CN114867481A - 与cd151相关的兽医学疾患的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗非人动物中与CD151有关的疾患的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物：式(I)

Description

与CD151相关的兽医学疾患的治疗
技术领域
本发明涉及化合物的兽医学应用，申请人发现所述化合物是动物中的CD151的抑制剂，并且因此能够治疗与CD151的过表达相关的疾患。由于这种活性，这些化合物可用于治疗与非人动物中的这种跨膜结构域细胞表面蛋白相关的疾患。因此，所述化合物可用于治疗许多疾患，如病毒感染。
发明背景
随着世界各地的快速进步以及从自给农业技术向大规模农业的转变，由于饲养的动物数量较大和现代农场的相对种群强度，对兽医科学进步的需求增加。由于这种需求，兽医科学在过去200年中取得了巨大的飞跃。
然而，仍然存在为那些没有可用有效治疗的疾病和疾患提供治疗的持续动力。因此，仍然对可能牵涉于许多目标医学疾患中的生物学靶标，尤其是与最常繁殖的农场动物有关的那些生物学靶标进行了大量研究。
一种目标靶标是四次跨膜蛋白(tetraspanin)。四次跨膜蛋白是四跨膜结构域细胞表面蛋白的超家族，并且包括肿瘤抑制因子KAI1/CD82和肿瘤启动子CD151。四次跨膜蛋白在多种细胞类型中表达，并且与癌症进展具有相关性。特别地，四次跨膜蛋白可参与细胞粘附、细胞运动和肿瘤抑制或激活。四次跨膜蛋白被认为通过细胞表面膜微结构域的组构来调控它们的活性，这有助于它们与一系列其他蛋白质如整联蛋白、免疫受体和信号传导分子的相互作用。
CD151是四次跨膜蛋白超家族的成员，其与整联蛋白、膜受体、细胞内信号传导分子(如PI4K和PKC)、免疫球蛋白和其他四次跨膜蛋白缔合；此类富含四次跨膜蛋白的微结构域(TEM)充当分子促进剂(Kumari S等人,Biomarkers in Cancer 2015；7:7-11)。
CD151负责维持伤口愈合、血小板聚集、上皮细胞完整性、细胞迁移、血管生成和肿瘤转移。它的表达无处不在，但它经常在其与癌症进展和转移相关的癌细胞中过表达。
CD151的过表达与非人类动物中的一系列常见兽医学疾患相关，尤其众所周知的是猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)。
猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)是一种导致种猪繁殖障碍和幼猪呼吸道疾病的病毒。PRRSV于1987年在北美和中欧首次报告。PRRSV可细分为两种主要类型；欧洲(1型)例如莱利斯塔德(Lelystad)菌株和北美(2型)例如VR-2332菌株，其他菌株正在被发现，包括在亚洲。这种疾病在经济上是相关的，美国养猪业每年损失约6.44亿美元，欧洲每年的成本估计接近15亿欧元。
因此，对开发CD151的抑制剂存在很大兴趣，因为预计具有这种能力的化合物将可用于治疗这种类型的兽医学疾患。
发明内容
因此，本申请人研究了CD151的表达，目的在于鉴定其功能表达的抑制剂，所述抑制剂可用于治疗涉及过表达的疾患。
作为这些研究的结果，申请人已经鉴定了抑制CD151的化合物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗非人动物中与CD151有关的疾患的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物：
Figure BDA0003589606140000031
其中
R1、R2和R3各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R4选自由H和C1-C12烷基组成的组，
R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-和任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
R6选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C3-C6环烷基和C1-C5杂环烷基；
R7选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R8选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-和任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
或者R7和R8在与它们所连接的氮原子一起时形成C2-C12杂环基团；
或其药学上可接受的盐。
已发现本发明的化合物具有抑制CD151的能力，并且因此能够用于治疗与这种基因的表达相关的疾患。
具体实施方式
在本说明书中，使用了本领域技术人员熟知的多个术语。然而，为了清楚起见，将定义多个术语。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包含(comprise)”和所述词语的变化形式如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”不旨在排除其它添加物、组分、整数或步骤。
术语“抑制(inhibit)”及其变化形式如“抑制(inhibiting)”是指防止、阻断或降低被抑制的事物的功能。所述术语不需要完全抑制，活性降低至少50％被认为是抑制。
在下文多个取代基的定义中，陈述“所述基团可以是末端基团或桥联基团”。这旨在表示所述术语的使用旨在涵盖所述基团是分子的两个其他部分之间的接头以及它是末端部分的情况。使用术语烷基为例，一些公布将术语“亚烷基”用于桥联基团，并且因此在这些其他公布中，术语“烷基”(末端基团)与“亚烷基”(桥联基团)之间存在区别。在本申请中，没有进行这种区分，并且大多数基团可以是桥联基团或末端基团。
在本说明书中，使用了本领域技术人员熟知的术语。然而，为了清楚起见，将定义多个这些术语。
如本文所用，术语“未取代的”是指没有取代基或仅有的取代基是氢。
如在整个说明书中使用的术语“任选取代的”表示所述基团可以被或可以不被一个或多个非氢取代基进一步取代或稠合(以形成稠合多环***)。如果存在任选的取代基，则取代基是一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基环烷基、烷基氧基杂环烷基、烷基氧基芳基、烷基氧基杂芳基、烷基氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基，
其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任何两者或更多者在与它们所连接的原子一起时形成具有3至12个环原子的杂环环***。
在一些实施方案中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基芳基、烷基氧基杂芳基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、-COOH、-SH和酰基。
特别合适的任选取代基的实例包括F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2和CN。
“酰基”是指R-C(＝O)-基团，其中R基团可以是如本文定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。酰基的实例包括乙酰基和苯甲酰基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过羰基碳与分子的其余部分键合。
“酰基氨基”是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R基团可以是如本文定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
作为基团或基团的一部分的“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链的脂肪族烃基，在正链中优选具有2-12个碳原子、更优选2-10个碳原子、最优选2-6个碳原子。所述基团可在正链中含有多个双键并且关于每个双键的取向独立地是E或Z。烯基优选地是1-烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“烯基氧基”是指烯基-O-基团，其中烯基如本文所定义。优选的烯基氧基是C1-C6烯基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“烷基”作为基团或基团的一部分是指直链或支链脂肪族烃基，优选C1-C12烷基、更优选C1-C10烷基、最优选C1-C6，除非另有说明。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基，除非另有说明。“单烷基氨基”是指烷基-NH-基团，其中烷基如本文所定义。“二烷基氨基”是指(烷基)2N-基团，其中每个烷基可相同或不同并且各自如本文针对烷基所定义。烷基优选地是C1-C6烷基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
“烷基氨基羰基”是指式(烷基)x(H)yNC(＝O)-的基团，其中烷基如本文所定义，x是1或2，并且X+Y的和＝2。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过羰基碳与分子的其余部分键合。
“烷基氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。优选地，烷基氧基是C1-C6烷基氧基。实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“烷基氧基烷基”是指烷基氧基-烷基-基团，其中烷基氧基和烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。“烷基氧基芳基”是指烷基氧基-芳基-基团，其中烷基氧基和芳基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过芳基与分子的其余部分键合。
“烷基氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基团，其中烷基如本文所定义。烷基优选地是C1-C6烷基。实例包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过羰基碳与分子的其余部分键合。
“烷基氧基环烷基”是指烷基氧基-环烷基-基团，其中烷基氧基和环烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过环烷基与分子的其余部分键合。
“烷基氧基杂芳基”是指烷基氧基-杂芳基-基团，其中烷基氧基和杂芳基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过杂芳基与分子的其余部分键合。
“烷基氧基杂环烷基”是指烷基氧基-杂环烷基-基团，其中烷基氧基和杂环烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过杂环烷基与分子的其余部分键合。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S-(＝O)-基团，其中烷基如本文所定义。烷基优选地是C1-C6烷基。示例性烷基亚磺酰基包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(＝O)2-基团，其中烷基如上文所定义。烷基优选地是C1-C6烷基。实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
作为基团或基团的一部分的“炔基”是指含有碳-碳三键并且可以是直链或支链的脂肪族烃基，在正链中优选具有2-12个碳原子、更优选2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子。示例性结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“炔基氧基”是指炔基-O-基团，其中炔基如本文所定义。优选的炔基氧基是C1-C6炔基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“氨基烷基”是指NH2-烷基-基团，其中烷基如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
“氨基磺酰基”是指NH2-S(＝O)2-基团。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
作为基团或基团的一部分的“芳基”表示(i)优选每个环具有5至12个原子的任选取代的单环或稠合多环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)任选取代的部分饱和的双环芳族碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起形成环状结构，如四氢萘基、茚基或茚满基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。通常，芳基是C6-C18芳基。
“芳基烯基”是指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如本文所定义。示例性芳基烯基包括苯基烯丙基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合；
“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如本文所定义。优选的芳基烷基含有C1-5烷基部分。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
“芳基烷基氧基”是指芳基-烷基-O-基团，其中烷基和芳基如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基，除非另有说明。单芳基氨基是指式芳基NH-的基团，其中芳基如本文所定义。二芳基氨基是指式(芳基)2N-的基团，其中每个芳基可相同或不同，并且各自如本文针对芳基所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
“芳基杂烷基”是指芳基-杂烷基-基团，其中芳基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“芳基氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如本文所定义。优选地，芳基氧基是C6-C18芳基氧基，更优选C6-C10芳基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(＝O)2-基团，其中芳基如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
“键”是化合物或分子中的原子之间的键联。所述键可以是单键、双键或三键。
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且优选每个环具有5-10个碳原子的非芳族单环或多环的环***。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可被一个或多个取代基取代。环烯基通常是C3-C12烯基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“环烷基”是指优选每个环含有3至9个碳的饱和单环或稠合或螺多环碳环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，除非另有说明。它包括单环***如环丙基和环己基、双环***如萘烷和多环***如金刚烷。环烷基通常是C3-C12烷基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如本文所定义。示例性单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
“环烷基烯基”是指环烷基-烯基-基团，其中环烷基和烯基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合。
“环烷基杂烷基”是指环烷基-杂烷基-基团，其中环烷基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“环烷基氧基”是指环烷基-O-基团，其中环烷基如本文所定义。优选地，环烷基氧基是C1-C6环烷基氧基。实例包括但不限于环丙氧基和环丁氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“环烯基氧基”是指环烯基-O-基团，其中环烯基如本文所定义。优选地，环烯基氧基是C1-C6环烯基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被选自由氟、氯、溴和碘组成的组的卤素原子取代。卤代烷基通常具有式CnH(2n+1-m)Xm，其中每个X独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br和I。在这种类型的基团中，n通常是1至10，更优选1至6，最优选1至3。m通常是1至6，更优选1至3。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
“卤代烯基”是指如本文定义的烯基，其中一个或多个氢原子已被独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素原子取代。
“卤代炔基”是指如本文定义的炔基，其中一个或多个氢原子已被独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素原子取代。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
“杂烷基”是指在链中优选具有2至12个碳、更优选2至6个碳的直链或支链烷基，其中一个或多个碳原子(和任何缔合的氢原子)各自独立地被选自S、O、P和NR'的杂原子基团取代，其中R'选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。示例性杂烷基包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。杂烷基的实例还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“杂烷基氧基”是指杂烷基-O-基团，其中杂烷基如本文所定义。优选地，杂烷基氧基是C2-C6杂烷基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
单独或基团的一部分的“杂芳基”是指含有芳族环(优选5或6元芳族环)的基团，在芳族环中具有一个或多个杂原子作为环原子，其余环原子为碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。所述基团可以是单环或双环杂芳基。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异中氮茚、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋呫、吩噁嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-异喹啉基、1-、2-或3-吲哚基和2-或3-噻吩基。杂芳基通常是C1-C18杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基部分如本文所定义。优选的杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性杂芳基烷基包括吡啶基甲基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
“杂芳基烯基”是指杂芳基-烯基-基团，其中杂芳基和烯基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合。
“杂芳基杂烷基”是指杂芳基-杂烷基-基团，其中杂芳基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文所定义。优选地，杂芳基氧基是C1-C18杂芳基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“杂环”是指含有至少一个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子作为环原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或多环的环***。杂环部分的实例包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。
“杂环烯基”是指如本文所定义但含有至少一个双键的杂环烷基。杂环烯基通常是C2-C12杂环烯基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“杂环烷基”是指在至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子、优选1-3个杂原子的饱和单环、双环或多环。每个环优选地是3至10元、更优选4至7元。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷和1,4-氧杂硫杂环庚烷。杂环烷基通常是C2-C12杂环烷基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。
“杂环烷基烷基”是指杂环烷基-烷基-基团，其中杂环烷基和烷基部分如本文所定义。示例性杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
“杂环烷基烯基”是指杂环烷基-烯基-基团，其中杂环烷基和烯基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合。
“杂环烷基杂烷基”是指杂环烷基-杂烷基-基团，其中杂环烷基和杂烷基部分如本文所定义。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
“杂环烷基氧基”是指杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如本文所定义。优选地，杂环烷基氧基是C1-C6杂环烷基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“杂环烯基氧基”是指杂环烯基-O-基团，其中杂环烯基如本文所定义。优选地，杂环烯基氧基是C1-C6杂环烯基氧基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子已被OH基团取代的如本文定义的烷基。羟基烷基通常具有式CnH(2n+1-x)(OH)x。在这种类型的基团中，n通常是1至10，更优选1至6，最优选1至3。x通常是1至6，更优选1至3。
“亚磺酰基”是指R-S(＝O)-基团，其中R基团可以是OH、烷基、环烷基、杂环烷基；如本文定义的芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
“亚磺酰基氨基”是指R-S(＝O)-NH-基团，其中R基团可以是OH、烷基、环烷基、杂环烷基；如本文定义的芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
“磺酰基”是指R-S(＝O)2-基团，其中R基团可以是OH、烷基、环烷基、杂环烷基；如本文所定义的芳基或杂芳基。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
“磺酰基氨基”是指R-S(＝O)2-NH-基团。所述基团可以是末端基团或桥联基团。如果所述基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
应理解，式(I)化合物的家族中包括异构形式，包括非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及呈“E”或“Z”构型异构体或E和Z异构体的混合物的几何异构体。还应理解，一些异构形式如非对映异构体、对映异构体和几何异构体可通过物理和/或化学方法以及由本领域技术人员分离。对于可能存在几何异构现象的那些化合物，申请人已经画出了所述化合物被认为是的异构体，尽管应理解其他异构体可能是正确的结构分配。
所公开的实施方案的一些化合物可以单一立体异构体、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式存在。所有此类单一立体异构体、外消旋体和它们的混合物旨在出于所描述和要求保护的主题的范围内。
此外，式(I)旨在涵盖(在适用的情况下)化合物的溶剂化和非溶剂化形式。因此，每个式包括具有所示结构的化合物，包括水合形式以及非水合形式。
术语“药学上可接受的盐”是指保留上述化合物的所需生物活性的盐，并且包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。此类无机酸的实例是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸、芳基磺酸。类似地，碱加成盐可通过本领域熟知的方法使用有机或无机碱来制备。合适的有机碱的实例包括简单胺，如甲胺、乙胺、三乙胺等。合适的无机碱的实例包括NaOH、KOH等。关于药学上可接受的盐的另外信息可在Remington's Pharmaceuti cal Sciences,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1995中找到。在为固体的剂的情况下，本领域技术人员应理解，本发明的化合物、剂和盐可以不同的结晶或多晶型形式存在，所有这些都旨在处于本发明和指定式的范围内。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以实现有益或所需临床结果的量。有效量可在一次或多次施用中施用。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。
如上所述，用于本发明的化合物具有式(I)：
Figure BDA0003589606140000161
或其药学上可接受的盐
与具有特定用途的任何一组结构相关的化合物一样，式(I)化合物的变量的某些实施方案在它们的最终用途应用中特别有用。
在用于本发明的化合物中，R1、R2和R3各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是C1-C12烷基。在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是C1-C12烷基。在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是C1-C12烷基。在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R1是H，并且这提供了式(Ia)化合物：
Figure BDA0003589606140000171
或其药学上可接受的盐
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R2是H，并且这提供了式(Ib)化合物：
Figure BDA0003589606140000172
Figure BDA0003589606140000181
或其药学上可接受的盐
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R3是H，并且这提供了式(Ic)化合物：
Figure BDA0003589606140000182
或其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R1是H，R2是H，并且
R3是H，并且这提供了式(II)化合物：
Figure BDA0003589606140000183
或其药学上可接受的盐
其中R4、R5、R6、R7和R8如上文所描述。
R4选自由H和C1-C12烷基组成的组。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是C1-C12烷基。在一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R1是H，R2是H，R3是H，并且R4是H，并且这提供了式(III)化合物：
Figure BDA0003589606140000191
或其药学上可接受的盐
其中R5、R6、R7和R8如上文所描述。
在用于本发明的化合物中，R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-和任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。
在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R5是任选取代的C6-C18芳基。在一些实施方案中，R5是任选取代的C1-C18杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。在一些实施方案中，R5是任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。
在一些实施方案中，R5是任选取代的C6-C18芳基。此基团的实例包括任选取代的苯基和任选取代的萘基。在一些实施方案中，R5是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R5是式A的任选取代的苯基部分：
Figure BDA0003589606140000201
其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷基氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C2-C10杂烷基氧基、任选取代的C3-C12环烷基氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C2-C12杂环烷基氧基、任选取代的C2-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
在一些实施方案中，R5是选自由以下组成的组的任选取代的苯基部分：
Figure BDA0003589606140000211
其中每个Ra如上文所定义。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷基氧基。
在一些实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、N(CH3)2、NHCOCH3、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、OC6H5、OCH2C(CH3)3、OCH2环丙基、O-四氢吡喃、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-酰基-哌嗪、吗啉、CF3、OCHF2和OCF3
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是式A的部分，并且这提供了式(IV)化合物：
