CN108938586A - 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法 - Google Patents

一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108938586A
CN108938586A CN201811023692.6A CN201811023692A CN108938586A CN 108938586 A CN108938586 A CN 108938586A CN 201811023692 A CN201811023692 A CN 201811023692A CN 108938586 A CN108938586 A CN 108938586A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
preparation
composition according
agent
wetting agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811023692.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108938586B (zh
Inventor
卢韵
张新华
王晨阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN108938586A publication Critical patent/CN108938586A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108938586B publication Critical patent/CN108938586B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法。具体而言，本发明提供了一种含有(R,E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷基‑2‑基)‑丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括在本发明所述的药物组合物的制备过程中，使用含有至少一种有机溶剂的润湿剂进行湿法制粒。采用本发明所述方法制备的药物组合物具有制备过程中的颗粒分布均匀，组合物溶出迅速而且均一的特点。

Description

一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法
本申请是申请号为201780000924.3，申请日为2017年1月23日，发明名称为“一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物的制备方法，所述组合物含有化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺的活性药物或其药理学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的赋形剂，在本发明所述的药物组合物的制备过程中，使用含有至少一种有机溶剂的润湿剂进行湿法制粒。采用本发明所述方法制备的药物组合物具有制备过程中的颗粒分布均匀，组合物溶出迅速而且均一的特点。。
背景技术
CN102471312B公开了一种小分子化合物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺，该化合物具有式I所示的结构，
已知其为小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮因子受体2(ERBB2)。其可以与细胞内EGFR和ERBB2的激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内EGFR和ERBB2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。临床上可用于胃癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的治疗。
CN102933574B公开了式I化合物的马来酸盐形式，其相对于其他盐和式I化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面更具优势。
CN103974949B公开了式I化合物二马来酸盐的I型结晶。该晶型具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可用于制备治疗与EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶有关的疾病的药物。
但是，在将(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐制备成药物固体组合物时，由于活性成分溶解于水后在局部产生较大的粘性，不利于制成药物制剂，同时也造成了药物溶出度下降且不同个体的药物制剂溶出速度不均一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备出溶出迅速、均一的药物组合物的方法，并且该药物组合物制备工艺简单，更适合工艺化大生产。
本发明提供了一种药物组合物的制备方法，包括：
将活性药物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐与润湿剂混合并制粒。
其中药理学上可接受的盐可以是盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或乙磺酸盐，优选马来酸盐，更优选二马来酸盐。基于组合物的总重量，所述活性成分的含量范围可以是基于组合物总重量剂计5％-70％，优选10％-50％，更优选20-40％。
在本发明提供的药物组合物的制备方法中，在制粒过程中，润湿剂最后可通过干燥过程去除。所述润湿剂可包含至少一种有机溶剂，还可包含水，其中有机溶剂可以是低毒性的有机溶剂，优选乙醇、丙酮等，更优选乙醇。基于润湿剂的总重量，所述有机溶剂的含量可以是20～100％，优选50～95％，更优选50～80％。
本发明提供了的药物组合物的制备方法，还包括将制得颗粒干燥，然后压片制成片剂或灌装制成胶囊，获得便于临床给药的口服固体制剂。
在本发明提供的药物组合物的制备方法中，药物组合物中可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
所述的填充剂可以是微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖等中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述填充剂含量为约5-80％。
所述的粘合剂可以是羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或多种，基于组合物的总重量，所述粘合剂含量为约0.5-15％。
所述的崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂的含量为基于组合物总重量的2-20％，优选4-15％，更优选6-10％。
所述的润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅等中的一种或多种。基于组合物的总重量，润滑剂的含量为约0.5-5％。
在本发明提供的药物组合物的制备方法中，赋形剂中的一种或多种(例如填充剂、崩解剂、粘合剂)可以与润湿剂以及活性成分一起混合后制粒，然后干燥；或者在将仅有活性成分与润湿剂混合制得的颗粒干燥后加入一种或多种赋形剂；也可以将赋形剂的一部分与活性成分以及润湿剂一起混合而另一部分在制粒干燥后加入。优选地，将填充剂、崩解剂以及粘合剂与活性成分以及润湿剂一起混合，然后制粒干燥，再加入润滑剂。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括：
将活性药物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐与润湿剂混合，制粒，干燥，压片制成片剂或灌装制成胶囊，其中，所述润湿剂可以是乙醇与水的混合溶剂，所述乙醇的含量可以是基于润湿剂的总重量的50～80％，所述药物组合物还可以包含：
1)2-20wt％的崩解剂，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；
2)5-80wt％的填充剂，所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；
3)0.5-15wt％的粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素中的一种或多种；
4)0.5-5wt％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉的一种或多种。
其中，所述各组分的含量百分比均以药物组合物总重量计。
根据本发明提供的药物组合物的制备方法，相较于纯水，包含了乙醇等低毒性有机溶剂的润湿剂在湿法制粒时制备出的颗粒粒径分布更加理想，制成口服固体制剂后，活性药物溶出更加迅速完全而且均一，更有利于药物发挥药效。
通过本发明提供的制备方法制得的药物组合物溶出迅速，起效显著，可用于胃癌、肺癌或乳腺癌等癌症的治疗。
附图说明
图1显示实施例1～5以及比较例1颗粒粒径分情况。
图2显示比较例1多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图3显示实施例1多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图4显示实施例2多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图5显示实施例3多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图6显示实施例4多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图7显示实施例5多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图8显示实施例6～11的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实施例1～5，比较例1
以表1的处方比例，将(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺的马来酸盐(以下简称为化合物A)、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，分别以适量纯化水、20wt％乙醇的水溶液、50wt％乙醇的水溶液、80wt％乙醇的水溶液、93.75wt％乙醇的水溶液和无水乙醇为润湿剂湿法制粒，干燥至水分小于2％进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒分装100g用于筛分，其余颗粒压片、包衣，制备成片剂。
表1
单位：质量％
实验例1：筛分实验
选取50目、100目筛网对实施例1～5以及比较例1得到的100g分装颗粒进行震荡筛分。比例较例1用纯化水作为润湿剂，制备的颗粒，大颗粒和细粉均较多，粒径分布不理想，实施例1～5使用含有乙醇的润湿剂，制备的颗粒粒径分布较均一，大颗粒和细粉均较少。
筛分结果见图1。
实验例2：溶出实验
根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例1～5和比较例1的片剂进行溶出度测定。使用900ml的0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例1～5用20wt％乙醇、50wt％乙醇、80wt％乙醇的水溶液、93.75wt％乙醇、无水乙醇作为润湿剂，制备的颗粒，粒径分布较理想，化合物A溶出迅速完全。比例较例1用纯化水作为润湿剂，制成的片剂中，化合物A溶出均一性不好。实施例1～5使用含有乙醇的润湿剂，制成的片剂中，化合物A溶出均一性较好。
溶出曲线图见图2～7，图中所示R1～R6为试验样品片1～片6。
实施例6～11
以表2的处方比例，将化合物A、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，以适量93.75wt％乙醇的水溶液为润湿剂进行湿法制粒，干燥至水分小于2％进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片、包衣，制备成片剂。
表2
单位：质量％
实验例3：溶出实验
根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例6～11的片剂进行溶出度测定。使用900ml的0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，处方中含有不同比例崩解剂的实施例6～9的片剂和处方中含有不同比例化合物A的实施例10、11的片剂中，化合物A溶出迅速完全。
溶出曲线图见图8。

