CN114846324A - 液相色谱的样品计量和注入 - Google Patents
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Abstract
描述了用于获取色谱样品并将其注入色谱***流中的一种方法和一种流体网络。该流体网络包括计量泵模块60、样品针50、针密封件52和进样阀48。该计量泵模块包括串联流体连通的计量泵和压力传感器。当该进样阀48处于第一阀状态时，该进样阀被构造成流体地终止该计量泵模块60的端口。当该进样阀48处于第二阀状态时，该进样阀被构造成将包括该计量泵模块60和该样品针50的流体路径流体地联接到色谱***的该***流中，而不会导致该***流的压力的显著改变。
Description
相关申请
本申请要求于2019年12月23日提交并且名称为“液相色谱的样品计量和注入（Sample Metering and Injection for Liquid Chromatography）”的美国临时专利申请第62/952,871号的较早前提交日期的权益，该申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明整体涉及液相色谱***。更具体地说，本发明涉及用于装载色谱样品并将样品注入液相色谱***中的流体网络。
背景技术
高效液相色谱（HPLC）和超性能液相色谱（UPLC®）***通常包括用于以受控流速和组成递送流体（“流动相”）的泵、将样品溶液引入到液相色谱***流（“流动相”）中的注入器、包含填充材料或吸附剂（“固定相”）的色谱柱，以及检测流动相中离开柱的样品组分的存在和量的检测器。当流动相通过固定相时，样品中的每种组分通常在不同时间从柱中涌出，因为样品中的不同组分通常对填充材料具有不同亲和力。通过测量洗脱液的物理或化学性质的变化来检测流动相中离开柱的特定组分的存在。通过绘制随时间变化的检测器信号，可观察到对应于样品组分的存在和量的色谱“峰”。
在采用样品针的一些流体网络中，使用注射器来充注包括样品针的流体路径。注射器也用于从样品小瓶或其他样品源获取样品。通常，流体路径中存在气泡。充注通常在大气压下执行，并且在充注期间溶剂流动通过流体路径可能无法充分置换气泡。
在各种应用中，期望获取小体积的样品以供分析。例如，小至0.1uL的样品，其中样品体积的标准偏差不超过1%。获取此类小样品的能力可能受到气泡的存在的限制。因此，尽管注射器的吸入体积冲程相同，但所获取样品的体积可以显著变化。
发明内容
在一个方面中，一种用于获取和注入色谱样品的流体网络包括计量泵模块、样品针、针密封件和进样阀。该计量泵模块包括串联流体连通的计量泵和压力传感器。该计量泵模块具有第一泵端口和第二泵端口。该样品针具有针尖。该针密封件被构造成收纳该样品针的该针尖。该进样阀具有多个阀端口。该阀端口中的第一阀端口与该第一泵端口流体连通，并且该阀端口中的第二阀端口与该针密封件流体连通。该进样阀可在至少两个阀状态下操作。当该进样阀处于第一阀状态时，该进样阀被构造成流体地终止该第一泵端口和该第二泵端口。当该进样阀处于第二阀状态时，该进样阀被构造成将第三阀端口流体地联接到该第一阀端口并且将第四阀端口流体地联接到该第二阀端口。
该第三阀端口可以流体地联接到溶剂流的源，并且该第四阀端口可以流体地联接到色谱柱。
当该样品针的该针尖收纳在该针密封件中时，可以从该第一阀端口通过该计量泵模块、该样品针和该针密封件到该第二阀端口而限定连续流体路径。当该样品针的该针尖收纳在该针密封件中并且该进样阀处于该第一阀状态时，该计量泵可操作以在该连续流体路径中产生超过1,000psi且在一些示例中可以超过10,000psi的压力。
在另一方面中，一种用于将色谱样品注入色谱***流中的方法包括将色谱样品抽吸到样品针中并且形成穿过该样品针的流体路径。该流体路径在每个端部处终止，并且该色谱样品包括在该流体路径中的液体中。该流体路径中的该液体的压力增加到基本上等于液相色谱***的压力的值，并且该流体路径***液相色谱***流中，使得该色谱样品流动到该液相色谱***中的色谱柱。
在***时该流体路径中的该液体的所增加压力与该液相色谱***的该压力的差可以小于该液相色谱***的该压力的10%。
形成该流体路径可以包括将该样品针的针尖联接到与该流体路径的该端部中的一个端部流体连通的针密封件中。
当进样阀处于第一阀状态时，该流体路径的每个端部可以在该进样阀的相应阀端口处终止。将该流体路径***该液相色谱***流中可以包括将该进样阀从该第一阀状态切换到第二阀状态。
该方法可以进一步包括监测该流体路径中的该液体的该压力，同时增加该压力以确定该流体路径中的该液体的该压力基本上等于该液相色谱***的该压力。