Figure BDA0003589606140000221
或其药学上可接受的盐
其中Ra、R6、R7和R8如上文所描述
在一些实施方案中，基团R5是任选取代的C1-C18杂芳基。合适的杂芳基包括包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异中氮茚、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋呫、吩噁嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和噻吩基。在杂芳基环上可能存在多个取代位点的每种情况下，考虑了所有可能的连接点。仅举例来说，如果杂芳基是吡啶基部分，则它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：
Figure BDA0003589606140000222
其中每个V1、V2、V3和V4独立地选自由N和CRB组成的组；
其中每个RB独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷基氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C2-C10杂烷基氧基、任选取代的C3-C12环烷基氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C2-C12杂环烷基氧基、任选取代的C2-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
Y选自由以下组成的组：S、O和NH。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：
Figure BDA0003589606140000231
其中RB如上文所定义。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：
Figure BDA0003589606140000241
其中每个RB如上文所定义。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，每个RB独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷基氧基。
在一些实施方案中，每个RB独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2CCH、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R5是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。在这些实施方案中，任选取代的C6-C18芳基如上文针对R5所述。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R5是取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。在这些实施方案中，任选取代的C1-C18杂芳基如上文针对R5所述。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在用于本发明的化合物中，R6选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C3-C6环烷基；C1-C5杂环烷基。在一个实施方案中，R6是H。在一个实施方案中，R6是C1-C12烷基。在一个实施方案中，R6是C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R6是C1-C5杂环烷基。
在一个具体实施方案中，R6是C1-C12烷基。R6的合适值的实例包括甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。R6的特别优选的值是异丙基。
在一个具体实施方案中，R6是C3-C6环烷基。R6的合适值的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一个具体实施方案中，R6是C1-C5杂环烷基。R6的合适值的实例包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、哌啶、噁烷和噻烷。
在用于本发明的化合物中，R7选自由H和C1-C12烷基组成的组，或者R7和R8在与它们所连接的氮原子一起时形成单环或双环C2-C12杂环烷基。
在一个实施方案中，R7是H。
在一个实施方案中，R7是C1-C12烷基。R7的合适值的实例包括甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在一个优选的实施方案中，R7是甲基。
在用于本发明的化合物中，R8选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-和任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。
在一个实施方案中，R8是H。
在一个实施方案中，R8是C1-C12烷基。R8的合适值的实例包括甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在一个优选的实施方案中，R8是甲基。
在一个实施方案中，R8是任选取代的C6-C18芳基。此基团的实例包括任选取代的苯基和任选取代的萘基。在一些实施方案中，R8是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R8是式B的任选取代的苯基部分：
Figure BDA0003589606140000261
其中每个Rc独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷基氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C2-C10杂烷基氧基、任选取代的C3-C12环烷基氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C2-C12杂环烷基氧基、任选取代的C2-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
在一些实施方案中，R8是选自由以下组成的组的任选取代的苯基部分：
Figure BDA0003589606140000271
其中每个Rc如上文所定义。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷基氧基。
在一些实施方案中，每个Rc独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2CCH、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在一个实施方案中，R8是任选取代的C1-C18杂芳基。合适的杂芳基包括包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异中氮茚、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋呫、吩噁嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和噻吩基。在杂芳基环上可能存在多个取代位点的每种情况下，考虑了所有可能的连接点。仅举例来说，如果杂芳基是吡啶基部分，则它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施方案中，R8选自由以下组成的组：
Figure BDA0003589606140000281
其中每个V1、V2、V3和V4独立地选自由N和CRD组成的组；
其中每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷基氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C2-C10杂烷基氧基、任选取代的C3-C12环烷基氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C2-C12杂环烷基氧基、任选取代的C2-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组。
Y选自由以下组成的组：S、O和NH。
在一个实施方案中，R8选自由以下组成的组：
Figure BDA0003589606140000291
其中RD如上文所定义。
在一个实施方案中，R8选自由以下组成的组：
Figure BDA0003589606140000292
其中每个RD如上文所定义。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、NHCOCH3、CF3、OCHF2、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷基氧基。
在一些实施方案中，每个RD独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2CCH、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R8是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。在这些实施方案中，任选取代的C6-C18芳基如上文针对R*所述。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在一个具体实施方案中，烷基是甲基，使得烷基是将芳基连接至氮的亚甲基。
在用于本发明的化合物的一些实施方案中，R8是取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-。在这些实施方案中，任选取代的C1-C18杂芳基如上文针对R8所述。烷基通常选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
在一些实施方案中，R7和R8在与它们所连接的氮原子一起时形成C2-C12杂环基团。C2-C12杂环基团可以是任何合适的C2-C12杂环基团，并且可以是单环或双环杂环基团。在一个实施方案中，C2-C12杂环基团是单环的。在一个实施方案中，C2-C12杂环基团是双环的。
C2-C12杂环基团可由完全饱和的环、完全不饱和的环或它们的组合组成。例如，它可含有一个饱和环和一个不饱和环。
在一个实施方案中，C2-C12杂环基团是式C的基团：
Figure BDA0003589606140000311
其中每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷基氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C2-C10杂烷基氧基、任选取代的C3-C12环烷基氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C2-C12杂环烷基氧基、任选取代的C2-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中每个R9和R10独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
n是选自1和2的整数。
在一个实施方案中，C2-C12杂环基团是式D的基团：
Figure BDA0003589606140000321
在一个实施方案中，C2-C12杂环基团是式E的基团：
Figure BDA0003589606140000322
在式D和E化合物的一些实施方案中，每个RD独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OC6H5、OCH2C(CH3)3、OCH2环丙基、CF3、OCHF2和OCF3。
在用于本发明的含有R9基团的化合物的一些实施方案中，R9基团选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、异丙基、丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，R9选自由以下组成的组：H、甲基和乙基。在一些实施方案中，R9是H。在一些实施方案中，R9是甲基。在一些实施方案中，R9是乙基。
在用于本发明的含有R10基团的化合物的一些实施方案中，R10基团选自由以下组成的组：H、甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、环丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、己基、苯基和吡啶-2-基。在一些实施方案中，R10选自由以下组成的组：H、甲基和乙基。在一些实施方案中，R10是H。在一些实施方案中，R10是甲基。在一些实施方案中，R10是乙基。
许多(如果不是所有)以上论述的变量可任选地被取代。如果变量任选地被取代，则在一些实施方案中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基环烷基、烷基氧基杂环烷基、烷基氧基芳基、烷基氧基杂芳基、烷基氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基，
其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任何两者或更多者在与它们所连接的原子一起时形成具有3至12个环原子的杂环。
在一些实施方案中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、烯基、杂烷基、卤代烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-C(O)ORa、COOH、SH和酰基。
在一些实施方案中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：F、Br、Cl、＝O、＝S、-CN甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基-戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、苯基、NH2、-NO2、苯氧基、羟基、甲氧基、三氟-甲氧基、乙氧基和亚甲基二氧基。
在一些实施方案中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
可替代地，同一部分上的两个任选的取代基一起可连接形成与任选地被取代的部分连接的稠合环状取代基。因此，术语任选取代的包括稠环，如环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环。
用于本发明的具体式(I)化合物的实例包括：
Figure BDA0003589606140000351
Figure BDA0003589606140000361
Figure BDA0003589606140000371
Figure BDA0003589606140000381
Figure BDA0003589606140000391
Figure BDA0003589606140000401
Figure BDA0003589606140000411
Figure BDA0003589606140000421
Figure BDA0003589606140000431
Figure BDA0003589606140000441
Figure BDA0003589606140000451
Figure BDA0003589606140000461
Figure BDA0003589606140000471
Figure BDA0003589606140000481
Figure BDA0003589606140000491
或其药学上可接受的盐。
所述化合物具有抑制CD151的能力。抑制CD151的能力可能是化合物直接和单独作用于CD151以调节/增强生物活性的结果。然而，应理解，所述化合物也可至少部分地作用于与CD151活性相关的其他因子。
CD151的抑制可以本领域已知的多种方式中的任一种来进行。例如，如果需要在体外抑制CD151，则可将适量的化合物添加至含有CD151的溶液。在需要在非人动物中抑制CD151的情况下，CD151的抑制通常包括将化合物施用于含有CD151的非人动物。本发明的方法可在许多非人动物上实施。在一个实施方案中，非人动物选自由以下组成的组：猪、绵羊、牛、山羊、鸡和鸭。在一个实施方案中，非人动物是猪。
因此，化合物可找到多种应用，其中可利用它们抑制上述CD151的能力。
因此，将预期本发明的化合物具有有用的治疗性质，尤其是与诸如癌症的疾患有关。
CD151的表达也与诸如病毒的感染因子的感染有关。因此，CD151的抑制可帮助治疗由感染因子介导的疾患并且包括PRSSV。
式(I)中的化合物施用于非人动物可通过任何可接受的肠内施用方式如口服或直肠，或通过肠胃外施用如皮下、肌内、静脉内和皮内途径进行。注射可以是推注或通过持续或间歇输注。活性化合物通常包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，并且其量足以向患者递送治疗有效剂量。在各种实施方案中，与正常细胞相比，活化剂化合物可对快速增殖的细胞例如癌性肿瘤具有选择性毒性或更高毒性。
本发明的化合物可以使化合物具有生物利用度的任何形式或方式施用。制备制剂领域的技术人员可易于根据所选化合物的特定特征、待治疗的疾患、待治疗的疾患的阶段和其他相关情况而选择适当的施用形式和方式。关于进一步信息，请读者参考RemingtonsPharmaceutical Sciences,第19版,Mack Publishing Co.(1995)。
本发明的化合物可单独施用或以与兽医学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的兽医学组合物的形式施用。本发明的化合物虽然本身有效，但通常以其兽医学可接受的盐的形式配制和施用，因为这些形式通常更稳定、更容易结晶并且具有增加的溶解度。
然而，所述化合物通常以兽医学组合物的形式使用，所述兽医学组合物根据所需的施用方式进行配制。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种兽医学组合物，所述兽医学组合物包含式(I)化合物和兽医学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述组合物以本领域熟知的方式制备。
在其他实施方案中，本发明提供了药物包或药盒，所述药物包或药盒包括填充有本发明的兽医学组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。在这种药包或药盒中可找到具有单位剂量剂的容器。所述药盒可包括组合物，所述组合物包含呈浓缩物(包括冻干组合物)形式的有效剂，所述浓缩物可在使用前进一步稀释或者它们可以使用浓度提供，其中小瓶可包括一个或多个剂量。方便地，在药盒中，可在无菌小瓶中提供单剂量，以便医生可直接使用小瓶，其中小瓶将具有所需量和浓度的剂。与此类容器相关联的可以是诸如使用说明书的各种书面材料、或由管制药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映由制造、使用或销售的机构核准供非人动物施用。
本发明的化合物可与一种或多种另外的药物组合使用或施用以治疗所提及的病症/疾病。所述组分可在同一制剂或在单独制剂中施用。如果在单独制剂中施用，则本发明的化合物可与其他药物顺序或同时施用。
除了能够与一种或多种另外的药物组合施用外，本发明的化合物还可用于组合疗法中。当这样做时，所述化合物通常彼此组合施用。因此，本发明的一种或多种化合物可同时(作为组合制剂)或顺序施用以达到所需效果。这在每种化合物的治疗特性不同的情况下尤其合乎需要，使得两种药物的组合作用提供改善的治疗结果。
用于胃肠外注射的本发明的兽医学组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于在临用之前复溶成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。适当流动性可例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所要求的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物也可含有佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可合乎需要的是包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可通过包含延迟吸收的剂如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。
如果需要，并且为了更有效地分布，可将化合物掺入缓释或靶向递送***如聚合物基质、脂质体和微球中。
可注射制剂可例如通过经细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈可仅在使用之前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)湿润剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如像鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。
可制备具有诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型。它们可任选地含有乳浊剂，并且还可具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物也可呈微囊形式，适当时，连同一种或多种以上提及的赋形剂一起。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可包含佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除活性组合物之外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及它们的混合物。
用于直肠或***施用的组合物优选地是可通过使本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备的栓剂，所述赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下为固体但是在体温下为液体，并且因此在直肠或***腔中融化并释放活性化合物。
用于局部施用本发明化合物的剂型包括粉末、贴剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
所施用的化合物的量将优选地治疗和减轻或缓解疾患。治疗有效量可容易地由主治诊断医师使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定治疗上有效的量时，将考虑许多因素，包括但不限于：动物的种类；动物的大小、年龄和总体健康状况；所涉及的具体疾患；所述疾患的程度；患者对治疗的反应；所施用的特定化合物；施用方式；所施用的制剂的生物利用度；所选择的剂量方案；其他药物的使用；以及其它相关情况。
优选的剂量将在每天每千克体重约0.01至300mg的范围内。更优选的剂量将在每天每千克体重0.1至100mg、更优选每天每千克体重0.2至80mg、甚至更优选每天每千克体重0.2至50mg的范围内。可以每天多个亚剂量施用合适的剂量。
本发明化合物的合成
用于本发明方法的化合物可使用已知的有机合成技术来制备，并且可采用本领域中可用的技术使用容易获得的起始材料根据许多可能的合成途径中的任一种，包括如下文所述的反应途径和合成方案来合成。在以下实施例中详细描述了实施方案的化合物的制备，但是技术人员将认识到，所描述的化学反应可容易地适用于制备各种实施方案的其他剂。
用于制备本发明化合物的反应可在可易于由有机合成领域的技术人员选择的合适溶剂中进行。合适溶剂可实质上不与起始材料(反应物)、中间体或产物在进行反应所处的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于反应步骤，适于特定反应步骤的溶剂可由熟练技术人员选择。
制备本发明化合物可涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要和适当保护基团的选择可易于由本领域的技术人员确定。保护基团的化学可例如见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中，所述文献以引用的方式整体并入本文。
可根据本领域已知的任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段，诸如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见的)或质谱或通过色谱，诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱来监测产物的形成。
如本文所用的表述“环境温度”、“室温(room temperature)”和“室温(r.t.)”为本领域中所了解，并且通常是指温度(例如反应温度)约为进行反应所处的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
现在将通过实施例说明本发明；然而，所述实施例不应被解释为对本发明的限制。如本文所述，可使用方法和合成方案或其适当的变化或修改来制备除下文描述的那些以外的另外化合物。
实施例
定义：
AcOH (乙酸)；
atm (气氛)；
Boc2O (二碳酸二叔丁酯)；
c-Hex (环己烷)；
CDCl3 (氘代氯仿)
CD3OD (氘代甲醇)；
CHCl3 (氯仿)；
conc. (浓缩)；
DCM (二氯甲烷)；
DIPEA (N,N-二异丙基乙胺)；
DMAP (4-二甲基氨基吡啶)；
DMSO (二甲基亚砜)；
DMSO-d6 (氘代二甲基亚砜)；
eq (当量)；
ES-API (电喷雾大气压电离)；
Et3N (三乙胺)；
Et2O (***)；
EtOAc (乙酸乙酯)；
EtOH (乙醇)；
g (克)；
h (小时)；
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；
HCl (盐酸/氯化氢)；
1H NMR (质子核磁共振)；
Hz (赫兹)；
L (升)；
LCMS (液相色谱法-质谱)；
LiHMDS (双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；
M (摩尔)；
MeOH (甲醇)；
mg (毫克)；
MHz (兆赫)；
min (分钟)；
mL (毫升)；
mmol (毫摩尔)；
MsCl (甲磺酰氯)；
n-BuLi (正丁基锂)；
NaH (氢化钠)；
NaHCO3 (碳酸氢钠)；
NaOH (氢氧化钠)；
Na2SO4 (硫酸钠)；
Pd(dppf)Cl2 ([1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与DCM络合)；
PE (石油醚)；
ppm (百万分率)；
RT (室温)；
TFA (三氟乙酸)；
THF (四氢呋喃)。
大多数材料是作为试剂级商购的。
核磁共振(NMR)光谱在Bruker Avance-400光谱仪(1H在400.13MHz并且13C在100.62MHz)上获得。质子化学位移以与残留氯仿(7.26ppm)、二甲亚砜(2.50ppm)或甲醇(3.31ppm)的内部标准的ppm报告。根据以下惯例指定每个共振；化学位移(δ)(多重性，以Hz表示的耦合常数，积分)。使用残留氯仿(77.16ppm)、二甲亚砜(39.52ppm)或甲醇(49.00ppm)的内部标准，以百万分率(ppm)报告碳化学位移。化学位移以百万分率(ppm)作为δ值报告。在报告光谱数据时使用了以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；sext；六重峰；m，多重峰；app，明显；和br，宽。
使用以下方法进行电喷雾质谱(MS)：
方法A：1.设备信息，LC型号：Agilent 1200(泵类型：二元泵，检测器类型：DAD)MS型号：Agilent G6110A四极。
LCMS-LC的参数：柱：Xbridge-C18，3.5μm，2.1x50mm，柱温：30℃，波长采集：214nm，254nm，流动相：A：0.05％HCOOH水溶液，B：CAN，运行时间：5分钟，MS：离子源：ES+(或ES-)MS范围：70-900m/z，碎裂器：60，干燥气体流量：12-13L/分钟，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3.5kV。
梯度表
Figure BDA0003589606140000591
Figure BDA0003589606140000592
方法B：1)LC：Agilent Technologies 1290系列，二元泵，二极管阵列检测器。柱：Agilent EclipsePlus RRHD C18，1.8μm，3.0x50mm。流动相：A：0.05％于水中的甲酸盐(v/v)，B：0.05％于MeCN中的甲酸盐(v/v)。流速：1.0mL/分钟，在40℃下。检测器：214nm，254nm。
梯度停止时间，3.0分钟。时间表：
时间(分钟) A(％) B(％)
0.00 60 40
2.65 0 100
3.00 0 100
MS：G6120A，四极LC/MS；离子源：ESI，信号：正，TIC：70-1000m/z，碎裂器：60，阈值：5，增益：1，干燥气体流量：10L/分钟，喷雾器压力：35psi，
LCMS-P2-3分钟-1)LC：Agilent Technologies 1290系列，二元泵，二极管阵列检测器。柱：Agilent EclipsePlus RRHD C18，1.8μm，3.0x50mm。流动相：A：0.05％于水中的甲酸盐(v/v)，B：0.05％于MeCN中的甲酸盐(v/v)。流速：1.0mL/分钟，在40℃下。检测器：214nm，254nm。
梯度停止时间，3.0分钟。时间表：
时间(分钟) A(％) B(％)
0.00 80 20
2.65 20 80
时间(分钟) A(％) B(％)
3.00 20 80
MS：G6120A，四极LC/MS；离子源：ESI，信号：正，TIC：70-1000m/z，碎裂器：60，阈值：5，增益：1，干燥气体流量：10L/分钟，喷雾器压力：35psi。
方法C-LC型号：Waters 2695alliance，(泵：四元泵，检测器：2996光电二极管阵列检测器)，MS型号：Micromass ZQ。LCMS-LC的参数：柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1x30mm，柱温：30℃。波长采集：214nm，254nm。流动相：A：0.05％HCOOH水溶液，B：CAN。运行时间：5分钟。MS：离子源：ES+(或ES-)MS范围：50-900m/z。毛细管电压：3.5kV锥孔电压：35V萃取电压：3V。干燥气体流量：350L/小时锥孔：50L/小时。去溶剂化温度：300℃。源温度：120℃。运行时间：5分钟
Figure BDA0003589606140000611
Figure BDA0003589606140000612
样品制备-将样品溶解于甲醇中，浓度约1至10mg/mL，然后通过注射器过滤器以0.22μm过滤。(注入体积：1至10μL)。
