩，随后冻干，得16.7mg白色固体。
LC/MS,ESI-(m/z)[M-Na]-1433.7。
实施例23.合成化合物23
将米卡芬净的DIPEA盐(0.140g；0.1mmol)加入到无水四氢呋喃(～5mL)中，随后加入苯硼酸(14.6mg；0.12mmol)，混合物于室温下搅拌1hr，室温下真空除去四氢呋喃。所得残余物再次溶解于四氢呋喃(～6mL)，搅拌30分钟后，浓缩至干，重复此操作一次，残余物加入无水乙腈(～6mL)，搅拌30分钟后浓缩至干。零度下将所得到的固体悬浮于20％三氟乙酸/乙腈(～5mL)中，加入L-樟脑磺酸(0.697g,3mmol)，随后加入碘化1-甲基-(4-羟甲基)-吡啶(0.753g；3mmol)，反应液升至35度继续搅拌12hr，室温下浓缩反应液，用纯化水(～15mL)稀释并用制备性HPLC制备纯化并冻干。所得产物于NaHCO3/NaOH缓冲液中溶解，加入三甲基胺三氧化硫络合物(69.58mg,0.5mmol)，室温搅拌12hr。反应结束后用制备性HPLC制备纯化，用磷酸盐缓冲液/乙腈洗脱，收集产物并于25℃真空浓缩，随后冻干，得12.3mg白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96–8.83(m,1H),8.80(d,J＝6.4Hz,2H),8.47-8.32(m,1H),8.18-8.05(m,2H),8.05-7.97(m,4H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(brs,2H),7.45-7.41(m,2H),7.28–7.21(m,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,2H),6.84(brs,1H),6.75–6.68(m,1H),5.36-5.07(m,5H),5.07-4.71(m,4H),4.52-4.38(m,2H),4.38-4.28(m,2H),4.28-4.12(m,4H),4.11-4.02(m,3H),4.02–3.84(m,2H),3.84–3.63(m,3H),3.27-3.16(m,1H),2.48–2.15(m,4H),2.15–1.98(m,2H),1.91–1.79(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.48–1.32(m,4H),1.32–1.20(m,6H),1.12–1.02(m,2H),1.00–0.89(m,5H).
LC/MS,ESI-(m/z)[M-Na]-1453.8。
实施例24.合成化合物24
米卡芬净(0.646g；0.5mmol)、对甲苯磺酸(0.0475g,0.25mmol)加入到三氟乙醇(～5mL)中，混合物于室温下搅拌3hr。用纯化水(～5mL)稀释并用制备性HPLC制备纯化，用磷酸盐缓冲液/乙腈洗脱，脱盐后，收集产物并于25℃真空浓缩，随后冻干，得0.276g白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98–8.97(d,J＝4.0Hz,1H),8.85(m,1H),8.47-8.44(m,2H),8.04-7.98(m,4H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.28–7.24(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(brs,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.74–6.72(m,1H),5.26-5.24(m,1H),5.15-5.11(m,4H),5.05-5.02(m,1H),5.00-4.87(m,3H),4.83-4.78(m,1H),4.46-4.30(m,5H),4.23–4.10(m,5H),4.07–3.95(m,6H),3.25-3.18(m,1H),2.62–2.55(m,2H),2.39–2.28(m,1H),2.27–2.18(m,2H),2.08–1.88(m,2H),1.87–1.71(m,3H),1.48–1.33(m,4H),1.08(d,J＝6Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝14.4Hz,3H).