Claims (16)

1.一种药物组合物的制备方法，包括：将活性药物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐与润湿剂混合并制粒的步骤。
2.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括将制得颗粒干燥，然后压片制成片剂或灌装制成胶囊的步骤。
3.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其中所述润湿剂包含至少一种有机溶剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其中所述润湿剂还含有水。
5.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其中所述润湿剂为至少一种有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂。
6.根据权利要求3或5所述的药物组合物的制备方法，所述有机溶剂为乙醇或丙酮，优选乙醇。
7.根据权利要求3或5所述的药物组合物的制备方法，所述有机溶剂的含量为基于润湿剂总重量计的20-100wt％，优选50-95wt％，更优选50-80wt％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其中所述活性药物的含量为基于组合物总重量的5％-70％，优选10％-50％，更优选20-40％。
9.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其中所述药理学上可接受的盐为马来酸盐，优选二马来酸盐。
10.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述药物组合物包含填充剂，所述填充剂优选微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种，优选填充剂的含量为基于组合物总重量计的5-80％。
11.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述药物组合物包含粘合剂，所述粘合剂优选羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的一种或多种，优选粘合剂的含量为基于组合物总重量计的0.5-15％。
12.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述药物组合物包含崩解剂，所述崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选崩解剂的含量为基于组合物总重量的2-20％，优选4-15％，更优选6-10％。
13.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述药物组合物包含润滑剂，所述润滑剂优选滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种，优选润滑剂的含量为基于组合物总重量计的0.5-5％。
14.一种药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
将活性药物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐与润湿剂混合，制粒，干燥，压片制成片剂或灌装制成胶囊，其中，所述润湿剂为乙醇与水的混合溶剂，所述乙醇的含量为基于润湿剂的总重量的50～80％，所述药物组合物还包含：
1)2-20wt％的崩解剂，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；
2)5-80wt％的填充剂，所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；
3)0.5-15wt％的粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素中的一种或多种；
4)0.5-5wt％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉的一种或多种。
15.通过权利要求1到14任一项所述的制备方法得到的药物组合物。
16.权利要求15所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途；所述癌症优选胃癌、肺癌或乳腺癌。
CN201811023692.6A 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法 Active CN108938586B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016100572283 2016-01-27
CN201610057228 2016-01-27
CN201780000924.3A CN107405345A (zh) 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780000924.3A Division CN107405345A (zh) 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108938586A true CN108938586A (zh) 2018-12-07
CN108938586B CN108938586B (zh) 2021-05-14