方法D LC型号：Waters 2695 alliance。(泵：四元泵，检测器：2996光电二极管阵列检测器)，MS型号：Micromass ZQ，LCMS-LC的参数：柱：Xbridge-C18，3.5μm，2.1x50 mm。柱温：20℃。波长采集：214nm，254nm。流动相：A：0.05％HCOOH水溶液，B：CAN。运行时间：8分钟。MS：离子源：ES+(或ES-)MS范围：100-1000m/z。毛细管电压：3kV锥孔电压：40V萃取电压：3V。干燥气体流量：800L/小时锥孔：50L/小时。去溶剂化温度：500℃。源温度：120℃。运行时间：8分钟
Figure BDA0003589606140000621
Figure BDA0003589606140000631
样品制备-将样品溶解于甲醇中，浓度约1至10mg/mL，然后通过注射器过滤器以0.22μm过滤。(注入体积：1至10μL)。
薄层色谱(TLC)用于监测Merck Kieselgel 60 F254铝背板上的反应和色谱级分。硅胶60 F254用作固定相以进行快速色谱法。使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷进行梯度洗脱，除非另有说明，否则使用分析级。
在需要无水条件的反应中使用的所有玻璃器皿在使用前被烘干(120℃)，然后在氮气下冷却。
用于形成许多本发明化合物的通用方案显示在下面的方案1和2中，可适当地对其进行修改以产生许多本发明化合物。如方案1所示，典型的第一步是合成杂芳族核心分子(在这不易获得的情况下)
一般来说，使适当保护的二酸部分(I)与适当官能化的乙炔在强碱存在下反应，形成II。然后使化合物II与肼反应，形成5元杂环化合物(III)。然后使化合物III与适当取代的二酸反应，形成酰胺IV，然后使所述酰胺IV环化，形成双环杂芳族化合物V。最后，然后使化合物V与POCl3反应以***氯基团，以进一步精制环的取代基(化合物VI)。如本领域技术人员将理解的，此方案描绘形成用于合成本发明化合物的高级中间体的一种模式。乙炔上的R基团和起始二酸上的酯基团的变化允许使用这种技术制造许多不同的高级中间体。
Figure BDA0003589606140000641
一旦已经使用方案1中所示的程序生产了高级中间体VI，就可使用如下所示的方案2中的程序将其精制为本发明的化合物。通常，使式VI化合物与合适的杂芳族硼酸进行铃木偶联以引入杂芳族基团并形成式VII化合物。使化合物VII与适当取代的二胺反应产生式VIII化合物，然后将其皂化以除去酸保护基团，以产生游离酸IX。然后使所述游离酸IX与合适的芳族胺进行酰胺偶联以形成式X化合物。
Figure BDA0003589606140000651
如本领域技术人员将理解的，方案1和2中概述的程序可使用本领域熟知的方法进行修改以获得大量本发明化合物。此外，在以下实施例中，提供了对在这些方案中描述的反应的修改，作为可进行这一点的方式的示例。
化合物的合成
实施例1-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(1)
Figure BDA0003589606140000652
使用方案3中所示的程序合成化合物1。
Figure BDA0003589606140000661
步骤1：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XII)。
将5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10g，64.40mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(8.9g，67.74mmol)、DCC(17.3g，83.85mmol)、吡啶(15.3g，0.02mmol)和DMAP(800mg，6.42mmol)于DCM(100mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，20/1)纯化，得到呈黄白色的标题产物(10.5g，60.7％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.51分钟；[M+H]+＝270.1
A步骤2：5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XIII)
5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.5g，39.02mmol)和DMAP(14.3g，117.2mmol)于乙醇(110mL)和H2O(110mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物分配于EtOAc与H2O(200mL，1/1)之间。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题产物(11.3g，70％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.69分钟；[M+H]+＝224.2
步骤3：5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XIV)
将5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(11.3g，50.72mmol)于三氯氧磷(113mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将混合物
在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物倒入冰水中并用Et2O(3x300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法(PE:EtOAc，5:1)纯化，得到呈白色固体的标题产物(4.6g，35％)。LCMS(方法A)：Rt＝1.41分钟；[M+H]+＝261.0。
步骤4：5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XV)
5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.92mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(408mg，1.92mmol)、Na2CO3(0.384g，3.85mmol)和Pd(dppf)2Cl2(140.6mg，3.85mmol)于脱气的1,4-二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，80:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(137mg，25％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34分钟；[M+H]+＝292.0
步骤5：5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XVI)
将5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(380mg，1.31mmol)、N-甲基-1-苯基甲胺(316mg，2.61mmol)和TEA(264mg，2.61mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并在减压下过滤沉淀物，并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，80:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(400mg，81％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.45分钟，[M+H]+＝377.1。
步骤6：5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XVII)
在0℃下向5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(400mg，1.06mmol)于THF(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液缓慢添加KOH水溶液(1M，4mL)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并且将残余物分配于水(10mL)与Et2O(10mL)之间。丢弃有机物并用HCl水溶液(1M)将水相酸化至pH2。用CHCl3(100mL x 3)萃取水相，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(340mg，89％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.22分钟，[M+H]+＝349.1。
步骤7：5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XVIII)
将5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100mg，0.29mmol)、3-氨基苯酚(34.5mg，0.32mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIEA(931mg，9.20mmol)于DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并在减压下过滤固体，并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH/，30:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(8mg，6.3％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.28分钟，[M+H]+＝440.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.02(s,1H),9.45(s,1H),9.34(s,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.37-7.14(m,8H),6.53(s,2H),4.95(s,2H),3.60(s,1H),3.19(s,3H)。
在步骤7中，根据针对化合物1的合成所述的方法，由适当的起始材料1(SM1)类似地制备以下化合物。
实施例2-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(2)
Figure BDA0003589606140000691
在合成的步骤7中使用的起始材料1-氨，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),9.36-9.22(m,1H),8.81-8.58(m,1H),8.05(s,1H),7.45(s,1H),7.36-7.24(m,5H),7.14(s,1H),6.38(s,1H),4.94(s,2H),3.17(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝1.91分钟；[M+H]+＝348.0。
实施例3-N-苄基-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(3)
Figure BDA0003589606140000692
在合成的步骤7中使用的起始材料1-苄胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),9.27(s,1H),9.12(s,1H),8.72(s,1H),7.37-7.25(m,10H),7.15(s,1H),6.42(s,1H),4.93(s,2H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.17(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34分钟；[M+H]+＝438.2；
实施例4-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(4)
Figure BDA0003589606140000701
在合成的步骤7中使用的起始材料1-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),9.97(s,1H),9.34(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.37-7.24(m,5H),7.16(s,1H),6.77(d,＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.94(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.54分钟；[M+H]+＝440.0。
实施例5-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(5)
Figure BDA0003589606140000702
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.15(s,1H),9.35(s,1H),8.72(s,1H),7.54(t,J＝2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.38-7.26(m,6H),7.19(s,1H),6.74(s,1H),6.55(s,1H),4.95(s,2H),3.78(s,3H),3.19(s,3H)。LCMS：(方法A)：Rt＝2.45分钟，[M+H]+＝454.1。
实施例6-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(6)
Figure BDA0003589606140000711
在合成的步骤7中使用的A起始材料1-吡啶-3-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(d,J＝8.0Hz,1H),10.40(s,1H),9.28(d,J＝3.6Hz,1H),9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),8.29-8.24(m,1H),7.47(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.38-7.24(m,5H),7.20(s,1H),6.57(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.41分钟；[M+H]+＝425.0。
实施例7-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(7)
Figure BDA0003589606140000712
在合成的步骤7中使用的起始材料1-吡啶-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62-13.44(m,1H),10.57(s,1H),9.31(s,1H),8.73(s,1H),8.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.93(d,J＝6.4Hz,2H),7.38-7.25(m,5H),7.21(s,1H),6.60(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.31分钟；[M+H]+＝425.2；
实施例8-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(8)
Figure BDA0003589606140000721
在合成的步骤7中使用的起始材料1-2-甲氧基吡啶-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.44(s,1H),9.30(s,1H),8.73(s,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.51-7.16(m,8H),6.58(s,1H),4.95(s,2H),3.86(s,3H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.90分钟；[M+H]+＝455.1。
实施例9-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(9)
Figure BDA0003589606140000722
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3,5-二甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.07(s,1H),9.33(s,1H),8.70(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.17(d,J＝3.6Hz,3H),6.55(s,1H),6.30(s,1H),4.95(s,2H),3.77(s,6H),3.20(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.09分钟；[M+H]+＝484.2。
实施例10-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(10)
Figure BDA0003589606140000731
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3,5-二甲基异噁唑-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),9.81(s,1H),9.33(s,1H),8.70(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.20(s,1H),6.51(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.68分钟；[M+H]+＝442.9。
实施例11-5-(苄基(甲基)氨基)-N,7-二(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(11)
Figure BDA0003589606140000732
在合成的步骤7中使用的起始材料1-1H-吡唑-4-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),12.64(s,1H),10.38(s,1H),9.34(s,1H),8.74(s,1H),7.92(s,2H),7.37-7.25(m,5H),7.17(s,1H),6.50(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝1.35分钟；[M+H]+＝414.2
实施例12-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氰基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(12)
Figure BDA0003589606140000733
在合成的步骤7中使用的起始材料1-4-氨基苯甲腈；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.55(s,1H),9.31(s,1H),8.72(s,1H),8.08(d,＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.24(m,5H),7.20(s,1H),6.59(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.46分钟；[M+H]+＝449.0。
实施例13-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-氰基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(13)
Figure BDA0003589606140000741
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-氨基苯甲腈；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.52(s,1H),9.39(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.69(t,J＝6.4Hz,2H),7.43-7.31(m,5H),7.26(s,1H),6.64(s,1H),5.02(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.01分钟；[M+H]+＝449.1
实施例14-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-异丙氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(18)
Figure BDA0003589606140000742
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-异丙氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.09(s,1H),9.31(s,1H),8.70(s,1H),7.49(t,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.32-7.24(m,4H),7.16(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.94(s,2H),4.60(s,1H),3.19(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.25分钟；[M+H]+＝482.2
实施例15-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(19)
Figure BDA0003589606140000751
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-(二氟甲氧基)苯胺；A1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.32(s,1H),9.32(s,1H),8.71(s,1H),7.79(t,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,3H),7.24-7.04(m,2H),6.96(dd,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.15分钟；[M+H]+＝489.9
实施例16-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-(二甲基氨基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(20)
Figure BDA0003589606140000752
在合成的步骤7中使用的起始材料1-N1,N1-二甲基苯-1,3-二胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.03(s,1H),8.42(s,1H),7.38-7.25(m,6H),7.19-7.16(m,3H),6.54(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H),2.94(s,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.84分钟；[M+H]+＝467.2
实施例17-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(甲基磺酰基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(21)
Figure BDA0003589606140000761
在合成的步骤7中使用的起始材料1-甲磺酰胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.59(s,1H),8.51(s,1H),7.37-7.26(m,5H),6.79(s,1H),6.66(s,1H),4.89(s,2H),3.47(s,3H),3.24(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.58分钟；[M+H]+＝425.1。
实施例18-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(22)
Figure BDA0003589606140000762
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),9.99(s,1H),9.33(s,1H),8.70(s,1H),7.48(s,1H),7.39-7.14(m,8H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(s,1H),4.95(s,2H),3.33(s,4H)3.19(s,7H),2.26(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.97分钟；[M+H]+＝522.0。
实施例19-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(29)
Figure BDA0003589606140000771
在合成的步骤7中使用的起始材料1-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.29(s,1H),9.33(s,1H),8.72(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.25(m,5H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.27分钟；[M+H]+＝458.0。
实施例20-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(30)
Figure BDA0003589606140000772
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.05(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.20(m,8H),6.56(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.29分钟；[M+H]+＝458.1。
实施例21-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(2-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(31)
Figure BDA0003589606140000781
在合成的步骤7中使用的起始材料1-2-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.98(s,1H),9.18(s,1H),8.70(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),7.44-7.22(m,8H),6.56(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.39分钟；[M+H]+＝458.1
实施例22-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(32)
Figure BDA0003589606140000782
在合成的步骤7中使用的起始材料1-4-(三氟甲基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.49(s,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.24(m,5H),7.20(s,1H),6.59(s,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.35分钟；[M+H]+＝492.1
实施例23-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(33)
Figure BDA0003589606140000791
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-(三氟甲基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.47(s,1H),9.35(s,1H),8.73(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.23(m,5H),7.20(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,2H),3.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.34分钟；[M+H]+＝492.13。
实施例24-5-(苄基(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(34)
Figure BDA0003589606140000792
在合成的步骤7中使用的起始材料1-2-(三氟甲基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),9.91(s,1H),9.15(s,1H),8.68(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.24(m,5H),7.22(s,1H),6.55(s,1H),4.96(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.44分钟；[M+H]+＝492.2；
实施例25-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(35)
Figure BDA0003589606140000801
在合成的步骤7中使用的起始材料1-4-氟苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.28(s,1H),9.33(s,1H),8.72(s,1H),7.84(dd,J＝5.2Hz,2.0Hz,2H),7.37-7.18(m,8H),6.57(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.05分钟；[M+H]+＝488.1
实施例26-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(36)
Figure BDA0003589606140000802
在合成的步骤7中使用的起始材料1-3-氟苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.33(s,1H),9.32(s,1H),8.72(s,1H),7.81(d,J＝11.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.24(m,6H),7.19(s,1H),6.97(td,J＝8.6Hz,2.4Hz,1H),6.56(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.12分钟；[M+H]+＝442.03。
实施例27-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(2-氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(37)
Figure BDA0003589606140000803
在合成的步骤7中使用的起始材料1-2-氟苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.00(s,1H),9.28(s,1H),8.72(s,1H),7.78(td,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.39-7.22(m,8H),7.19(s,1H),6.53(s,1H),4.95(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.10分钟；[M+H]+＝442.09。
根据以上方案3中针对化合物1的合成所述的方法，由步骤5中的适当起始材料和步骤7中的适当起始材料2类似地制备以下化合物。
实施例28-(S)-N-(3-甲氧基苯基)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(14)
Figure BDA0003589606140000811
在步骤5中使用的起始材料(S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7中使用的起始材料3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.14(s,1H),9.35(s,1H),8.75(s,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.45-7.27(m,7H),7.19(s,1H),6.73(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.27-6.11(m,1H),3.79(s,3H),2.90(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.53分钟；[M+H]+＝468.0
实施例29-(S)-N-(3-羟基苯基)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(15)
Figure BDA0003589606140000821
在步骤5中使用的起始起始材料S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7中使用的起始材料3-氨基苯酚；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.04(s,1H),9.40(d,J＝16Hz,2H),8.74(s,1H),7.40-7.14(m,9H),6.54(s,2H),6.18(dd,J＝2.8Hz,1.2Hz,1H),2.89(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34分钟；[M+H]+＝454.0。
实施例30-(S)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-N-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(16)
Figure BDA0003589606140000822
在步骤5中使用的起始起始材料S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7使用的起始材料苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.17(s,1H),9.35(s,1H),8.75(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.07(m,9H),6.55(s,1H),6.19(s,1H),2.89(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.15分钟；[M+H]+＝438.0。
实施例31-(S)-5-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(17)
Figure BDA0003589606140000831
在步骤5中使用的起始材料(S)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺；在步骤7中使用的起始材料氨；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),9.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.51-7.14(m,7H),6.39(s,1H),6.30-6.06(m,1H),2.87(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝2.09分钟；[M+H]+＝362.0。
实施例32-5-(异吲哚啉-2-基)-N-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(23)
Figure BDA0003589606140000832
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉；在步骤7使用起始材料苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.19(s,1H),9.38(s,1H),8.78(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.35(m,6H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.01分钟；[M+H]+＝422.1。
实施例33-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(24)
Figure BDA0003589606140000841
在步骤5使用的起始材料异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料3-氨基苯酚；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.19(s,1H),9.45(s,1H),9.08(s,2H),7.45(s,2H),7.38(t,J＝2.8Hz,3H),7.23(s,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.57(s,2H),4.97(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.66分钟；[M+H]+＝438.1。
实施例34-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(25)
Figure BDA0003589606140000842
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.15(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),7.54-7.36(m,6H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.97(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.01分钟；[M+H]+＝452.1
实施例35-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(26)
Figure BDA0003589606140000851
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料3-三氟甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.45(s,1H),9.37(s,1H),8.79(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.56-7.33(m,5H),7.17-7.08(m,2H),6.63(s,1H),4.97(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.37分钟；[M+H]+＝506.0。
实施例36-N-(3-乙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(27)
Figure BDA0003589606140000852
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料3-乙氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.14(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),7.56-7.23(m,7H),7.10(s,1H),6.71(d,＝8.4Hz,1H),6.61(s,1H),4.98(d,J＝1.6Hz,4H),4.05(d,J＝6.8Hz,2H),1.37(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.17分钟；[M+H]+＝466.11。
实施例37-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-异丙氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(28)
Figure BDA0003589606140000861
在步骤5中使用的起始材料异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料3-异丙氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.12(s,1H),9.37(s,1H),8.77(s,1H),7.53-7.35(m,6H),7.27(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.70(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.98(s,4H),4.66-4.56(m,1H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.25分钟；[M+H]+＝480.11。
实施例38-N-(4-氯苯基)-5-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(38)
Figure BDA0003589606140000862
在步骤5中使用的起始材料-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.28(s,1H),9.32(s,1H),8.71(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(s,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),6.91(s,1H),6.89(s,1H),6.54(s,1H),4.86(s,2H),3.72(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.22分钟；[M+H]+＝488.1。
实施例39-N-(4-氯苯基)-5-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(39)
Figure BDA0003589606140000871
在步骤5中使用的起始起始材料1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.91(t,J＝7.2Hz,3H),6.55(s,1H),5.77(s,1H),4.91(s,2H),3.72(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.47分钟；[M+H]+＝488.2。
实施例40-N-(4-氯苯基)-5-((2-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(40)
Figure BDA0003589606140000872
在步骤5中使用的起始材料1-(2-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.28(s,1H),9.32(s,1H),8.71(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝6.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(t,J＝6.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.86(s,2H),3.72(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.26分钟；[M+H]+＝488.2。
实施例41-N-(4-氯苯基)-5-(甲基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(41)
Figure BDA0003589606140000881
在步骤5中使用的起始材料-1-(4-三氟甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.30(s,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(dd,J＝16.0Hz,8.0Hz,4H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.04(s,2H),3.23(s,3H)。LCMS(方法C)：Rt＝3.46分钟；[M+H]+＝525.9。
实施例42-N-(4-氯苯基)-5-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(42)
Figure BDA0003589606140000882
在步骤5中使用的起始起始材料1-(3-三氟甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.59(d,J＝5.2Hz,2H),7.45(dd,J＝8.80Hz,2.8Hz,2H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.04(s,2H),3.23(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.45分钟；[M+H]+＝526.1。
实施例43-N-(4-氯苯基)-5-(甲基(2-(三氟甲基)苄基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(43)
Figure BDA0003589606140000891
在步骤5中使用的起始材料-1-(2-三氟甲氧基苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.29(s,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),7.91-7.77(m,3H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.41(m,3H),7.33-7.17(m,2H),6.53(s,1H),5.11(s,2H),3.24(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.62分钟；[M+H]+＝526.1。
实施例44-5-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(44)
Figure BDA0003589606140000892
在步骤5中使用的起始材料-1-(4-氯苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.72(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.47-7.38(m,4H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.55(s,1H),4.93(s,2H),3.19(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.39分钟；[M+H]+＝492.1。
实施例45-5-((3-氯苄基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(45)
Figure BDA0003589606140000901
在步骤5中使用的起始材料-1-(3-氯苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.26(d,＝7.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.56(s,1H),4.95(s,2H),3.21(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.36分钟；[M+H]+＝492.02。
实施例46-5-((2-氯苄基)(甲基)氨基)-N-(4-氯苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(46)
Figure BDA0003589606140000902
在步骤5中使用的起始材料-1-(2-氯苯基)-N-甲基甲胺；在步骤7中使用的起始材料-4-氯苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),8.74(s,1H),7.88(d,J＝4.4Hz,2H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,2H),7.19-7.16(m,2H),6.54(s,1H),5.00(s,2H),3.24(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.54分钟；[M+H]+＝429.1。
实施例47-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(47)
Figure BDA0003589606140000911
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料-3-吗啉代苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.05(s,1H),9.37(s,1H),8.74(s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.75(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.77(t,J＝5.2Hz,4H),3.13(t,J＝4.8Hz,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.91分钟；[M+H]+＝507.2。
实施例48-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(48)
Figure BDA0003589606140000912
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.05(s,1H),9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.20(m,7H),7.09(s,1H),6.83-6.72(m,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.26(s,8H),2.82(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.09分钟；[M+H]+＝520.16。
实施例49-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(49)
Figure BDA0003589606140000921
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.05(s,1H),9.36(s,1H),8.78(s,1H),7.51(s,1H),7.45(s,2H),7.37-7.33(m,3H),7.09(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.61(s,4H),3.19(s,2H),3.12(s,2H),2.06(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.69分钟；[M+H]+＝548.2。
实施例50-N-(3-环丁氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(50)
Figure BDA0003589606140000922
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-3-环丁氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.14(s,1H),9.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.77(s,1H),7.57-7.21(m,8H),7.09(s,1H),6.62(d,J＝11.2Hz,2H),4.98(d,J＝2.8Hz,4H),4.80-4.56(m,1H),2.51(s,1H),2.15-2.01(m,2H),1.86-1.61(m,2H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.47分钟；[M+H]+＝492.2。
实施例51-N-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(51)
Figure BDA0003589606140000931
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-3,5-二甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.05(s,1H),9.35(s,1H),8.80(s,1H),7.44(d,J＝2.8Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.16(d,J＝2.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.60(s,1H),6.31(s,1H),4.97(s,4H),3.77(s,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.10分钟；[M+H]+＝482.2。
实施例52-N-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(52)
Figure BDA0003589606140000932
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-3-氯-5-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.29(s,1H),9.35(s,1H),8.80(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.45(s,2H),7.37(d,J＝2.8Hz,2H),7.11(s,1H),6.82(s,1H),6.62(s,1H),4.97(s,4H),3.81(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.49分钟；[M+H]+＝486.1。
实施例53-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(53)
Figure BDA0003589606140000941
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料-4-氯-3-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),10.30(s,1H),9.37(s,1H),9.00-8.59(m,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.32(m,6H),7.10(s,1H),6.62(s,1H),4.97(d,J＝1.6Hz,4H),3.89(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.27分钟；[M+H]+＝486.1
实施例54-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(54)
Figure BDA0003589606140000942
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉；在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.09(s,1H),9.37(s,1H),8.77(s,1H),7.71(s,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,4H),7.08(s,1H),6.97(s,2H),6.58(s,1H),4.97(s,4H),3.71(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.93分钟；[M+H]+＝452.2。
实施例55-N-(4-乙氧基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(55)
Figure BDA0003589606140000951
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-乙氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.09(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.32(m,4H),7.08(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.97(s,4H),4.03(q,J＝6.4Hz,2H),1.34(t,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.18分钟；[M+H]+＝466.04。
实施例56-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-异丙氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(56)
Figure BDA0003589606140000952
在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-异丙氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.09(s,1H),9.35(s,1H),8.77(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝3.2Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.07(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.97(s,4H),4.62-4.55(m,1H),1.27(t,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝42.2分钟；[M+H]+＝480.2。
实施例57-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(61)
Figure BDA0003589606140000961
在步骤5中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.16(s,1H),9.37(s,1H),8.75(s,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,5H),7.30(s,1H),7.07(s,1H),6.75(s,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),3.79(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.37分钟；[M+H]+＝466.1。
实施例58-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(62)
Figure BDA0003589606140000962
在步骤5中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.04(s,1H),9.43(s,1H),8.74(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,3H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.59(s,1H),4.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(s,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.90分钟；[M+H]+＝472.1。
实施例59-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(63)
Figure BDA0003589606140000971
在步骤5中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.16(s,1H),9.37(s,1H),8.76(s,1H),7.65-7.00(m,7H),6.83-6.47(m,2H),5.20-4.73(m,4H),3.79(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.10分钟；[M+H]+＝470.1。
实施例60-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(64)
Figure BDA0003589606140000972
在步骤5中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),10.06(s,1H),9.53-9.29(m,2H),8.75(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.38(s,1H),7.32-7.12(m,4H),7.06(s,1H),6.65-6.50(m,2H),4.94(dd,J＝2.0Hz,1.2Hz,4H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.93分钟；[M+H]+＝456.1。
根据针对化合物1的合成所述的方法，由步骤4中的适当起始材料、步骤5中的适当起始材料和步骤7中的适当起始材料类似地制备以下化合物。
实施例61-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(57)
Figure BDA0003589606140000981
在步骤4中使用的起始材料-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑；在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉。在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.31(s,1H),8.77(s,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.73(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(s,4H),4.00(s,3H),3.79(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.23分钟；[M+H]+＝466.2。
实施例62-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(58)
Figure BDA0003589606140000982
在步骤4中使用的起始材料-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.46(s,1H),9.31(s,1H),8.70(s,1H),7.44-7.36(m,5H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.75(t,J＝8.0Hz,2H),4.97(s,4H),4.03(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.81分钟；[M+H]+＝452.1。
实施例63-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(59)
Figure BDA0003589606140000991
在步骤4中使用的起始材料-1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.62-7.18(m,7H),6.78-6.46(m,3H),4.94(s,4H),3.78(d,J＝8.8Hz,6H),2.25(d,J＝6.4Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.20分钟；[M+H]+＝494.2。
实施例64N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(60)
Figure BDA0003589606140000992
在步骤4中使用的起始材料-1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，在步骤5中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤7中使用的起始材料-4-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.41(s,1H),7.49-7.31(m,5H),7.18-7.07(m,2H),6.61(s,1H),6.55-6.48(m,2H),4.93(s,4H),3.80(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.81分钟；[M+H]+＝480.2。
实施例65-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003589606140001001
使用方案4中概述的程序合成化合物65。
Figure BDA0003589606140001002
步骤1：3-氰基-2-氧代丁酸乙酯(IXX)
在5分钟内向在N2下冷却至-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M于THF中，13.7mL，13.71mmol)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加丙腈(0.90g，16.42mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在5分钟内逐滴添加草酸二乙酯(2.01g，13.72mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后在0℃下搅拌1小时。添加H2O(100mL)，用Et2O(100mL)除去有机相。用HCl水溶液(6M)将水相调节至pH 5并用Et2O(3x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的所需产物(7.5g，89％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.36分钟；[M+H]+＝157.1。
步骤2：5-氨基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XX)
将3-氰基-2-氧代丁酸乙酯(8.8g，44.00mmol)和水合肼(4.47g，89.20mmol)于AcOH(10mL)和甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，100/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(3.6g，38％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.54分钟；[M+H]+＝170.2。
步骤3：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXI)
将5-氨基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g，5.92mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(0.82g，6.22mmol)、DCC(1.59g，7.71mmol)、吡啶(1.40g，17.76mmol)和DMAP(72mg，0.59mmol)于DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，用DCM(2x10mL)冲洗并在减压下浓缩合并的滤液。将残余物通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(1.46g，87％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.91分钟；[M+H]+＝284.1。
步骤4：5,7-二羟基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXII)
将5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.46g，5.16mmol)和DMAP(1.89g，15.48mmol)于乙醇(15mL)和H2O(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并将残余物分配于EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题产物(1.6g，100％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.00分钟；[M+H]+＝238.1。
步骤5：5,7-二氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXIII)
将5,7-二羟基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.3g，9.71mmol)于三氯氧磷(25mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并将残余物倒入冰水中并用Et2O(3x300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法(PE:EtOAc，10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(1.6g，60.4％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.93分钟；[M+H]+＝274.0。
步骤6：5-氯-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXIV)
将5,7-二氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3g，11.15mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(2.3g，11.15mmol)、Na2CO3(2.3g，22.30mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.80g，1.11mmol)于脱气的1,4-二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(1.5g，45％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.75分钟；[M+H]+＝306.1。
步骤7：5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXV)
将5-氯-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.91mmol)、异吲哚啉(1.5g，9.86mmol)和三乙胺(2.0g，19.61mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释并在减压下过滤固体。将固体通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，90:10)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(1g，53％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.97分钟，[M+H]+＝389.2
步骤8：5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XXVI)
在0℃下向5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1g，2.62mmol)于THF(12mL)和MeOH(12mL)中的溶液缓慢添加KOH水溶液(1M，6mL)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物分配于H2O与Et2O(50mL，1/1)之间。丢弃有机物并用HCL水溶液(2M)将水相酸化至pH 2。用CHCl3(100mLx 3)萃取水相，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(860mg，93％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.22分钟；[M+H]+＝361。
步骤9：5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XXVII)(化合物65
将5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(200mg，0.56mmol)、3-氨基苯酚(68mg，0.62mmol)、HATU(319mg，0.84mmol)和DIEA(142mg，1.12mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并在减压下过滤固体。将滤饼干燥并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH 90:10)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(58mg，23％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.10分钟，[M+H]+＝452.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),9.99(s,1H),9.41(s,1H),8.97(s,1H),7.46-7.35(m,6H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.53(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,4H),2.42(s,3H)。
实施例66-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(66)
Figure BDA0003589606140001041
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.0(s,1H),9.36(s,1H),8.74(s,1H),7.55(s,1H),7.45-7.35(m,5H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.72(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,4H),3.79(s,3H),2.42(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.61分钟，[M+H]+＝465.2。
实施例67-5-(异吲哚啉-2-基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(67)
Figure BDA0003589606140001042
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.40(s,1H),9.36(s,1H),8.74(s,1H),8.01(s,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.37-7.35(m,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),4.78(s,4H),2.42(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.54分钟，[M+H]+＝520.1。
实施例68-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(68)
Figure BDA0003589606140001051
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯基甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),9.97(s,1H),9.40(s,1H),9.30(s,1H),8.68(s,1H),7.41(s,1H),7.34(s,4H),7.27(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,2H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.21(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.13分钟，[M+H]+＝454.2。
实施例69-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(69)
Figure BDA0003589606140001052
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯基甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.06(s,1H),9.32(s,1H),8.69(s,1H),7.54(t,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝3.2Hz,4H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(s,1H),6.71(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,2H),3.78(s,3H),3.21(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.62分钟；[M+H]+＝468.2。
实施例70-5-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(70)
Figure BDA0003589606140001061
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯基甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.36(s,1H),9.32(s,1H),8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,4H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(s,2H),3.21(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS(方法A)，Rt＝3.2分钟；[M+H]+＝521.2。
实施例71-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(71)
Figure BDA0003589606140001062
使用方案5中概述的程序制备化合物71。
Figure BDA0003589606140001071
步骤1：3-氰基-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯(XXVIII)
在-78℃下在N2下向LiHMDS(1.0M于THF中，342mL，0.34mol)于无水THF(450mL)中的溶液在10分钟内逐滴添加3-甲基丁腈(43mL，0.41mol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在5分钟内逐滴添加草酸二乙酯(46mL，0.34mol)并在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O稀释，并用Et2O(200mL)萃取有机物。用HCl水溶液(1M)将水相调节至pH 5，然后用Et2O(2x200mL)萃取有机物。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(44.2g，71％)。
步骤2：5-氨基-4-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(IXXX)
将5-氨基-4-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(44.2g，0.24mol)和N2H4H2O(23mL，0.31mol)于AcOH(40mL)和甲苯(400mL)中的混合物使用Dean Stark分水器回流过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3(100mL，1/1)之间。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(23g，51％)。
步骤3：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXX)
在0℃下在10分钟内向4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g，0.16mol)、DCC(30.7g，0.15mol)、吡啶(27.2g，0.34mol)和DMAP(1.4g，0.01mol)于无水DCM(220mL)中的混合物逐滴添加3-乙氧基-3-氧代丙酸(15.8g，0.12mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体并用DCM洗涤。在减压下浓缩合并的有机物并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的所需产物(35.6g，99.7％)。LCMS：(Agilent 5分钟)，Rt＝1.83分钟，[M+H]+＝311.8。
步骤4：5,7-二羟基-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXI)
4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.5g，4.79mmol)和DMAP(1.8g，14.4mmol)于乙醇(15mL)和H2O(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物分配于EtOAc(200mL)与水(50mL)之间。将有机物用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题产物(1.0g，78％)。LCMS：(Agilent5分钟)，Rt＝0.91分钟，[M+H]+＝266.0。
步骤5：5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXII)
将5,7-二羟基-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.0g，3.76mol)于三氯氧磷(15mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物倒入冰水中，用DCM(3x20mL)萃取，并将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，10:1)纯化，得到呈白色固体的所需产物(700mg，62％)。LCMS：(Agilent 5分钟),Rt＝4.54分钟，[M+H]+＝302.0。
步骤6：5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXIII)
将5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.0g，3.32mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(704mg，3.32mmol)、Na2CO3(704mg，6.64mmol)和Pd(dppf)2Cl2(243mg，0.39mmol)于脱气的1,4-二噁烷(40mL)和H2O(8mL)中的混合物在80℃下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM(20mL x 3)萃取。将有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(525mg，61％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.20分钟；[M+H]+＝334.1。
步骤7：5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XXXIV)
将5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.40mmol)、盐酸异吲哚啉(747mg，4.80mmol)和三乙胺(968mg，9.58mmol)于DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并过滤，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝75/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(862mg，86％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.70分钟，[M+H]+＝417.1。
步骤8：5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XXXV)
将5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(862mg，2.1mmol)和KOH(2N，10mL，20.0mmol)于THF(20mL)和MeOH(20mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩，然后倒入H2O中，用HCl将水相调节至pH 3至4，过滤并干燥，得到呈黄色固体的所需产物(750mg，93％)。LCMS：(方法A)，Rt＝23.20分钟，[M+H]+＝389.1。
步骤9：N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XXXVI)
将5-氯-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.52mmol)、3-氨基苯酚(62mg，0.57mmol)、HATU(294mg，0.77mmol)和DIEA(134mg，1.04mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并过滤残余物，然后通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:0至98:2)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(142mg，58％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.05(s,1H),9.40(s,1H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.47-7.35(m,5H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝8Hz,1H),7.04(s,1H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),4.97(s,4H),3.83-3.76(m,1H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.61分钟，[M+H]+＝480.2。
根据针对化合物71的合成所述的方法，在方案5的步骤7和步骤9中使用适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实施例72-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(72)
Figure BDA0003589606140001101
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.45(s,1H),9.48-9.11(m,1H),8.94-8.53(m,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.42(m,3H),7.36(dd,J＝5.6Hz,3.2Hz,2H),7.16-7.04(m,2H),4.98(s,4H),3.88-3.74(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.16分钟，[M+H]+＝548.1
实施例73-5-(异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(73)
Figure BDA0003589606140001111
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.45(s,1H),9.48-9.11(m,1H),8.94-8.53(m,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.42(m,3H),7.36(dd,J＝5.6Hz,3.2Hz,2H),7.16-7.04(m,2H),4.98(s,4H),3.88-3.74(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.16分钟，[M+H]+＝548.1
实施例74-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(74)
Figure BDA0003589606140001112
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯基甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.0(s,1H),9.40(s,1H),9.22(s,1H),8.65(s,1H),7.42-7.10(m,9H),6.53(dd,＝8.0Hz,1.3Hz,1H),4.93(s,2H),3.81-3.65(m,1H),3.20(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.45分钟；[M+H]+＝482.2。
实施例75-5-(苄基(甲基)氨基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(75)
Figure BDA0003589606140001121
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯基甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.10(s,1H),9.23(s,1H),8.66(s,1H),7.54(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,4H),7.27(t,J＝8.0Hz,2H),7.13(s,1H),6.70(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.93(s,2H),3.78(s,4H),3.21(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.26分钟，[M+H]+＝496.2。
实施例76-5-(苄基(甲基)氨基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(76)
Figure BDA0003589606140001122
在步骤7中使用的起始材料-N-甲基-1-苯基甲胺，在步骤9中使用的起始材料-3-(三氟甲氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.36(s,1H),9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.0(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,4H),7.27(d,J＝4.0Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,2H),4.93(s,2H),3.78(s,1H),3.21(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.96分钟，[M+H]+＝550.1。
实施例77-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(77)
Figure BDA0003589606140001131
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.15(s,1H),9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.44-7.31(m,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.95(d,J＝12.0Hz,4H),3.79(s,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.53分钟；[M+H]+＝512.2。
实施例78-N-(3-乙酰胺基苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(78)
Figure BDA0003589606140001132
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.99(s,1H),9.02(s,2H),8.13(s,1H),7.67-6.98(m,7H),4.93(s,4H),3.80(s,1H),3.21(s,3H),1.46(s,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.42分钟；[M+H]+＝539.2。
实施例79-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(79)
Figure BDA0003589606140001141
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.03(s,1H),9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.58-7.16(m,6H),7.02(s,1H),6.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.93(s,4H),3.85-3.78(m,1H),3.61(s,4H),3.18-3.11(m,4H),2.06(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.54分钟；[M+H]+＝608.3。
实施例80-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(80)
Figure BDA0003589606140001142
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.0(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),7.19(t,J＝6.8Hz,1H),6.99(t,J＝6.4Hz,3H),4.94(t,J＝11.2Hz,4H),3.83-3.79(m,1H),3.61(s,4H),3.14(s,2H),3.08(s,2H),2.05(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.44分钟；[M+H]+＝608.3。
实施例81-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(81)
Figure BDA0003589606140001151
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.0(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.54(s,3H),7.42(s,2H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.94(s,4H),3.78(s,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)，LCMS(方法A)：Rt＝3.86分钟，[M+H]+＝528.2。
实施例82-N-(3-乙酰胺基苯基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(82)
Figure BDA0003589606140001161
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.17(s,1H),9.99(s,1H),8.73(s,1H),8.13(s,1H),7.66-7.36(m,5H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),7.03(s,1H),4.94(s,4H),3.80(t,J＝7.2Hz,1H),2.06(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.72分钟；[M+H]+＝555.2。
实施例83-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(83)
Figure BDA0003589606140001162
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.03(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.55-7.16(m,6H),7.02(s,1H),6.75(d,＝6.4Hz,1H),4.95(s,4H),3.83-3.78(m,1H),3.61(s,4H),3.18(d,J＝2.4Hz,4H),2.06(d,J＝7.6Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.81分钟；[M+H]+＝623.2。
实施例84-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(84)
Figure BDA0003589606140001171
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.03(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.70-7.40(m,5H),7.0(t,J＝7.2Hz,3H),4.95(s,4H),3.82(t,J＝6.8Hz,1H),3.59(d,J＝4.0Hz,4H)3.14(s,2H),3.07(s,2H),2.06(d,J＝7.6Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.62分钟，[M+H]+＝624.2。
实施例85-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(99)
Figure BDA0003589606140001172
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.05(s,1H),9.41(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.42(s,1H),7.23-7.12(m,4H),7.03(s,1H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.83-3.76(m,1H),3.21-3.17(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.66分钟，[M+H]+＝498.2。
实施例86-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(100)
Figure BDA0003589606140001181
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.04(s,1H),9.39(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.57-7.40(m,4H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.54(d,J＝6.5Hz,1H),4.96(s,4H),3.83-3.76(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(方法A)：Rt＝4.69分钟；[MH]+＝514.2。
实施例87-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(101)
Figure BDA0003589606140001182
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.01(s,1H),9.27(s,1H),8.69(s,1H),7.55-7.29(m,4H),7.23-7.16(m,2H),7.02(s,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),4.94(d,J＝11.6Hz,4H),3.85-3.76(m,5H),3.1-3.11(m,4H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.42分钟，[M+H]+＝567.2。
实施例88-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(102)
Figure BDA0003589606140001191
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.06(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.16(m,3H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),4.94(d,J＝12.0Hz,4H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.85-3.78(m,1H),3.67(t,J＝4.4Hz,2H),3.33(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.81分钟，[M+H]+＝556.2。
实施例89-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(103)
Figure BDA0003589606140001192
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-7-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.14(d,J＝14.8Hz,2H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.57-7.35(m,3H),7.25-7.14(m,3H),7.02(s,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.84-3.77(m,1H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.44(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(方法A)，Rt＝4.71分钟；[M+H]+＝551.2。
实施例90-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(104)
Figure BDA0003589606140001201
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1H-吲唑-6-胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),12.98(s,1H),10.30(s,1H),9.31(s,1H),8.72(s,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.32(m,3H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,1H),4.96(d,J＝11.6Hz,4H),3.86-3.79(s,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.66分钟，[M+H]+＝522.2
实施例91-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3(甲基磺酰胺基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(105)
Figure BDA0003589606140001202
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.25(s,1H),9.76(s,1H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝10.8Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.83-3.75(m,1H),3.03(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.64分钟，[M+H]+＝575.2。
实施例92-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(106)
Figure BDA0003589606140001211
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),9.99(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.69-7.40(m,5H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(s,4H),4.10(q,J＝5.2Hz,1H),3.84-3.76(m,5H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.09(s,4H),1.45(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.11分钟，[M+H]+＝567.2。
实施例93-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(107)
Figure BDA0003589606140001221
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),9.99(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.69-7.40(m,5H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(s,4H),4.10(q,J＝5.2Hz,1H),3.84-3.76(m,5H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.09(s,4H),1.45(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.67分钟，[M+H]+＝583.1
实施例94-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-吗啉代苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(108)
Figure BDA0003589606140001222
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-吗啉代苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.02(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.53-7.03(m,8H),6.74(s,1H),4.95(s,4H),3.77(s,4H),3.12(m,4H),1.45(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.96分钟，[M+H]+＝583.2。
实施例95-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(109)
Figure BDA0003589606140001231
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.06(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.59-7.40(m,3H),7.02-6.95(m,3H),4.95(s,4H),4.10(s,2H),3.84-3.78(m,1H),3.67(s,2H),3.33(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.59分钟，[M+H]+＝572.2。
实施例96-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(117)
Figure BDA0003589606140001232
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.12(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.53-7.40(m,5H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(s,4H),4.59-4.53(m,1H),3.90-3.76(m,3H),3.54-3.48(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.70分钟，[M+H]+＝598.4
实施例97-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(118)
Figure BDA0003589606140001241
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),9.87(s,1H),9.21(s,1H),8.70(s,1H),7.57-7.39(m,4H),7.19-7.14(m,1H),7.06-7.02(m,2H),4.94(s,4H),3.92-3.85(m,4H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.94分钟，[M+H]+＝546.4。
实施例98-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(119)
Figure BDA0003589606140001242
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.06(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.73-7.40(m,5H),7.02-6.98(m,3H),4.95(s,4H),4.55-4.58(m,1H),3.89-3.78(m,3H),3.52-3.46(m,2H),1.97(s,2H),1.63-1.55(m,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.74分钟，[M+H]+＝598.2
实施例99-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(120)
Figure BDA0003589606140001251
在步骤7中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-5-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),9.83(s,1H),9.18(s,1H),8.69(s,1H),7.59-7.39(m,4H),7.28-7.23(m,1H),7.05(s,1H),6.81-6.77(m,1H),4.95(s,4H),3.94-3.87(m,1H),3.78(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.14分钟，[M+H]+＝545.2。
实施例100-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(121)
Figure BDA0003589606140001252
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.00(s,2H),7.53-7.16(m,6H),7.03(s,1H),6.76(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),4.59-4.52(m,1H),3.90-3.76(m,3H),3.54-3.48(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.43分钟，[M+H]+＝582.2。
实施例101-N-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(122)
Figure BDA0003589606140001261
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),9.88(s,1H),9.23(s,1H),8.71(s,1H),7.12-7.05(m,7H),4.95(s,3H),3.89(s,4H),2.69(s,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.88分钟，[M+H]+＝530.1。
实施例102-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(123)
Figure BDA0003589606140001262
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.06(s,1H),9.28(s,1H),8.71(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(m,3H),7.01(t,J＝13.2Hz,3H),4.95(d,J＝10.8Hz,4H),4.55(s,1H),3.94-3.76(m,,3H),3.53-3.46(m,2H),1.98(d,J＝8.8Hz,2H),1.58(s,2H),1.45(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.23分钟；[M+H]+＝582.2。
实施例103-N-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(124)
Figure BDA0003589606140001271
在步骤7中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-氟-5-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.84(s,1H),7.68-6.98(m,7H),6.78(s,1H),4.95(s,4H),3.78(s,5H),1.46(s,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.83分钟，[M+H]+＝530.2。
实施例104-5-(4-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(125)
Figure BDA0003589606140001272
在步骤7中使用的起始材料-4-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.15(s,1H),9.28(s,1H),8.74(s,1H),7.55(s,1H),7.44-7.26(m,4H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.71(dd,J＝6.4Hz,2.0Hz,1H),5.01(s,4H),3.86-3.79(m,1H),3.78(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.46分钟；[M+H]+＝512.2。
实施例105-5-(4-氯异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(126)
Figure BDA0003589606140001281
在步骤7中使用的起始材料-4-氯异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.15(s,1H),9.28(s,1H),8.74(s,1H),7.55-7.38(m,5H),7.27(s,1H),7.09(s,1H),6.71(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),5.04(d,J＝0.8Hz,4H),3.78(s,4H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.94分钟，[M+H]+＝528.0。
实施例106-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-异丙基-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(127)
Figure BDA0003589606140001282
在步骤7中使用的起始材料-4-氟异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-2-甲氧基吡啶-4-胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.46(s,1H),9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.52-7.36(m,4H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,4H),3.86(s,3H),3.82-3.74(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.28分钟，[M+H]+＝513.2。
实施例107-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(93)
Figure BDA0003589606140001291
使用方案6中概述的程序制备化合物93。
Figure BDA0003589606140001301
步骤1：3-氰基-3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯(XXXVII)
在-78℃下在N2下在10分钟内向LiHMDS(1.0M于THF中，0.24mL，0.24mol)于无水THF(450mL)中的溶液逐滴添加2-环丙基乙腈(29mL，0.28mol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在5分钟内逐滴添加草酸二乙酯(33mL，0.24mol)并在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O稀释，并用Et2O(200mL)萃取有机物。用HCl水溶液(1M)将水相调节至pH 5，然后用Et2O(2x200mL)萃取有机物。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(28g，65％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.02分钟，[M+H]+＝182.1。
步骤2：5-氨基-4-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXXVIII)
将3-氰基-3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯(28.0g，0.15mol)和N2H4H2O(15.5g，0.31mol)于AcOH(40mL)和甲苯(400mL)混合物中的混合物使用Dean Stark分水器回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物分配于EtOAc与NaHCO3的饱和水溶液之间。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(18g，60％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.80分钟，[M+H]+＝196.1。
步骤3：4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XXXIX)
在0℃下向5-氨基-4-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(18g，0.09mol)、DCC(24.6g，0.11mol)、吡啶(21.8g，0.28mol)和DMAP(1.1g，0.01mol)于无水DCM(300mL)中的混合物逐滴添加3-乙氧基-3-氧代丙酸(12.8g，0.10mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体并用DCM洗涤。在减压下浓缩合并的有机物并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，70:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(20g，71％)。LCMS：(Agilent 5分钟)，Rt＝4.17分钟，[M+H]+＝543.2。
步骤4：3-环丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XL)
将4-环丙基-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g，64.70mmol)和DMAP(23.7g，0.194mmol)于乙醇(200mL)和H2O(200mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物分配于EtOAc(200mL)与水(200mL)之间。将有机物用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(17g，100％)。LCMS：(Agilent 5分钟)，Rt＝2.60分钟，[M+H]+＝264.1。
步骤5：5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XLI)
将3-环丙基-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(17.0g，0.06mol)于三氯氧磷(400mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物倒入冰水中，用DCM(3x300mL)萃取，并将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，10:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(11g，57％)。LCMS：(Agilent 5分钟)，Rt＝4.27分钟，[M+H]+＝300.0。
步骤6：5-氯-3-环丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(XLII)
将5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2g，6.7mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸乙酯(2g，6.7mmol)、Na2CO3(1.4g，13.4mmol)和Pd(dppf)2Cl2(490mg，0.67mmol)于脱气的1,4-二噁烷(100mL)和H2O(20mL)中的混合物在80℃下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM(100mL x 3)萃取。将有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(1.4g，61％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.05分钟；[M+H]+＝332.2。
步骤7：乙基-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(XLIII)
将5-氯-3-环丙基-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2g，6.04mmol)、盐酸异吲哚啉(1.9g，12.08mmol)和三乙胺(2.4g，24.16mmol)于DMF(30mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并过滤，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(2.4g，96％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.66分钟，[M+H]+＝465.2。
步骤8：3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(XLIV)
将3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.4g，5.8mmol)和KOH水溶液(2M，29mL，58.0mmol)于THF(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩，然后倒入H2O中。用2M HCl将水相调节至pH 3至4，并且过滤形成的沉淀物并在减压下干燥，得到呈黄色固体的所需产物(750mg，93％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.39分钟，[M+H]+＝387.1。
步骤9：3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(XLV)
3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(200mg，0.52mmol)、3-甲氧基苯胺(70mg，0.57mmol)、HATU(296mg，0.78mmol)和DIEA(134mg，1.04mmol)于DMF(8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并过滤残余物，然后通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，100:0至98:2)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(85mg，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.12(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.56-7.42(m,4H),7.38-7.34(m,2H),7.28(t,J＝16Hz,1H),7.02(s,1H),6.72(d,J＝6Hz,1.6Hz,1H),4.93(s,4H),3.78(s,3H),2.61-2.55(m,1H),1.49-1.45(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.19分钟，[M+H]+＝492.2。
根据针对化合物93的合成所述的方法，在方案6的步骤7和步骤9中使用适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实施例108-3-环丙基-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(94)
Figure BDA0003589606140001341
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.02(s,1H),9.41(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.46-7.35(m,5H),7.23-7.12(m,2H),7.02(s,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1.6Hz,1H),4.93(s,4H),2.60-2.50(m,1H),1.47-1.45(m,2H),0.84-0.82(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.29分钟；[M+H]+＝478.2。
实施例109-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(95)
Figure BDA0003589606140001342
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.01(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.55-7.31(m,6H),7.23(t,J＝8Hz,1H),7.03(s,1H),6.75(d,J＝8Hz,1H)4.94(s,4H),3.61(s,4H),3.20-3.11(m,4H),2.63-2.56(m,1H),2.06(s,3H),1.49-1.46(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.42分钟，[M+H]+＝588.3。
实施例110-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(96)
Figure BDA0003589606140001351
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.04(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),7.73(d,J＝8Hz,2H),7.47(s,2H),7.37-7.34(m,4H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(s,4H),3.77(s,3H),2.69-2.58(m,1H),1.47(d,J＝3.2Hz,2H),0.87-0.77(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.56分钟，[M+H]+＝492.2。
实施例111-N-(3-乙酰胺基苯基)-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(97)
Figure BDA0003589606140001352
在步骤7中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.15(s,1H),9.99(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.47-7.35(m,6H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.94(s,4H),2.61-2.54(m,1H),2.06(s,3H),1.46(d,J＝3.2Hz,2H),0.84-0.81(m,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.25分钟，[M+H]+＝519.2。
实施例112-N-(3-氯苯基)-3-环丙基-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(98)
Figure BDA0003589606140001361
在步骤7中使用的起始材料7-异吲哚啉，在步骤9中使用的起始材料-3-氯苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.30(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.47-7.33(m,5H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),4.93(s,4H),2.61-2.54(m,1H),1.49-1.45(s,2H),0.86-0.81(m,2H)。LCMS(方法A)：Rt＝3.71分钟；[M+H]+＝496.1。
实施例113-3-(叔丁基)-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(85)
Figure BDA0003589606140001362
使用方案7中概述的程序制备化合物85。
Figure BDA0003589606140001371
步骤1：3,3-二甲基丁腈(XLVI)
向1-溴-2,2-二甲基丙烷(25.0g，0.165mol)于DMSO(250mL)中的搅拌溶液添加***(19.4g，0.297mol)。将所得混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用DCM(2x20mL)冲洗固体。在减压下浓缩合并的滤液，得到呈黄色油状物的3,3-二甲基丁腈(12.48g，77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.66-3.63(m,4H),2.14(s,2H),1.76(s,3H)。
步骤2：3-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸乙酯(XLVII)
在N2下在-78℃下在5分钟时间段内向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M于THF中，40mL，40.00mmol)于THF(50mL)中的混合物逐滴添加3,3-二甲基丁腈(5.0g，51.00mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在5分钟内逐滴添加草酸二乙酯(6.25g，40.00mmol)并将溶液在-78℃下搅拌45分钟，然后在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(100mL)稀释，并用Et2O(2x100mL)除去有机物。将水相用HCl水溶液(6M)调节至pH 5，并用Et2O(3x100mL)萃取水相。将合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的所需产物(7.5g，89％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.44分钟；[M+H]+＝198.1,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(d,J＝7.2Hz,2H),1.34-1.32(m,3H),1.15(s,9H)。
步骤3：5-氨基-4-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XLVIII)
将3-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸乙酯(8.8g，44.00mmol)和水合肼(4.47g，89.20mmol)于AcOH(10mL)和甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(3.6g，38％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.60分钟；[M+H]+＝212.1,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.40-1.29(m,12H)。
步骤4：4-(叔丁基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(XLIX)
将5-氨基-4-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.6g，17.00mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(2.36g，17.00mmol)、DCC(4.57g，22.00mmol)、吡啶(4.04g，51.00mmol)和DMAP(208mg，1.70mmol)于DCM(36mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液，并通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(5.5g，95％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.28分钟；[M+H]+＝326.1,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),9.67(s,1H),4.33-4.22(m,2H),4.13-4.07(m,2H)),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),1.35-1.21(m,15H)。
步骤5：3-(叔丁基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(L)
将4-(叔丁基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.5g，17.00mmol)和DMAP(6.2g，51.00mmol)于乙醇(112mL)和H2O(112mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物分配于EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题产物(3.0g，64％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.83分钟；[M+H]+＝280.1。
步骤6：3-(叔丁基)-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LI)
将3-(叔丁基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.0g，14.00mmol)于三氯氧磷(200mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并将残余物倒入冰水中并用Et2O(3x300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法(PE:EtOAc，10/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(1.0g，22％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.49分钟；[M+H]+＝316.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(s,1H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),1.51(s,3H)1.47(s,9H)。
步骤7：3-(叔丁基)-5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LII)
将3-(叔丁基)-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.15g，3.60mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.07g，3.60mmol)、Na2CO3(0.774g，7.20mmol)和Pd(dppf)2Cl2(534mg，0.73mmol)于脱气的1,4-二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(600mg，61％)。LCMS(方法A)：Rt＝4.36分钟；[M+H]+＝348.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.19(s,1H),7.03(s,1H),4.41(q,＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LIIII)
将3-(叔丁基)-5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.30mmol)、异吲哚啉(714mg，4.36mmol)和三乙胺(931mg，9.20mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释并过滤固体。将滤饼干燥并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH 100:1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(230mg，49％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.97分钟，[M+H]+＝431.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,2H),7.39-7.31(m,4H),6.53(s,1H),4.94(s,4H),4.45(q,J＝7.8Hz,2H),1.56(s,9H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤9：3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(LIV)
在0℃下在15分钟内向3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(600mg，1.39mmol)于THF(24mL)和H2O(24mL)中的溶液缓慢添加KOH水溶液(1M，12mL)。将反应混合物搅拌至90℃过夜。在减压下浓缩溶液并且将残余物分配于H2O(20mL)与Et2O(20mL)之间。丢弃有机物并用HCL水溶液(2M)将水层酸化至pH 2。用CHCl3(100mL x 3)萃取水相，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(560mg，100％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.22分钟，[M+H]+＝403.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),7.55-7.38(m,4H),6.99(s,1H),4.99(s,4H),1.54(s,9H)。
步骤10：3-(叔丁基)-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(LV)
将3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100mg，0.25mmol)、3-氨基苯酚(34mg，0.28mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIEA(931mg，9.20mmol)于DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并通过过滤除去固体。将合并的固体通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，99:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(50mg，39％)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.26分钟，[M+H]+＝508.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.55(s,1H),9.01(s,1H),8.63(s,1H),7.50-7.47(m,3H),7.37-7.35(m,3H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.0(s,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),4.96(s,4H),3.76(s,3H),1.55(s,9H)。
根据针对化合物85的合成所述的方法，在方案7的步骤8和步骤10中使用适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实施例114-N-(3-乙酰胺基苯基)-3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(86)
Figure BDA0003589606140001411
在步骤8中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-N-(3-氨基苯基)乙酰胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.57(s,1H),9.98(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.08(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,3H),7.37-7.35(m,3H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.0(s,1H),4.96(s,4H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.610分钟，[M+H]+＝535.2。
实施例115-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(叔丁基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(87)
Figure BDA0003589606140001421
在步骤8中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.43(s,1H),9.00(s,1H),8.66(s,1H),7.51-7.47(m,3H),7.37-7.35(m,3H),7.27-7.18(m,2H),7.0(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,4H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),3.17-3.08(m,4H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法D)，Rt＝5.53分钟，[M+H]+＝604.3。
实施例116-3-(叔丁基)-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(88)
Figure BDA0003589606140001422
在步骤8中使用的起始材料-异吲哚啉。在步骤10中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.44(s,1H),9.40(s,1H),8.66(s,1H),7.50-7.34(m,6H),7.16-7.09(m,2H),7.0(s,1H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,4H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.67分钟，[M+H]+＝494.2。
实施例117-3-(叔丁基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(89)
Figure BDA0003589606140001431
在步骤8中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.55(s,1H),8.94(s,1H),8.63(s,1H),7.50-7.23(m,6H),6.98(s,1H),6.70(d,J＝7.0Hz,1H),4.96(s,4H),3.76(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.88分钟，[M+H]+＝542.2。
实施例118-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(叔丁基)-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(90)
Figure BDA0003589606140001432
在步骤8中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-起始材料：1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.43(s,1H),8.81(s,2H),7.51-7.18(m,6H),6.98(s,1H),6.74(d,J＝8Hz,1H),4.95(d,J＝4.8Hz,4H),3.59(s,4H),3.16(s,2H),3.10(s,2H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS(方法D)：Rt＝5.86分钟；[MH]+＝638.3。
实施例119-3-(叔丁基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(91)
Figure BDA0003589606140001441
在步骤8中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.55(s,1H),9.0(s,1H),8.63(s,1H),7.50(s,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.70(d,J＝6.4Hz,1H),4.96(d,J＝12.4Hz,4H),3.76(s,3H),1.55(s,9H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.11分钟，[M+H]+＝526.2。
实施例120-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3-(叔丁基)-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(92)
Figure BDA0003589606140001442
在步骤8中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤10中使用的起始材料-1-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.42(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),7.5(s,2H),7.39-7.18(m,4H),6.98(s,1H),6.74(s,1H),4.93(d,J＝13.2Hz,4H),3.59(s,4H),3.16(s,2H),3.10(s,2H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.42(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),7.5(s,2H),7.39-7.18(m,4H),6.98(s,1H),6.74(s,1H),4.93(d,J＝13.2Hz,4H),3.59(s,4H),3.16(s,2H),3.10(s,2H),2.05(s,3H),1.55(s,9H)。
实施例121-N-(3-氯苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(110)
Figure BDA0003589606140001451
使用方案8中概述的程序制备化合物110。
Figure BDA0003589606140001461
步骤1：2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙腈(LVI)
向冷却至0℃的NaH(60％于油中，4.4g，0.11mol)于***(300mL)中的悬浮液中逐滴添加(氰基甲基)膦酸二乙酯(19.5g，0.11mol)，然后逐滴添加四氢-4H-吡喃-4-酮(10g，0.10mol)于***(300mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物分配于水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题产物(7.0g，57％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.34分钟；[M+H]+＝124.1，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.10(s,1H),3.72-3.66(m,4H),2.63-2.50(m,2H),2.36-2.27(m,2H)。
步骤2：2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙腈(LVII)
向2-(四氢-4H-吡喃-4-亚基)乙腈(2.6g，21.14mmol)于PE(25mL)和乙酸(1mL)中的溶液添加Pd/C(10％，100mg)。将反应混合物用H2吹扫并在1atm的氢气下搅拌过夜。将反应物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩，提供呈黄色油状物的标题产物。LCMS(方法A)：Rt＝0.71分钟；[M+H]+＝126.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.02-3.98(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.32(d,J＝8.4Hz,2H),2.08(s,1H),1.99-1.86(m,1H),1.77-1.72(m,2H)。
步骤3：3-氰基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(LVIII)
在5分钟内向在N2下冷却至-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M于THF中，13.3mL，13.30mmol)于无水THF(50mL)中的混合物逐滴添加2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙腈(2.0g，15.90mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下在5分钟内逐滴添加草酸二乙酯(1.95g，13.30mmol)，并将溶液在0℃下搅拌45分钟。将混合物用H2O(100mL)稀释，并用Et2O(2x100mL)萃取有机物。用6M HCl将水层调节至pH 5，然后用Et2O(3x100mL)萃取有机物。将合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题产物(7.5g，89％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.868分钟；[M+H]+＝226.1。
步骤4：5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(LIX)
将3-氰基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(24.22g，0.11mol)和水合肼(10.7g，0.21mol)于AcOH(50mL)和甲苯(500mL)的混合物中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上柱色谱法(DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色油状物的产物(8g，31％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.34分钟；[M+H]+＝240.1。
步骤5：5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(LX)
将5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.0g，29.29mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(4.05g，30.70mmol)、DCC(7.84g，38mmol)、吡啶(6.91g，87.80mmol)和DMAP(357mg，2.92mmol)于DCM(70mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶上柱色谱法((DCM:MeOH，100:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(6.6g，56％)。LCMS(方法A):Rt＝2.76分钟；[M+H]+＝354.1。
步骤6：5,7-二羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXI)
将5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.6g，15.86mmol)和DMAP(5.8g，47.58mmol)于乙醇(112mL)和H2O(112mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物溶解于EtOAc(200mL)中，并用水(100mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题产物(3.5g，72％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.23分钟；[M+H]+＝308.1。
步骤7：5,7-二氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXII)
将5,7-二羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸酯(2.0g，5.83mmol)于三氯氧磷(50mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。将残余物倒入冰水中，用Et2O(3x300mL)萃取，并将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上色谱法(PE:EtOAc，20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(1.0g，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(s,1H),4.51(d,J＝7.1Hz,2H),4.13-4.06(m,2H),3.75(tt,J＝12.8Hz,3.6Hz,1H),3.56(d,J＝1.2Hz,2H),2.47(dd,J＝13.1Hz,4.4Hz,2H),1.69(dd,J＝12.8Hz,2.0Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：5-氯-7--(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXIII)
将5,7-二氯-3(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.2g，3.49mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.02g，3.49mmol)、Na2CO3(741mg，6.99mmol)和Pd(dppf)2CI2(511mg，0.70mmol)于1,4-二噁烷(35mL)和H2O(7mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法(MeOH:DCM，1:100)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(600mg，61％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.71分钟；[M+H]+＝376.1。
步骤9：5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(LXIV)
将5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.13mmol)、异吲哚啉(661mg，4.26mmol)和三乙胺(861mg，8.53mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中，并通过过滤收集所形成的沉淀物。将此残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝1/100，v/v)进一步纯化，得到呈黄色固体的所需产物(870mg，89％)。LCMS：(方法A)，Rt＝4.25分钟，[M+H]+＝459.2。
步骤10：5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(LXV)
在0℃下在15分钟内向5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(870mg，1.89mmol)于THF(24mL)和H2O(24mL)中的溶液缓慢添加KOH水溶液(1M，12mL，48mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残余水溶液用Et2O(2x30mL)洗涤，然后用1M HCl的水溶液酸化至pH 2。将水相用CHCl3(3x100mL)萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈固体的标题产物(800mg，99％)。LCMS：(方法A)，Rt＝3.60分钟，[M+H]+＝431.1。
步骤11：N-(3-氯苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(LXVI)
将5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100mg，0.25mmol)、3-氯苯胺(36mg，0.28mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIEA(120mg，0.93mmol)于DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释以形成悬浮液，将所述悬浮液过滤。将滤饼干燥并通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/100，v/v)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(60mg，48％)。LCMS：(方法D)，Rt＝6.16分钟，[M+H]+＝540.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.37(s,1H),9.30(s,1H),8.72(s,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H)7.51-7.35(m,5H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),4.98(s,4H),3.99(d,J＝8.4Hz,2H),3.68(t,J＝10.0Hz,1H),3.44(d,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,2H)。
根据针对化合物110的合成所述的方法，在方案8的步骤9和步骤11中使用适当的起始材料类似地制备以下化合物。
实施例122-N-(3-羟基苯基)-5-(异吲哚啉-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(111)
Figure BDA0003589606140001511
在步骤9中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.09(s,1H),9.42(s,1H),9.27(s,1H),8.71(s,1H),7.45-7.13(m,7H),7.05(s,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.98(s,4H),4.0(d,J＝10.4Hz,2H),3.66(s,1H),3.44(d,J＝11.6Hz,2H),3.33(s,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法B),Rt＝2.27分钟，[M+H]+＝522.2。
实施例123-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(112)
Figure BDA0003589606140001512
在步骤9中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-甲氧基苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.17(s,1H),9.28(s,1H),8.72(s,1H),7.45-7.42(m,4H),7.38-7.35(m,2H),7.28(t,J＝12.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.72(dd,J＝5.6Hz,1.6Hz,1H),4.98(s,4H),3.98(dd,J＝7.2Hz,3.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.44(d,J＝11.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.57-2.53(m,1H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法D)，Rt＝5.51分钟，[M+H]+＝536.2。
实施例124-5-(异吲哚啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(113)
Figure BDA0003589606140001521
在步骤9中使用的起始材料-异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-4-甲氧基苯胺，1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.09(s,1H),9.29(s,1H),8.72(s,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.49-7.35(m,4H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,2H),4.97(s,4H),3.99(d,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.70(s,1H),3.34(t,J＝11.2Hz,2H),2.57-2.53(m,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.45分钟，[M+H]+＝536.2。
实施例125-5-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(114)
Figure BDA0003589606140001522
在步骤9中使用的起始材料-N-甲基-1-苯基甲胺，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.03(s,1H),9.40(s,1H),9.22(s,1H),8.65(s,1H),7.43(t,J＝3.2Hz,1H),7.37-7.34(m,4H),7.28-7.24(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),4.93(s,2H),3.92(dd,J＝7.6Hz,4.4Hz,2H),3.67-3.57(m,1H),3.38(t,J＝11.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.39(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝1.91分钟，[M+H]+＝523.2。
实施例126-5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(115)
Figure BDA0003589606140001531
在步骤9中使用的起始材料-5-氟异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.05(s,1H),8.94(s,2H),7.41-7.12(m,7H),6.99(s,1H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),4.95(d,J＝13.2Hz,4H),3.98(d,J＝7.6Hz,2H),3.69-3.63(m,2H),3.43(t,J＝11.6Hz,3H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.08分钟，[M+H]+＝540.1。
实施例127-5-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(3-羟基苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(116)
Figure BDA0003589606140001532
在步骤9中使用的起始材料-5-氯异吲哚啉，在步骤11中使用的起始材料-3-氨基苯酚，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.09(s,1H),9.40(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.44-7.40(m,4H),7.21-7.11(m,2H),7.03(s,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,4H),4.09(q,J＝2.8Hz,1.6Hz,2H),4.0(d,J＝4.4Hz,2H),3.70-3.61(m,1H),3.43(t,J＝11.2Hz,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。LCMS：(方法A)，Rt＝2.37分钟，[M+H]+＝556.2。
实施例128-PRRSV的抑制
以下材料用于化合物能力的生物学评估。
·EMEM(从Sigma获得的伊格尔氏最低必需培养基，
·从Life Technologies获得的FBS(胎牛血清)；
·从Gibco获得的Pen/Strep(青霉素-链霉素)；
·从Life Technologies获得的PBS(磷酸盐缓冲盐水)；
·从Thermo Fisher获得的0.05％胰蛋白酶-EDTa；
·从Perkin Elmer获得的384w板，
·从Iszler获得的PRRs病毒；
·从Sigma获得的INFα；
·从Sigma获得的DMSO；
·从Merck获得的甲醇；
·从life technologies获得的蒸馏水；
·从Thermofisher获得的Phalloid AF 488；
·从sigma Alrich获得的Triton X100 10％。
·Marc-145细胞
培养基制备
通过将500mL的EMEM、5mL的P/S和50mL的FBS合并来制备细胞培养基。
细胞接种第0天
从细胞中除去旧的细胞培养基。然后用10mL PBS洗涤细胞2次。随后添加2.0mL/烧瓶0.05％胰蛋白酶/EDTA，并将所得烧瓶孵育直到细胞脱离。用7mL/烧瓶细胞培养基重新悬浮细胞。对细胞进行计数，并将细胞以1500个细胞/孔接种于384孔板中。然后将板转移至37℃、5％CO2孵育箱中。
第1天
化合物添加
用1000X浓缩化合物(最高浓度30μM)制备化合物稀释板。将1ml的190kU/ml INFa和1mL的DMSO添加至化合物稀释板中。随后将99mL的细胞培养基添加至化合物稀释板以得到10X浓缩化合物(100x稀释)。然后将5μl/w的10x浓缩化合物添加至含有40μl/w培养基(10x稀释)的Marc-145细胞中。然后将板以200g离心1分钟，并在37℃、5％CO2孵育箱中孵育1小时。
病毒添加(化合物处理后1小时)
以MOI1将病毒添加至Marc-145细胞(5μl/孔)。将板以200g离心1分钟，然后在37℃、5％CO2孵育箱中孵育72小时。
第4天固定和染色
固定
将板用50μl/孔的8％甲醛在室温下固定20分钟。
除去甲醛并将50μL PBS添加至细胞中。然后将板在冷藏下储存直到进一步使用。
染色
将鬼笔环肽AF488用1.5mL的水溶解。将DAPI(4′，6-二脒基-2-苯基吲哚)溶解于2mL蒸馏水中。然后将这些溶液混合以产生如下染色溶液：
组分 稀释度
PBS -
Triton X100 1∶1000
鬼笔环肽AF488 1∶150
DAPI 1∶1000
除去固定剂后，将板用100μl/孔的PBS洗涤一次。然后添加40μl/孔的染色溶液并将板在室温下孵育30分钟。用2x50μl/孔PBS洗涤细胞。洗涤后，将细胞密封并使用InCell6000，10x物镜成像。
曝光时间(s) 偏移(mM)
DAPI 0.06 11.0
AF488 0.10 11.2
代表性化合物的结果如下所示：
化合物 pIC50(μM)病毒抑制
59 5.31
80 5.48
98 5.47
99 5.41
102 5.36
109 5.25
最后，应理解，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本文所述的本发明的方法和组合物的各种修改和变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案描述了本发明，但应理解的是，要求保护的本发明不应不适当地局限于此类具体实施方案。事实上，本领域技术人员显而易知的用于执行本发明的所描述模式的各种修改意图在本发明的范围内。

Claims (21)

1.一种治疗非人动物中与CD151有关的疾患的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物：
Figure FDA0003589606130000011
其中
R1、R2和R3各自独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组，
R4选自由H和C1-C12烷基组成的组，
R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-和任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
R6选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C5杂环烷基，
R7选自由H和C1-C12烷基组成的组；
R8选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-和任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基-；
或者R7和R8在与它们所连接的氮原子一起时形成C2-C12杂环基团；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R1和R3是H。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R2是H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R4是H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R5是任选取代的C6-C18芳基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R5是任选取代的苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R5是下式的任选取代的苯基：
Figure FDA0003589606130000021
其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷基氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C2-C10杂烷基氧基、任选取代的C3-C12环烷基氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C2-C12杂环烷基氧基、任选取代的C2-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中R9和R10独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R6是C1-C12烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在所述化合物中，R6选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R6是异丙基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R7是C1-C12烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R7是甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R8是任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基-。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：R7和R8在与它们所连接的氮原子一起时形成C2-C12杂环基团。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：所述C2-C12杂环基团是下式的基团：
Figure FDA0003589606130000041
其中每个RD独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C1-C12卤代烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷基氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C2-C10杂烷基氧基、任选取代的C3-C12环烷基氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C2-C12杂环烷基氧基、任选取代的C2-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR9、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基，
其中每个R9和R10独立地选自由H和C1-C12烷基组成的组；
n是选自1和2的整数。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：所述C2-C12杂环基团是下式的基团：
Figure FDA0003589606130000051
其中RD如权利要求15中所定义。
17.根据权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中：所述C2-C12杂环基团是下式的基团：
Figure FDA0003589606130000052
其中RD如权利要求15中所定义。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述化合物选自
Figure FDA0003589606130000061
Figure FDA0003589606130000071
Figure FDA0003589606130000081
Figure FDA0003589606130000091
Figure FDA0003589606130000101
Figure FDA0003589606130000111
Figure FDA0003589606130000121
Figure FDA0003589606130000131
Figure FDA0003589606130000141
Figure FDA0003589606130000151
Figure FDA0003589606130000161
Figure FDA0003589606130000171
Figure FDA0003589606130000181
Figure FDA0003589606130000191
Figure FDA0003589606130000201
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述非人动物选自由以下组成的组：猪、绵羊、牛、山羊、鸡和鸭。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述非人动物是猪。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述疾患是PRSSV。
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