CN114903853A - 一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用，属于医药技术领域，本发明涉及一种聚合物胶束***，该***包括疏水性和亲水性嵌段的共聚物和疏水性药物；其中，所述亲水嵌段为聚乙二醇，而疏水嵌段为聚酯和苯硼酸基团嵌段的共聚物；所述疏水性药物能够同苯硼酸基团通过化学键结合，并在病理部位的特殊环境下，化学键裂解，释放出药物。本发明的多嵌段共聚物能够通过与疏水性药物的可逆性共价结合，在提高胶束载药量的同时具备被动靶向功能，比普通药物聚合物胶束剂型有更大优势。

Description

一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用。
背景技术
针对炎症环境中的高水平炎症因子和活性氧微环境(Reactive Oxygen Species，ROS)，现已发现和发展多种有效药物能够加以对抗，但大多数药物因水溶性不佳、体内稳定性低、靶向性差、药物毒性大，难以直接作用于人体。近年来，随纳米药物递送***(NanoDrug Delivery System，nanoDDS)的发展，借助纳米复合物递送药物已取得重大进展，使得药物的作用方式多样化、作用时间延长化、作用位点明确化。
其中共聚物胶束能够有效克服疏水性药物在应用时所面临的诸多困难，增加疏水型药物的水溶性，且同其它药物递送载体而言，具有以下几个特点：(1)可修饰性强，通过合成具备各种功能的疏水或亲水端，或是在疏水端和亲水端加上各种功能基团，都可以为药物递送提供更好的解决方案；(2)制剂粒径更小，不易被网状内皮***(Reticuloendothelial System，ROS)所吞噬，具备长循环的特性；(3)制备工艺简便，溶剂挥发法、冻干法、成膜复溶分散法、透析法均能制备；制剂条件简单，所需温度为25℃-60℃，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈；制剂原理简洁，具备疏水端和亲水端便可在水中自组装成胶束。
但共聚物胶束仍面临几大难题：①合成高分子材料实际应用进程缓慢，合成类高分子材料毒理学研究不充分，难以在人体上得到实际运用②胶束的载药量不高，药物胶束仅通过疏水作用力包封药物，使药物聚集于相对庞大分子量的载体材料形成的疏水内核中，有效载药量较小③即便在亲水端外接靶头，因为体内的吞噬细胞、蛋白和酶环境，使得多肽型靶头未到靶标部位便已降解，主动靶向性也不高。苯硼酸在生理pH(7.4)下能同顺式-1,2-或-1,3-二醇形成共价的苯硼酸酯键，而在发生瓦博格效应的肿瘤和斑块区域，因pH降低为(6.5-6.8)，苯硼酸酯键能在此环境下水解。基于这一特性，使得苯硼酸成为研究pH敏感型药物递送载体的关键基团。本发明旨在通过在聚乙二醇-聚酯类共聚物(或其衍生物)的疏水端与单个，双个或多个苯硼酸基团(PBA)连接，在通过与药物形成单个，双个或多个pH敏感型硼酸酯键以提高仅靠疏水作用的共聚物胶束的载药量的同时，使共聚物胶束具备pH敏感性，在达靶向目的同时，评估苯硼酸基团数量与含苯硼酸基团嵌段的共聚物胶束的载药量之间的关系程度。
本发明人经过研究证明将聚乙二醇-聚酯类共聚物(或其衍生物)与苯硼酸基团连接，形成的具有pH敏感型共聚物，通过包载具备1，2或1，3-顺式二醇结构的疏水药物，制备的共聚物胶束***，具有显著地提高共聚物胶束载药量的功能，并发现和确证了苯硼酸基团的数量与含苯硼酸基团嵌段的共聚物胶束的载药量之间的数量关系。上述具备提高载药量功能的聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团类胶束给药***及数量关系尚未见任何报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用，该pH敏感型载药共聚物胶束具有明显的pH敏感性和提高普通共聚物胶束载药量的功能。
本发明的共聚物胶束由聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物胶束载体和疏水性药物组成。其中，聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物胶束载体具有核－壳状结构，其中核为疏水端，作为难溶性药物的贮库，壳为亲水端，使胶束结构稳定存在。