Family

ID=59397365

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780000924.3A Pending CN107405345A (zh) 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法
CN201811023692.6A Active CN108938586B (zh) 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780000924.3A Pending CN107405345A (zh) 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10722469B2 (zh)
EP (1) EP3378479B1 (zh)
JP (1) JP6937308B2 (zh)
KR (1) KR20180103090A (zh)
CN (2) CN107405345A (zh)
AU (1) AU2017211737B2 (zh)
BR (1) BR112018014544A2 (zh)
CA (1) CA3008701A1 (zh)
CY (1) CY1123149T1 (zh)
DK (1) DK3378479T3 (zh)
ES (1) ES2811031T3 (zh)
HK (1) HK1243357A1 (zh)
HR (1) HRP20201155T1 (zh)
HU (1) HUE050255T2 (zh)
LT (1) LT3378479T (zh)
MX (1) MX2018008862A (zh)
PL (1) PL3378479T3 (zh)
PT (1) PT3378479T (zh)
RS (1) RS60747B1 (zh)
RU (1) RU2735807C2 (zh)
SI (1) SI3378479T1 (zh)
TW (1) TWI720115B (zh)
WO (1) WO2017129088A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11786527B2 (en) 2018-03-23 2023-10-17 Wuxi Shuangliang Biotechnology Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor and uses thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3079916A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing quinoline derivative

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
WO2014008794A1 (zh) * 2012-07-12 2014-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0215175A (pt) * 2001-12-21 2004-12-28 Pfizer Prod Inc Métodos para a granulação úmida de azitromicina
EP1558218A1 (en) * 2002-10-08 2005-08-03 Ranbaxy Laboratories Limited Gabapentin tablets and methods for their preparation
EP1417958A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-12 Pari GmbH Wet granulation process
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20130150386A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of lung cancer
CA2975048C (en) * 2015-01-30 2024-01-02 Biomed Valley Discoveries, Inc. Crystalline forms of c21h22ci2n4o2

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
US20130338190A1 (en) * 2011-03-11 2013-12-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of (e)-n-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl]-3-[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, preparation method thereof, and medical use thereof
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
WO2014008794A1 (zh) * 2012-07-12 2014-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN103974949A (zh) * 2012-07-12 2014-08-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张光杰主编: "《药用辅料应用技术》", 31 December 1991, 中国医药科技出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11786527B2 (en) 2018-03-23 2023-10-17 Wuxi Shuangliang Biotechnology Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019503373A (ja) 2019-02-07
RS60747B1 (sr) 2020-10-30
WO2017129088A1 (zh) 2017-08-03
RU2018128416A (ru) 2020-02-27
HUE050255T2 (hu) 2020-11-30
PT3378479T (pt) 2020-07-20
CA3008701A1 (en) 2017-08-03
US20190054025A1 (en) 2019-02-21
EP3378479A1 (en) 2018-09-26
EP3378479A4 (en) 2018-12-19
PL3378479T3 (pl) 2020-11-02
AU2017211737A1 (en) 2018-08-02
CN107405345A (zh) 2017-11-28
ES2811031T3 (es) 2021-03-10
US10722469B2 (en) 2020-07-28
DK3378479T3 (da) 2020-08-03
CN108938586B (zh) 2021-05-14
HRP20201155T1 (hr) 2020-10-30
RU2735807C2 (ru) 2020-11-09
RU2018128416A3 (zh) 2020-04-21
MX2018008862A (es) 2018-09-07
SI3378479T1 (sl) 2020-10-30
EP3378479B1 (en) 2020-06-17
BR112018014544A2 (zh) 2018-12-11
CY1123149T1 (el) 2021-10-29
AU2017211737B2 (en) 2022-04-28
LT3378479T (lt) 2020-09-10
KR20180103090A (ko) 2018-09-18
HK1243357A1 (zh) 2018-07-13
TW201726138A (zh) 2017-08-01
JP6937308B2 (ja) 2021-09-22
TWI720115B (zh) 2021-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6876758B2 (ja) ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤を含む剤形組成物
EP3981399A1 (en) Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
CN103690504B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙片固体分散体的制备方法
CN108938586A (zh) 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法
CN107405344B (zh) 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
CN107530332A (zh) 一种含有吡咯并六元杂环化合物或其可药用盐的药物组合物的制备方法
CN106994121A (zh) 一种用于治疗癌症的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant