CN114874219B - 一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用。该化合物结构式如式(A)所示：
Figure DDA0003598476510000011
其中，R为氢、4‑叔丁基、4‑溴、4‑氟、2‑氟、4‑乙酰氨基、4‑三氟甲氧基、2,6‑二氟、4‑三氟甲基、4‑甲氧基、3‑氟、3,4‑二甲氧基、2,4‑二甲氧基、2‑三氟甲氧基、2‑三氟甲基、4‑甲基中的任意一种。该化合物对LPS刺激后的巨噬细胞NO的产生具有抑制作用，并可以降低炎症相关细胞因子的释放，有潜力发展成为治疗炎性疾病的药物。

Description

一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性的自身免疫性疾病，其病理特征主要表现为关节腔内出现滑膜炎症细胞浸润以及由于血管翳的形成而造成的骨侵蚀。近年来，随着全球人口的老龄化，RA的患病率逐年增加。RA严重时可导致患者关节畸变、活动受限甚至功能丧失，具有比较强的致残性。
RA的发病机制极为复杂，迄今为止尚未有确切的病因。目前RA的发病机制包括免疫因素、环境因素、遗传易感因素等。很多研究报道表明机体的免疫因素在RA的发病机制中有重要作用。白细胞介素(IL-1β)和肿瘤坏死因子(TNF-α)是RA发生过程中极其重要的细胞因子，在重症类RA患者的血液及关节中都可发现其水平升高。白细胞介素(IL-1β)诱导成纤维细胞增殖，活化破骨细胞，促进关节软骨和骨侵。肿瘤坏死因子(TNF-α)增强炎症细胞的侵蚀力，促进RA关节破坏。所以，降低炎症部位TNF-α和IL-1β的生成对于治疗RA非常重要。另外炎症反应中，巨噬细胞表面的膜识别受体被脂多糖(LPS)刺激后激活炎症通路，巨噬细胞激活还会导致环氧化酶-2(COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)过表达。
目前FDA批准用于治疗RA的药物通常会暂时或不完全缓解症状，并伴有严重的副作用。因此，迫切需要开发更有效的、具有较低副作用的RA治疗药物。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于提供一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物。
本发明采用的技术方案如下：
一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物，其结构式如式(A)所示：
Figure GDA0004126231810000021
其中，R为氢、4-叔丁基、4-溴、4-氟、2-氟、4-乙酰氨基、4-三氟甲氧基、2,6-二氟、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-氟、3,4-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2-三氟甲氧基、2-三氟甲基、4-甲基中的任意一种。
本发明的目的之二在于提供一种上述2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
i.1eq靛红酸酐a在浓硫酸浓硝酸冰水浴中硝化得到化合物b；
ii.1eq化合物b与1eq化合物c(靛红)在甲苯中进行脱水缩合得到化合物d；
iii.在化合物d中加入乙醇盐酸溶液和四水合氯化亚锡进行加氢还原反应得到化合物e；
iv.将化合物e溶于吡啶中，与具有相应取代基R的苯磺酰氯反应，柱层析纯化得到色胺酮类衍生物f1-f16；其中R为氢、4-叔丁基、4-溴、4-氟、2-氟、4-乙酰氨基、4-三氟甲氧基、2,6-二氟、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-氟、3,4-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2-三氟甲氧基、2-三氟甲基、4-甲基中的任意一种。
上述合成路径表示如下：
Figure GDA0004126231810000031
本发明还提供一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物在制备抗炎药物中的应用。
优选的，所述2-胺基苯磺酰胺类化合物用于制备治疗关节炎的药物。
优选的，所述2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物中R为4-甲氧基，其结构式如式(B)所示：
Figure GDA0004126231810000032
优选的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
本发明还提供一种用于治疗关节炎的药物，其含有药学上有效剂量的如上所述的2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物。
优选的，所述药物还包含有药学上可接受的载体。
优选的，所述载体为赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂等一种或几种功能的辅料，如淀粉、脂类、蜡、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、明胶、柠檬酸、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
优选的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种
本发明的优点为：
1.通过在LPS诱导的RAW264.7细胞中测定，所述2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物能够很好的抑制NO的释放，表明该类化合物可以作为抗炎药物应用。
2.本发明所提供的2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物能够以剂量依赖性方式降低大鼠血清中的炎症因子TNF-α和IL-1β的生成，并能减轻大鼠佐剂性关节炎(AA)症状，表明其有潜力发展成为治疗关节炎的药物。
附图说明
图1为化合物f10对细胞中的炎症因子的影响。图中结果显示为至少三个独立实验的平均值±SD(n＝3)。*p<0.01，**p<0.001，***p<0.0001与LPS刺激的细胞相比。
图2为实施例18中各处理组大鼠足部特征结果。
图3-5为实施例18中化合物f10对佐剂诱导的关节炎模型大鼠的影响，其中图3、4、5纵坐标分别为体重、肿胀度和关节炎指数。