构成胶束亲水端的物质包括但不限于分子量介于500-50000道尔顿的聚乙二醇(PEG)、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚乙二醇甲醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺，构成胶束疏水端的物质包括但不限于分子量介于1000-100000道尔顿的具有苯硼酸基团嵌段的聚氧丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚(e-己内酯)，所述亲水端与疏水端质量比介于(3:7)-(7:3)。苯硼酸基团嵌段的苯硼酸基团单体包括但不限于对羟基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、对醛基苯硼酸、间羟基苯硼酸、间羧基苯硼酸、间醛基苯硼酸、邻羟基苯硼酸、邻羧基苯硼酸、邻醛基苯硼酸。聚乙二醇-聚酯共聚物属于现有技术，本发明技术方案包括但不局限于单苯硼酸基团嵌段共聚物和双苯硼酸基团嵌段共聚物。
含苯硼酸基团(PBA)嵌段的聚乙二醇-聚酯共聚物的结构如下：
单苯硼酸基团嵌段型：
R1-OCH2CH2-(OCH2CH2)x-(OOCCH(R2))y-OOCCH(R2)-OOC-C6H4-B(OH)2
其中R1是C1-C5烷基；
R2是氢或甲基；
x是大于2的整数，优选20-1000；
y是大于2的整数，优选40-4000；
双苯硼酸基团嵌段型：
R1-OCH2CH2-(OCH2CH2)x-(OOCCH(R2))y-OOCCH(R2)-O-R3-OOC-C6H4-B(OH)2
其中R1、R2、x、y如上所述；
R3是用于连接两个苯硼酸基团的化合物。
本发明的pH敏感型载药共聚物胶束，其中共聚物的亲水端的聚乙二醇衍生物是指对共聚物亲水端上的聚乙二醇采用对某些器官、组织、细胞、细胞器有特异亲和性的分子进行化学修饰而得到的衍生物，包括具有组织或细胞特异性的蛋白质或多肽、抗体、生长因子、维生素及其类似物(如叶酸、生物素)、多糖、糖肽或糖蛋白、激素、辅助因子以及其他对肿瘤细胞有特异亲和性的某些分子，优选抗体、生长因子和维生素及其类似物。
所述的pH敏感型载药共聚物胶束中，所述疏水性药物为结构中含有1,2或1,3-二醇或二酚结构的药物，包括穿心莲内酯、槲皮素、阿霉素，优选为穿心莲内酯，疏水性药物添加量为载药共聚物胶束质量的0.01％-50％。
所述的pH敏感型载药共聚物胶束，通过以下方法制备：溶剂挥发法、冻干法、成膜复溶分散法、透析法和溶解法，优选溶剂挥发法、冻干法和成膜复溶分散法。
溶剂挥发法包括以下步骤：
(1)将疏水性药物和聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物溶于有机溶剂中；
(2)将水滴加至有机溶剂中，或是将有机溶剂滴加至水中；
(3)挥去有机溶剂，得均匀澄清的胶束。
冻干法包括以下步骤：
(1)将疏水性药物和聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物溶于溶剂中；
(2)加入冻干保护剂，经过冷冻干燥去除水分，得干燥的包载疏水药物的共聚物胶束；
冻干保护剂包括：葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精等，添加比例为载药胶束质量的0.001-70％，优选0.1-40％；
(3)将制得的冻干胶束按需要量加水，水合振荡后，复原成胶束溶液。
成膜复溶分散法包括以下步骤：
(1)将疏水性药物和聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物溶于有机溶剂中；
(2)将以上混合物在真空中旋转挥干，得共聚物与药物的混合物薄膜；
(3)加入去离子水，复溶即得均匀澄清的胶束溶液。
上述制备方法中，以单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单或双苯硼酸基团嵌段共聚物为例的聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物的制备方法，具体包括：
(1)单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物的制备
将单甲氧基聚乙二醇置于容器中，加热抽真空至无气泡，冷却后继续真空干燥备用；将干燥好的聚乙二醇或其衍生物及丙交酯溶于溶剂中，加入催化剂辛酸亚锡，于N2保护中回流，进行开环聚合反应，反应结束后除去溶剂，二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
(2)单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单苯硼酸基团嵌段共聚物的制备