LC/MS,ESI-(m/z)[M-Na]-1350.4。
实施例25.合成化合物25
米卡芬净(0.646g；0.5mmol)、对甲苯磺酸(0.0475g,0.25mmol)加入到三氟丙醇(～5mL)中，混合物于室温下搅拌3hr。用纯化水(～5mL)稀释并用制备性HPLC制备纯化，用磷酸盐缓冲液/乙腈洗脱，脱盐后，收集产物并于25℃真空浓缩，随后冻干，得0.251g白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.85(brs,1H),8.33-8.30(m,1H),8.19-8.17(m,1H),8.03-7.97(m,4H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.55(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.28–7.23(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(brs,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.74–6.72(m,1H),5.26-5.24(m,1H),5.18-5.11(m,2H),5.08-4.94(m,5H),4.94-4.87(m,1H),4.83-4.78(m,1H),4.52-4.28(m,5H),4.23–3.98(m,7H),4.01–3.95(m,2H),3.80–3.60(m,2H),3.57–3.49(m,1H),3.25-3.18(m,1H),2.60–2.55(m,2H),2.36–2.28(m,1H),2.27–2.18(m,2H),2.01–1.92(m,2H),1.88–1.70(m,3H),1.46–1.31(m,4H),1.07(d,J＝6Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝14Hz,3H).
LC/MS,ESI-(m/z)[M-Na]-1364.6。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物在血浆中稳定性测定
测试例1
1.研究目的：
测试本发明化合物在人和小鼠血浆中的稳定性。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明系列化合物，自制。
2.2仪器：
3.实验方法
3.1以DMSO为溶剂配制1mM的测试化合物母液。以乙腈为溶剂配制1mM的溴丙胺太林母液。在人和小鼠血浆稳定性试验中，以溴丙胺太林为阳性对照。
3.2将398μL人、小鼠血浆加入培养板中，37℃预温15分钟。预孵育后，将2μL的1mM工作液(试验化合物或对照化合物)加入398μL的人和小鼠血浆中，使其最终浓度为5μM。有机溶剂的最终浓度为0.5％。将50μL的人血浆和小鼠血浆加入到新平板中，再加入400μL的甲醇(100nM的阿普***，200nM的咖啡因，100nM的甲苯丁酰胺)。设立两个平行孔。将上述体系体系于37℃孵育。
3.3分别在1、4、8和48小时的不同时间点，将50μL等量的人血浆和小鼠血浆加入到新的平板中，在37℃水批振荡，约50rpm下孵育。加入400μL的内标甲醇(100nM的阿普***，200nM的咖啡因，100nM的甲苯丁酰胺)停止反应。
3.4所有样品涡旋混匀10分钟，然后在3220g下离心30分钟以沉淀蛋白质。将100μL的上清液转移到新的平板上。根据LC-MS信号响应及峰形，用超纯水稀释上清液。样品采用LC-MS/MS分析。
3.5生物分析方法
a.色谱条件
LC***:Shimadzu LC-30ad
MS分析:Sciex triple quad 4500
柱温:40℃
进样量:20μL
色谱柱:Waters XSelect HSS T3 C18,2.5μm,2.1x 50mm
流动相:0.1％甲酸水溶液(A)和0.1％甲酸乙腈(B)
洗脱率:0.6mL/min
| Time(min) | 0.0 | 0.6 | 0.9 | 1.0 | 1.4 |
| ％B | 5.0 | 100.0 | 100.0 | 5.0 | 5.0 |
b.MS参数
离子源:Turbo spray
电离模型:ESI
扫描类型:MRM
碰撞气体:中等
干燥气:30L/min
温度:550℃
离子喷雾电压:+5500v(positive MRM)
4.实验结果与分析
所有计算都是使用Microsoft Excel进行的。从提取的离子色谱中测定峰面积比，根据公式计算化合物的即时百分含量。
t时刻剩余含量(％)＝t时刻峰面积/初始峰面积×100
实验结果见下表：
二、本发明实施例体外抗真菌MIC测试
测试例2
1实验目的：
测量本发明实施例体外对真菌的MIC(最小抑菌浓度)测试。
2实验仪器和试剂：
2.1仪器：
| 仪器名称 | 厂家 | 型号 |
| Biological Safety Cabinet | Shangjing | BSC-1604IIA2 |
| Incubator | Thermo Fisher | B6120 |
| Cell densitymeter | Biochrom | Ultrospec 10 |
| water purification system | Millipore | MILLI-Q DIRECT |
| PH-meter | Sartorius | PB-10 |
2.2试剂：
| 试剂 | 厂家 | 货号 |
| Dimethyl sulfoxide(DMSO) | SIGMA | D4540-1L |
| RPMI1640 | Gibco | 31800-014 |
| Sabouraud dextrose agar(SDA) | 青岛海博 | HB0253-81 |
| 3-(N-Morpholino)propane sulfonic acid(MOPS) | TCI | M0707 |
| Sodium chloride(NaCl) | 润捷化学 | 173900 |
| Sodium hydroxide(NaOH) | 上海实验试剂 | 174320 |
| Voriconazole | Adamas | 22105A |
| Amphotericin B | Abcam | AB141199 |
| 96–孔平底板 | Corning | 3599 |
白色念珠菌购自ATCC，货号分别为ATCC 10231以及ATCC-MYA-574
热带念珠菌购自ATCC，货号为ATCC 750
光滑念珠菌购自ATCC，货号为ATCC 15126
3实验方法：
从-80℃甘油管接种一环白色念珠菌，30±2℃培养1天。将实施例母液稀释成0.8mg/mL，2倍梯度稀释，共11个剂量，将实施例稀释液加入到96孔平底板中，每孔2μL。将念珠菌挑取适量单菌落悬浮于无菌生理盐水(0.9％NaCl)，使用浊度仪将菌液浊度调节至OD600＝0.2(约1×106CFU/mL-5×106CFU/mL)，将此菌液使用测试培养基(含0.165M MOPS的RPMI 1640培养基，pH 7.0)稀释2000倍后为接种液0.5-2.5×103CFU/mL，将接种液加入到含实施例溶液的96孔平底板中，每孔198μL，然后96孔平底板置于35±2℃培养，培养24h，观察96孔板，根据菌落生长情况读取测试实施例对该菌株的MIC(抑制菌体生长的最小实施例浓度)。
4实验数据处理方法：
根据每孔的菌落生长情况以及对应的实施例浓度判断该实施例的最小抑菌浓度MIC。
5实验结果：
6实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对念珠菌具有较强的抑制活性。
三、Balb/C小鼠药代动力学测定
测试例3
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究实施例2、4、6、24、25在1mg/kg剂量下静脉注射给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例2、4、6、24、25，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 3只(3只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠3只，雄性；禁食一夜后分别静脉注射给药，剂量为1mg/kg，给药体积5mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、48和72小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测实施例的浓度。
2.6液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2非房室模型计算得到，小鼠药代实验
结果见下表：
以上数据显示，本发明实施例化合物体内半衰期显著延长，有望降低给药频次，提高顺应性。
四、Beagle犬药代动力学测定
测试例4
1.研究目的：
以Beagle犬为受试动物，研究实施例24在1mg/kg剂量下静脉注射给药在比格犬体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例24，自制。
2.2试验动物：
Beagle犬3只(3只/实施例)，雄性，北京玛斯生物技术有限公司。
2.3给药：
Beagle犬3只，雄性；禁食一夜后分别静脉注射给药，剂量为1mg/kg，给药体积2mL/kg，给药后4小时内禁食。
2.4样品采集：
Beagle犬给药后，在0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、48、72、120和168小时，采用静脉采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
3)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
4)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测实施例的浓度。
2.6液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2非房室模型计算得到，Beagle犬药代
实验结果见下表：
以上数据显示，本发明部分实施例体内半衰期显著延长，有望降低给药频次，提高顺应性。
Claims (10)
1.通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选C1-4烷基或C3-6环烷基；
R4选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选键、C3-6环烷基、3-8元杂环基、苯基、萘基、联苯基或5-8元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自自-NH-、-O-、-S、Se-、-(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-、-(CRaRbCRcRdO)n-(CH2)s-或-(CRaRbCRcRdNH)n-(CH2)s-；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基取代的烷基、杂环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
或者Ra和Rb、Rc和Rd与碳原子链接成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
L2选自-NH-、-O-、-S-、-Se-、(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-、-(CRaRbCRcRdO)n-(CH2)s-或-(CRaRbCRcRdNH)n-(CH2)s-；
R5选自氢、羟基、OSO3H、OPO3H、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烷基磺酸基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
A选自键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
B选自键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
C选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n为0-2的整数；
s为0-4的整数；
当R1、R2、R3和R4任意三个为甲基，另外一个为键，且A、B和C一起为
时，Ra、Rb、Rc和Rd不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
选自
任选地，环烷基或杂环基进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
M1选自-CH2-、-O-、-S-或-NH-；
M2选自N或CH；
J、k、m、n为1-6的整数；
r为0-3的整数；
s为0-4的整数。
3.通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
R1和R2各自独立地选自键、氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选键、C1-4烷基或C3-6环烷基，
条件是，R1和R2不可同时为键，当R1或R2为键时，与L1相连接，
或者，R1和R2与N链接成含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-20元杂环基或杂芳基，任选地进一步被取代；