图6为实施例18中化合物f10对佐剂诱导关节炎模型大鼠炎症因子的抑制结果，其中图6A为TNF-α，图6B为IL-1β。图中结果显示为至少三个独立实验的平均值±SD(n＝3)，###p<0.0001与对照组相比，**p<0.001，***p<0.0001与LPS刺激的细胞相比。
具体实施方式
除非另有说明，本文中所使用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义。
下面结合实施例对本发明的技术方案做出更为具体的说明：
实施例1
化合物f1的合成：
Figure GDA0004126231810000051
将化合物e(264mg,1mM)溶于10mL吡啶中，随后加入苯磺酰氯(R基团为氢)(176mg,1mM)，于室温反应8-12小时。TLC检测反应进程。反应结束后，除去反应溶剂。以甲醇：二氯甲烷(1:4)柱层析纯化得到化合物f1，化合物f1为黄色固体，产率68％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.45–8.41(m,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(t,J＝2.0Hz,2H),7.85–7.82(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.59(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),7.46(td,J＝7.5,0.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.69,157.66,146.24,144.50,142.80,139.68,139.51,138.14,133.90,131.85,130.05,127.39,127.14,126.36,125.13,124.68,122.78,117.49,115.61.
实施例2
化合物f2的合成：
Figure GDA0004126231810000052
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为4-叔丁基，得黄色固体f2，产率70％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.43–8.37(m,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.81(d,J＝6.4Hz,2H),7.80(s,2H),7.65(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.41(td,J＝7.6,2.7Hz,1H),1.23(s,9H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.62,157.64,156.90,146.17,144.35,142.59,139.87,138.10,136.92,131.88,127.37,127.03,126.94,125.94,125.09,124.70,122.74,117.44,115.16,35.40,31.14.
实施例3
化合物f3的合成：
Figure GDA0004126231810000061
方法同实施例1，所不同的是将4-溴苯磺酰氯基替换为4-溴基，得黄色固体f3，产率76％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.43–8.40(m,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.84–7.81(m,2H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.64(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,0.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.20,157.17,145.75,144.11,142.54,138.87,138.29,137.69,132.72,131.47,128.68,127.38,126.95,126.08,124.68,124.26,122.29,117.02,115.43.
实施例4
化合物f4的合成：
Figure GDA0004126231810000062
方法同实施例1，所不同的是R基团替换为4-氟基，得黄色固体f4，产率79％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.95–7.88(m,2H),7.84(d,J＝9.2Hz,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.45(d,J＝6.1Hz,1H),7.44–7.38(m,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.33,157.31,145.89,144.21,142.61,139.19,137.83,131.59,130.04,129.97,127.10,126.19,124.82,124.39,122.44,117.17,117.11,116.93,115.53.
实施例5
化合物f5的合成：
Figure GDA0004126231810000071
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为2-氟基，得黄色固体f5，产率70％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.49–8.30(m,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88–7.83(m,2H),7.82–7.79(m,1H),7.72(dddd,J＝8.4,7.0,5.1,1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.42(ddd,J＝7.6,2.9,1.0Hz,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.54,159.50,157.48,146.08,144.38,142.69,139.04,138.01,136.85,131.76,130.84,127.27,126.85,125.88,125.61,124.99,124.56,122.62,117.98,117.35,115.09.
实施例6
化合物f6的合成：
Figure GDA0004126231810000072
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为对乙酰氨基，，得黄色固体f6，产率61％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.32(s,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.82(s,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),2.02(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.20,169.10,157.20,145.75,143.91,143.53,142.19,139.43,137.66,132.41,131.34,128.06,126.91,125.80,124.64,124.20,122.29,118.75,117.02,115.06,24.11.
实施例7
化合物f7的合成：
Figure GDA0004126231810000081
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为4-三氟甲氧基，得黄色固体f7，产率63％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.40(dt,J＝7.5,1.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.88–7.83(m,2H),7.82–7.77(m,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.43(td,J＝7.5,0.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.67,157.65,151.88,146.23,144.61,143.05,139.35,138.46,138.19,131.99,129.91,127.46,126.56,125.17,124.77,122.78,122.21,121.31,117.51,115.95.
实施例8
化合物f8的合成：
Figure GDA0004126231810000082
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为2,6-二氟，得黄色固体f8，产率55％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(dd,J＝462.5,2.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(t,J＝7.2Hz,2H),7.73(tt,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,J＝9.3Hz,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.55,160.32,158.27,146.10,144.49,142.87,138.81,138.02,136.98,131.88,127.28,125.70,124.99,124.67,122.62,117.38,114.83,114.16,113.98.
实施例9
化合物f9的合成：
Figure GDA0004126231810000091
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为4-三氟甲基，得黄色固体f9，产率58％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,6.5Hz,2H),7.84–7.77(m,2H),7.65(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.70,157.64,146.24,144.57,142.83,139.32,138.34,138.18,134.52,134.23,132.01,131.18,127.45,126.04,125.16,124.77,122.79,117.53,115.30.
实施例10
化合物f10的合成：
Figure GDA0004126231810000092
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为4-甲氧基，得黄色固体f10，产率54％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.41(m,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(d,J＝3.7Hz,1H),7.83–7.81(m,2H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.43(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.11–7.08(m,2H),3.77(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.52,163.11,157.52,146.06,144.22,142.46,139.83,137.98,131.68,130.92,129.31,127.24,125.99,124.97,124.52,122.63,117.33,115.21,115.02,56.02.
实施例11
化合物f11的合成：
Figure GDA0004126231810000101
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为3-氟，得黄色固体f11，产率49％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.41–8.37(m,1H),7.98(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(td,J＝7.5,1.4Hz,2H),7.71–7.67(m,1H),7.66(q,J＝2.7Hz,2H),7.64–7.62(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.42(td,J＝7.5,0.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.51,161.07,157.48,146.06,142.92,141.40,139.13,138.02,132.48,132.42,131.81,127.28,126.51,125.00,124.57,123.38,122.60,117.35,115.92,114.19,114.00.
实施例12
化合物f12的合成：
Figure GDA0004126231810000102
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为3,4-二(三氟甲基)，得黄色固体f12，产率57％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.44–8.38(m,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.83–7.79(m,2H),7.64(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.43(dq,J＝8.4,2.6,2.1Hz,2H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),3.78(d,J＝13.6Hz,6H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.53,157.56,152.84,148.99,146.08,144.24,142.52,139.83,137.99,131.65,130.66,127.24,126.17,124.97,124.48,122.63,121.05,117.35,115.34,111.66,109.68,56.16,56.09.
实施例13
化合物f13的合成：
Figure GDA0004126231810000111
方法同实施例1，所不同的是将R的基团为2,4-二(三氟甲氧基)，得黄色固体f13，产率60％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.40(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.85–7.82(m,1H),7.81(ddd,J＝6.4,3.9,1.5Hz,2H),7.64(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.2,5.7,2.0Hz,2H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.78(d,J＝14.0Hz,6H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.52,157.55,152.84,148.99,146.07,144.24,142.51,139.84,137.98,131.65,130.66,127.23,126.17,124.97,124.48,122.62,121.05,117.34,115.34,111.65,109.68,56.15,56.09.