N2保护下，将4-羧基苯硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，逐滴加入制得的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物的溶液，加入CDI，进行聚合反应，反应结束后蒸出溶剂，二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到白色固体，加入三氟乙酸脱去频哪醇保护，用二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单苯硼酸基团嵌段共聚物。
或者
单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-双苯硼酸基团嵌段共聚物的制备
N2保护下，将2,6-二(4-硼酸频哪醇酯)苯甲酰胺基己酸(Lys-(PBApin)2)溶于溶剂中，逐滴加入制得的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物的溶液，加入CDI，进行聚合反应，反应结束后蒸出溶剂，使用二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到白色固体，加入三氟乙酸脱去频哪醇保护，二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-双苯硼酸基团嵌段共聚物。
所述步骤(1)中，聚乙二醇或其衍生物与丙交酯的投料质量比介于(3:7)-(7:3)之间；催化剂辛酸亚锡用量为聚乙二醇或其衍生物的0.5-5％(w/w)；50-180℃下回流反应12-48小时；减压干燥时间为12-48h。
所述步骤(2)中，4-羧基苯硼酸频哪醇酯与单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物摩尔比介于(1-10):1之间；2,6-二(4-硼酸频哪醇酯)苯甲酰胺基己酸(Lys-(PBApin)2)与单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物摩尔比介于(1-20):1之间；CDI与单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物摩尔比介于(1-20):1之间；反应时间为2-5天；减压干燥时间为12-48h。
上述制备方法中采用的溶剂包括但不限于二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，乙腈，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
通过上述制备方法制备得到的pH敏感型载药共聚物胶束可通过高压乳匀、高速均质、高压挤出或超声等工艺减小胶束的粒径和粒径分布。该共聚物胶束亦可经一定制剂工艺，如冷冻干燥、喷雾干燥、减压蒸发等进一步制备成适宜制剂，如注射剂、口服制剂等。
本发明还提供所述pH敏感型载药共聚物胶束在制备抗动脉粥样硬化、抗肿瘤药物或药物递送方面的应用，所述肿瘤类型为乳腺癌和黑色素瘤。
本发明的pH敏感型载药共聚物胶束与现有技术相比，创新点是：
(1)本发明包载疏水性药物的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-苯硼酸基团嵌段共聚物胶束相比现有的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物胶束，在对共聚物亲水和疏水性影响较小的情况下，赋予了共聚物胶束一定的pH敏感性。在因生理条件改变的病理部位，如动脉粥样硬化的斑块和肿瘤部位，此处pH(5.5-6.5)往往低于正常生理pH(7.4)，本发明中包载的疏水性药物在此处充分释放，具备了被动靶向病理部位的特性，降低了药物不良反应发生的可能性，提高了药物的相对生物利用率。共聚物胶束的pH敏感性可通过药物的在体外不同pH下的模拟释放结果得到证明。
(2)本发明包载疏水性药物的pH敏感型载药共聚物胶束能有效提高载药量且稳定性好。共聚物胶束的载药量及稳定性可通过药物载药量和包封率及胶束粒径的测定结果得到证明。
计算公式：
Figure BDA0003651164650000051
Figure BDA0003651164650000052
附图说明
图1为本发明实施例1中的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的化学结构式图。
图2为本发明实施例1中的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的1H-NMR图谱(溶剂：CDCl3，内标：TMS)。