环D选自含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-20元杂环基或杂芳基，任选地进一步被取代，优选吡啶基或含氮5元杂环基；
L1选自自-NH-、-O-、-S、Se-、-(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-、-(CRaRbCRcRdO)n-(CH2)s-或-(CRaRbCRcRdNH)n-(CH2)s-；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基取代的烷基、杂环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
或者Ra和Rb、Rc和Rd与碳原子链接成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
L2选自-NH-、-O-、-S-、-Se-、(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-、-(CRaRbCRcRdO)n-(CH2)s-或-(CRaRbCRcRdNH)n-(CH2)s-；
R5选自氢、羟基、OSO3H、OPO3H、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烷基磺酸基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
A选自键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
B选自键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
C选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n为0-2的整数；
s为0-4的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
选自
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
M1、M3和M4各自独立地选自-CH2-、-O-、-S-或-NR4-；
M2选自N或CR5；
R4和R5各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6和R7各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、亚硝基、叠氮基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、烷基氧化磷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地进一步被取代；
环E选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
j为0-4的整数；
k为1-6的整数；
m为1-3的整数；
o为0-2的整数；
p为0-2的整数；
q为0-5的整数；
r为0-5的整数；
s为0-4的整数；
t为1-4的整数。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-4烷基或C3-6环烷基；
R4和R5各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R6和R7各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、亚硝基、叠氮基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基、-(CH2)nSRaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nP(O)NRaaRbb、-(CH2)nP(O)ORaaORbb、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
n为0-4的整数；
m为1-2的整数；
环E选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
6.通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
R选自
R1、R2、R3和R4各自独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基、含1-2个N或O原子的5-6元杂环基、含1-2个N或O原子的9-10元稠和杂环基、苯基或含1-2个N原子的5-6元杂芳基，任选的，进一步被氧代基、C1-6烷基、C1-6环烷基、3-10元杂环基或C3-10芳基中的一个或多个取代基所取代，条件是R1、R2、R3和R4至多有两个基团为键，
或者，R3和R4与N链接成4-6元杂环基，所述杂环基与L1相连，且R1和R2至多有一个基团不存在，
又或者，R1和R2、R3和R4分别与N链接成4-6元杂环基，其中一个杂环基与L1相连；
L1选自-(CRaRbCRcRd)n-(CH2)s-，优选-CH2-或-(CH2)2-；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基取代的C1-3烷基或含1-2个N或O原子的5-6杂环基，
或者Ra和Rb、Rc和Rd与碳原子链接成C3-6环烷基或含1-2个N或O原子的5-6杂环基，任选地可以进一步被取代；
A、B和C一起选自以下取代基：
其中，R6选自
n为0、1或2；
s为0、1或2；
当R1、R2、R3和R4任意三个为甲基，另外一个为键，且A、B和C一起为
时，Ra、Rb、Rc和Rd不同时为氢。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
8.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～7中任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗真菌感染药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述真菌感染选自真菌血症、呼吸道真菌病或胃肠道真菌病；
或者，所述真菌感染选自头癣，体癣，足癣，甲癣，甲癣，花斑癣，口腔鹅口疮，***念珠菌病，呼吸道念珠菌病，胆汁念珠菌病，食管念珠菌病，尿路念珠菌病，***性念珠菌病，粘膜皮肤念珠菌病，曲霉菌病，毛霉菌病，副球菌病，北美芽生菌病，组织胞浆菌病，球孢子菌病，孢子丝菌病，真菌性鼻窦炎或慢性鼻窦炎，优选由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病或胃肠道真菌病。
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