实施例14
化合物f14的合成：
Figure GDA0004126231810000121
方法同实施例1，所不同的是将R的基团为2-三氟甲氧基，得黄色固体f14，产率63％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.45–8.41(m,1H),8.09(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝9.1Hz,2H),7.84–7.82(m,1H),7.80–7.76(m,1H),7.65–7.61(m,1H),7.59(ddd,J＝8.6,5.3,1.5Hz,2H),7.46(td,J＝7.5,0.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.70,157.66,146.25,145.63,144.55,142.81,139.22,138.15,136.53,131.87,131.59,131.52,128.27,127.42,126.04,125.14,124.69,122.81,121.74,117.52,115.24.
实施例15
化合物f15的合成：
Figure GDA0004126231810000122
方法同实施例1，所不同的是将R的基团为2-三氟甲基，得黄色固体f15，产率53％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.43–8.39(m,1H),8.20(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,2.6Hz,2H),7.85–7.79(m,2H),7.65(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.45(td,J＝7.5,0.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.73,157.66,146.27,144.60,142.84,139.32,138.34,138.20,134.53,134.24,132.02,131.17,129.50,129.45,127.46,126.88,126.05,125.18,124.78,122.81,122.17,117.55,115.30.
实施例16
化合物f16的合成：
Figure GDA0004126231810000131
方法同实施例1，所不同的是将R的基团为4-甲基，得黄色固体f16，产率57％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.44–8.38(m,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(t,J＝1.7Hz,1H),7.82–7.80(m,2H),7.76–7.71(m,2H),7.63(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.43(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),2.31(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ182.54,157.53,146.08,144.29,144.24,142.55,139.69,137.99,136.53,131.70,130.34,127.25,127.08,126.07,124.98,124.53,122.64,117.35,115.29,21.32.
实施例17
NO释放的抑制性实验
在LPS诱导的RAW264.7细胞模型中，通过测试化合物抑制NO释放情况来评估其抗炎能力。RAW264.7细胞培养在DMEM培养基(10％胎牛血清和青霉素100U/mL、链霉素100U/mL)。将RAW264.7细胞以每孔6×104个接种于48孔板中培养24h(37℃，5％ CO2)。弃掉旧培养基，加入预先配制的不同浓度含药培养基预处理1小时(吲哚美辛作为阳性对照药)，然后每孔加入30μL LPS(1μg/ml)共孵育24小时。取50μL细胞培养液上清于96孔板中，采用ELISA方法，每孔依次加入50μL Griess assay agent I与Griess assay agent II混合，室温孵育10分钟，在540nm下用多功能酶标仪测定吸光度。
化合物f1-f16在20μM浓度下对NO的抑制能力，结果以三次实验的平均值±SD表示，结果见表1。
表1化合物对NO产生的抑制能力(20μM)
Figure GDA0004126231810000141
从表1可看出，所有化合物在20μM时均可抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中NO的产生，其中化合物f4、f5、f8、f10、f14、f16对NO的生成表现出更强的抑制作用，并明显优于阳性药吲哚美辛Indometacin，接下来选择这6个化合物进一步测定其IC50值。
IC50定义为LPS刺激RAW264.7细胞产生50％ NO时化合物的浓度，结果以三次实验的平均值±SD表示，结果见表2。
表2化合物对NO产生的抑制作用
Figure GDA0004126231810000142
Figure GDA0004126231810000151
从表2可看出，上述化合物对NO的产生均表现出很好的抑制作用，其中化合物f10抑制活性最为突出(IC50＝1.25±0.91μM)，且明显优于阳性药吲哚美辛。实验表明本发明提供的2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物在一定程度上能够抑制炎症因子NO的释放，表明2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物有潜力发展成为抗炎药物。
实施例18
炎症因子IL-1β和TNF-α的释放实验
在LPS诱导的RAW264.7细胞模型中，测试化合物f10抑制炎症因子IL-1β和TNF-α的释放情况。
用阳性药物吲哚美辛(20μM)和不同浓度的f10(0.1μM、1μM、5μM、10μM、20μM)一起孵育细胞，使用ELISA试剂盒(基因美，武汉)按照说明书方法测定化合物f10对细胞上清IL-1β和TNF-α的影响，结果见图1。
从图1可以看出，化合物f10能以剂量依赖性方式降低细胞上清中的炎症因子IL-1β和TNF-α的释放。
实施例19
佐剂性关节炎(Adjuvant arthritis,AA)实验
炎症反应中，巨噬细胞表面的膜识别受体被脂多糖(LPS)刺激后激活炎症通路，因此巨噬细胞常被用作体外模型研究炎症。巨噬细胞激活会导致环氧化酶-2(COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)过表达。RA相关动物实验模型的构建多为实验室标准情况下的发病，所以本实验尝试从病证结合动物模型进行研究RA。RA病证结合动物模型建立在RA模型的基础上，RA模型中佐剂型关节炎(AA)模型应用较广泛，其起病急，有自愈性，可以模拟RA急性发病与缓解的病程特点，在这些基础上，本实验选择佐剂性关节炎模型。
1)实验动物：
雌性SD大鼠(180-220g)，安徽医科大学实验中心提供。大鼠在温湿度可控(23℃～25℃，40％～60％，12h)的标准条件下饲养。
2)佐剂性关节炎的诱导及实验设计：
30只大鼠随机分为5组，模型组给大鼠的左后足注射0.1mL完全弗氏佐剂(FCA)引起炎症，正常组给大鼠在同一部位注射等量生理盐水。在FCA注射10天后，正常组和模型组采用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液灌胃14天，药物组采用具有不同浓度的化合物f10(30mg/kg、10mg/kg)灌胃14天，阳性对照组采用吲哚美辛(10mg/kg)灌胃14天。
各处理组的大鼠足部特征结果见图2-5。可以看出，使用化合物f10(10和30mg/kg)和阳性药物(10mg/kg)用于治疗大鼠佐剂性关节炎(AA)模型，与模型组相比，药物组以浓度依赖性方式减轻了脚的肿胀(图2和图4)，并且当给药剂量≥10mg/kg时，给药组体重得到改善(图3)，在第24天，30mg/kg的化合物f10显着降低了关节炎指数(图5)。
3)IL-1β和TNF-α含量的体内测定
麻醉各处理组大鼠后，从心脏动脉采血，静置30分钟后以4℃3000r/min离心10分钟收集血清，然后采用ELISA方法测定血清中IL-1β和TNF-α的水平。实验结果见图6。
图6可以看出，大鼠血清中的炎症因子IL-1β、TNF-α在正常组、模型组的生成均显著增加，但化合物f10能以剂量依赖性方式降低大鼠血清中的炎症因子IL-1β、TNF-α的生成。
上述实验表明化合物f10有潜力发展成为治疗关节炎的药物。
以上仅为本发明的较佳实用例而已，并不用以限制本发明创造；尽管参照前述实施方式对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物，其特征在于，其结构式如式(A)所示：
Figure FDA0003598476480000011
其中，R为氢、4-叔丁基、4-溴、4-氟、2-氟、4-乙酰氨基、4-三氟甲氧基、2,6-二氟、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-氟、3,4-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2-三氟甲氧基、2-三氟甲基、4-甲基中的任意一种。
2.一种如权利要求1所述的2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
S1.靛红酸酐a在浓硫酸浓硝酸冰水浴中硝化得到化合产物b；
S2.化合产物b与靛红在甲苯中进行脱水缩合得到化合产物d；
S3.在化合产物d中加入乙醇盐酸溶液和四水合氯化亚锡，进行加氢还原反应得到化合产物e；
S4.将化合产物e溶于吡啶中，与具有相应取代基R的苯磺酰氯反应，柱层析纯化得到色胺酮类衍生物；其中R为氢、4-叔丁基、4-溴、4-氟、2-氟、4-乙酰氨基、4-三氟甲氧基、2,6-二氟、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-氟、3,4-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2-三氟甲氧基、2-三氟甲基、4-甲基中的任意一种。
3.一种如权利要求1所述的2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物在制备抗炎药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述2-胺基苯磺酰胺类化合物用于制备治疗关节炎的药物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物中R为4-甲氧基，其结构式如式(B)所示：
Figure FDA0003598476480000021
6.如权利要求3或4或5所述的应用，其特征在于，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
7.一种用于治疗关节炎的药物，其含有药学上有效剂量的如权利要求1所述的2-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物还包含有药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述载体为赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
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