图3为本发明实施例2中的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单苯硼酸基团嵌段共聚物的化学结构式图。
图4为本发明实施例2中的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单苯硼酸基团嵌段共聚物的1H-NMR图谱(溶剂：CDCl3，内标：TMS)。
图5为本发明实施例3中的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-双苯硼酸基团嵌段共聚物的化学结构式图。
图6为本发明实施例3中的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-双苯硼酸基团嵌段共聚物的1H-NMR图谱(溶剂：CDCl3，内标：TMS)。
图7为本发明实施例4中的包载穿心莲内酯的共聚物mPEG5000-PLA10000的胶束粒径分布图。
图8为本发明实施例4中的包载穿心莲内酯的共聚物mPEG5000-PLA10000-PBA的胶束粒径分布图。
图9为本发明实施例4中的包载穿心莲内酯的共聚物mPEG5000-PLA10000-(PBA)2的胶束粒径分布图。
图10为本发明实施例5中的包载穿心莲内酯的共聚物mPEG5000-PLA10000-PBA的胶束释放图。
图11为本发明实施例6中的包载穿心莲内酯的共聚物胶束的血浆稳定性测定图。
具体实施方式
实施例1
单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(mPEG5000-PLA10000)的制备
将10g的mPEG5000置于烧瓶中，于120℃油浴下，抽真空2-3h(至无气泡)，冷却后，倒入烧杯中，放入真空干燥器中，泵抽1h左右，真空干燥12h备用。将干燥后的5g mPEG5000与10g丙交酯溶于甲苯中，加入25mg(20μL)催化剂辛酸亚锡[Sn(Oct)2]，反应于120℃油浴回流三颈烧瓶中进行，N2保护下反应24h，通过开环聚合反应制得mPEG-PLA。旋蒸出甲苯，将所得产物溶解于1mL的二氯甲烷中，滴入预冷的过量***中，在-20℃下使产物沉淀。将沉淀过滤，并用***洗涤。重复操作3次，然后将滤渣室温减压干燥24h，得到纯度高的嵌段共聚物mPEG-PLA。化学结构式见图1。核磁共振结果见图2。
实施例2
单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单苯硼酸基团嵌段共聚物(mPEG5000-PLA10000-PBA)的制备
室温N2保护下，将30mg 4-羧基苯硼酸频哪醇(PBApin)溶于二氯甲烷中，逐滴加入二氯甲烷溶解的1.5g实施例1中制备的mPEG5000-PLA10000，加入5倍摩尔量的CDI，使溶解，室温下反应3天。旋蒸出二氯甲烷，将聚合完毕的产物溶解于1mL的二氯甲烷中，滴入预冷的过量***中，在-20℃下使产物沉淀。将沉淀过滤，并用***洗涤。重复操作3次，然后将滤渣室温减压干燥24h，得到白色固体。取上述固体500mg，溶于2-10mL二氯甲烷，加入等摩尔量三氟乙酸脱去频哪醇保护，旋蒸除去二氯甲烷，再次经过冷***沉淀处理，并减压干燥24h，最终得到白色的固体产物。化学结构式见图3。核磁共振结果见图4，同实施例1的核磁结果对比可以看到结果中具有PBA中苯环氢的化学位移值。
实施例3
单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-双苯硼酸基团嵌段共聚物(mPEG5000-PLA10000-(PBA)2)的制备
室温中，N2保护下，将120mg 2,6-二(4-硼酸)苯甲酰胺基己酸(Lys-(PBApin)2)溶于适量二氯甲烷中，逐滴加入1.5g实施例1中制备的mPEG5000-PLA10000的二氯甲烷溶液，加入5倍摩尔量的CDI，使溶解，室温下反应3天。旋蒸出二氯甲烷，将聚合完毕的产物溶解于1mL的二氯甲烷中，滴入预冷的过量***中，在-20℃下使产物沉淀。将沉淀过滤，并用***洗涤。重复操作3次，然后将滤渣室温减压干燥24h，得到白色固体。取上述固体500mg，溶于2-10mL二氯甲烷，加入等摩尔量三氟乙酸脱去频哪醇保护，之后旋蒸除去多余二氯甲烷，再次滴入冷***中进行沉淀并过滤，并减压干燥24h得到固体产物。化学结构式见图5。核磁共振结果见图6，同实施例1的核磁结果对比可以看到结果中具有PBA中苯环上氢的化学位移值。
实施例4
包载穿心莲内酯的共聚物胶束载体的制备
①分别取实施例1中合成的共聚物mPEG5000-PLA10000 20mg，穿心莲内酯2mg，溶解于甲醇(10mL)中，于30-40℃下真空旋转蒸发，形成均匀透明的药物聚合物基质，再加入等温去离子水3-5mL，水化10-30min，通过0.22μm滤膜，即得澄清并带有淡蓝色乳光的混合聚合物胶束溶液。所得胶束制剂的粒径测定结果如图7。
②分别取实施例2中合成的共聚物mPEG5000-PLA10000-PBA 20mg，穿心莲内酯2mg，溶解于甲醇(10mL)中，于30-40℃下真空旋转蒸发，形成均匀透明的药物聚合物基质，再加入等温去离子水3-5mL，水化10-30min，通过0.22μm滤膜，即得澄清并带有淡蓝色乳光的混合聚合物胶束溶液。所得胶束制剂的粒径测定结果如图8。
③分别取实施例3中合成的共聚物mPEG5000-PLA10000-(PBA)2 20mg，穿心莲内酯2mg，溶解于甲醇(10mL)中，于30-40℃下真空旋转蒸发，形成均匀透明的药物聚合物基质，再加入等温去离子水3-5mL，水化10-30min，通过0.22μm滤膜，即得澄清并带有淡蓝色乳光的混合聚合物胶束溶液。所得胶束制剂的粒径测定结果如图9。
成膜复溶分散法下胶束载体对穿心莲内酯的包封率和载药量结果见表1。
表1.成膜复溶分散法下胶束载体对穿心莲内酯的包封率和载药量
Figure BDA0003651164650000071
实施例5
包载穿心莲内酯的共聚物胶束释放度测定
分别取实施例4中成膜复溶分散法制备的包裹穿心莲内酯的聚合物胶束2ml，装入截留分子量为3500的透析袋中，置于不同pH的透析介质中，于摇床中轻轻摇晃48h，不同时间点取一定介质，并加入新鲜介质后测量胶束在此时间段内的释放量。结果如图10所示，以共聚物mPEG5000-PLA10000-PBA包裹穿心莲内酯的胶束具有一定的pH敏感性。
实施例6
包载穿心莲内酯的共聚物胶束血浆稳定性测定
分别取实施例4中成膜复溶分散法制备的包裹穿心莲内酯的共聚物胶束0.5mL，依次加入到含有0.5mL PBS，0.5mL 0.9％NaCl和0.5mL(牛血清白蛋白)BSA中，于10h测量共聚物胶束粒径。结果如图11所示，表明本发明共聚物胶束在体外模拟血浆环境中具有一定的稳定性。

Claims (10)

1.一种pH敏感型载药共聚物胶束，其特征在于，由聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物胶束载体和疏水性药物组成；其中，聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物胶束载体具有核－壳状结构，核为疏水端，作为难溶性药物的贮库，壳为亲水端，使胶束结构稳定存在。
2.根据权利要求1所述的一种pH敏感型载药共聚物胶束，其特征在于，构成亲水端的物质包括但不限于分子量介于500-50000道尔顿的聚乙二醇、单甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇甲醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺，构成疏水端的物质包括但不限于分子量介于1000-100000道尔顿的具有苯硼酸基团嵌段的聚氧丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚(e-己内酯)，所述亲水端与疏水端质量比介于(3:7)-(7:3)。
3.根据权利要求1所述的一种pH敏感型载药共聚物胶束，其特征在于，苯硼酸基团嵌段的苯硼酸基团单体包括但不限于对羟基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、对醛基苯硼酸、间羟基苯硼酸、间羧基苯硼酸、间醛基苯硼酸、邻羟基苯硼酸、邻羧基苯硼酸、邻醛基苯硼酸。
4.根据权利要求1所述的一种pH敏感型载药共聚物胶束，其特征在于，含苯硼酸基团嵌段的聚乙二醇-聚酯共聚物的结构如下：
单苯硼酸基团嵌段型：
R1-OCH2CH2-(OCH2CH2)x-(OOCCH(R2))y-OOCCH(R2)-OOC-C6H4-B(OH)2
双苯硼酸基团嵌段型：
R1-OCH2CH2-(OCH2CH2)x-(OOCCH(R2))y-OOCCH(R2)-O-R3-OOC-C6H4-B(OH)2
其中R1是C1-C5烷基，R2是氢或甲基，x是大于2的整数；y是大于2的整数；
R3是用于连接两个苯硼酸基团的化合物。
5.根据权利要求1所述的一种pH敏感型载药共聚物胶束，其特征在于，所述疏水性药物为结构中含有1,2或1,3-二醇或二酚结构的药物，包括穿心莲内酯、槲皮素、阿霉素，疏水性药物添加量为载药共聚物胶束质量的0.01％-50％。
6.一种权利要求1所述的pH敏感型载药共聚物胶束的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团嵌段共聚物或其衍生物的制备方法中，单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单或双苯硼酸基团嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
(1)单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物的制备
将单甲氧基聚乙二醇置于容器中，加热抽真空至无气泡，冷却后继续真空干燥备用；将干燥好的聚乙二醇或其衍生物及丙交酯溶于溶剂中，加入催化剂辛酸亚锡，于N2保护中回流，进行开环聚合反应，反应结束后除去溶剂，二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
(2)单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单苯硼酸基团嵌段共聚物的制备
N2保护下，将4-羧基苯硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，逐滴加入制得的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物的溶液，加入CDI，进行聚合反应，反应结束后蒸出溶剂，二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到白色固体，加入三氟乙酸脱去频哪醇保护，用二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-单苯硼酸基团嵌段共聚物；
或者
单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-双苯硼酸基团嵌段共聚物的制备
N2保护下，将2,6-二(4-硼酸频哪醇酯)苯甲酰胺基己酸溶于溶剂中，逐滴加入制得的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物的溶液，加入CDI，进行聚合反应，反应结束后蒸出溶剂，使用二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到白色固体，加入三氟乙酸脱去频哪醇保护，二氯甲烷复溶后滴于冷***中，沉淀并过滤，减压干燥得到单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-双苯硼酸基团嵌段共聚物。
7.根据权利要求6所述的一种pH敏感型载药共聚物胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，聚乙二醇或其衍生物与丙交酯的投料质量比介于(3:7)-(7:3)之间；催化剂辛酸亚锡用量为聚乙二醇或其衍生物的0.5-5％(w/w)；50-180℃下回流反应12-48小时；减压干燥时间为12-48h。
8.根据权利要求6所述的一种pH敏感型载药共聚物胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，4-羧基苯硼酸频哪醇酯与单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物摩尔比介于(1-10):1之间；2,6-二(4-硼酸频哪醇酯)苯甲酰胺基己酸与单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物摩尔比介于(1-20):1之间；CDI与单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物摩尔比介于(1-20):1之间；反应时间为2-5天；减压干燥时间为12-48h。
9.根据权利要求6所述的一种pH敏感型载药共聚物胶束的制备方法，其特征在于，采用的溶剂包括但不限于二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，乙腈，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
10.一种权利要求1所述pH敏感型载药共聚物胶束在制备抗动脉粥样硬化、抗肿瘤药物或药物递送方面的应用，所述肿瘤为乳腺癌和黑色素瘤。
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