在又一方面中，一种用于获取和注入色谱样品的流体网络包括计量泵模块、样品针、针密封件、样品阀和合并阀。该计量泵模块包括彼此串联流体连通的计量泵和压力传感器。该计量泵模块具有第一泵端口和第二泵端口。该样品针具有针尖。该针密封件被构造成收纳该样品针的该针尖。该样品阀可在至少第一阀状态和第二阀状态下操作，并且与该计量泵模块和该样品针流体连通。该合并阀可在至少第一阀状态和第二阀状态下操作，并且与该样品阀和该针密封件流体连通。当该样品阀处于该第二阀状态并且该合并阀处于该第一阀状态时，该计量泵可操作以通过该样品针获取样品。当该样品阀处于该第二阀状态、该合并阀处于该第一阀状态并且该针尖处于该针密封件中时，该计量泵可操作以将该流体网络加压到***压力。当该样品阀处于该第二阀状态、该合并阀处于该第二阀状态并且该针尖处于该针密封件中时，***流穿过该流体网络，使得通过该样品针获取的该样品合并到该***流中。
当该样品阀处于该第二阀状态、该合并阀处于该第二阀状态并且该针尖处于该针密封件中时，该***流可以在该流体网络中与通过该样品针获取的该样品组合，使得该样品由该***流稀释。
当该样品阀处于该第二阀状态、该合并阀处于该第二阀状态并且该针尖处于该针密封件中时，该***流可以穿过该流体网络，使得通过该样品针获取的该样品作为流体塞注入该***流中。
该流体网络可以包括与该样品阀流体连通的清洗溶剂贮存器。替代地，该流体网络可以包括在一个端部处流体地联接到该样品阀并且在相对端部处流体地联接到废弃物通道的流体通道。
该样品阀和该合并阀中的至少一者可以是六端口旋转剪切密封阀。
附图说明
通过结合附图参考下面的描述，可以更好地理解本发明的上述优点和其他优点，附图中相同的附图标号是指各个附图中相同的元件和特征。字母可附加到附图标号以与类似特征的附图标号区分开，并且指示与附图中的其他特征的对应关系。为清楚起见，并非每个元件都在每个附图中标记。附图不一定按比例绘制，而重点在于示出本发明的原理。
图1是液相色谱***的示例的框图。
图2A、图2B和图2C是示出用于充注液相色谱***并注入色谱样品的常规流体网络的不同构造的示意图。
图3A、图3B、图3C和图3D是示出可以用于色谱样品的低压计量和注入的流体网络的不同构造的示意图。
图4A、图4B和图4C是示出用于获取和注入色谱样品的高压流体网络的不同构造的示意图。
图5是用于将色谱样品注入色谱***流中的方法的示例的流程图表示。
图6A、图6B、图6C、图6D和图6E是示出用于获取和注入色谱样品的另一高压流体网络的不同构造的示意图。
图7A、图7B、图7C、图7D和图7E是示出用于获取和注入色谱样品的又一高压流体网络的不同构造的示意图。
具体实施方式
在本说明书中提到“一个示例”或“示例”表示结合示例描述的特定特征、结构或特性包括在本教导的至少一个示例中。对本说明书内的特定示例的引用不一定都指代相同的示例。
简而言之，一种用于获取和注入色谱样品的流体网络包括计量泵模块、样品针、针密封件和进样阀。该计量泵模块包括串联流体连通的计量泵和压力传感器。进样阀的阀端口中的一个阀端口与计量泵模块流体连通，并且阀端口中的第二阀端口与针密封件流体连通。进样阀可在至少两个阀状态下操作。当进样阀处于第一阀状态时，进样阀被构造成流体地终止泵模块的端口。当进样阀处于第二阀状态时，进样阀被构造成将第三阀端口流体地联接到第一阀端口并且将第四阀端口流体地联接到第二阀端口。流体网络的一个优点是在注入时***压力没有显著改变。此外，仅需要单个阀。色谱***泵可以在大气压下充注通过样品针并到达废弃物，因此在***泵处不需要排气阀。另外，充注期间的流速可以基本上大于在分离期间使用的***流速。流体网络的另一个益处是，已经脱气的新溶剂在全压下从***泵不断地提供并且用于推动所获取样品，使得没有办法形成气泡。
现在将参考如附图所示的示例更详细地描述本教导。虽然结合各种示例描述了本教导，但并非旨在将本教导限于此类示例。相比之下，本教导涵盖各种替代、修改和等同物，如本领域的技术人员将理解。能够使用本文教导的普通技术人员将认识到在本公开的范围内的附加具体实施、修改和示例，以及其他使用领域。
图1是常规液相色谱***10的框图。***10包括与用户界面装置14连通的***处理器12（例如，微处理器和控制器），该***处理器用于接收输入参数并向操作者显示***信息。***处理器12与提供单一溶剂或溶剂组合作为流动相的溶剂管理器16连通。例如，溶剂管理器16能够供应等度流动相和梯度流动相。来自样品源20的样品在进样阀24处从色谱柱22上游进样到流动相中。样品源20可为样品贮存器，诸如容纳一定体积的样品溶液的小瓶或其他容器。色谱柱22联接到检测器26，该检测器向***处理器12提供响应于从柱22在洗脱液中检测到的各种组分的信号。在通过检测器26之后，***流可通过废料端口离开。另选地，***10可包括用于从检测器26接收***流的分流阀（未示出）。分流阀可用作馏分收集过程的一部分，在该馏分收集过程中，分流阀将***流中的每个分离的样品组分分流到对应收集容器。
在下面描述的流体网络中，每个网络包括一个或多个可构造阀以构造用于网络的流体路径。每个阀可以与用于将阀切换成两个或更多个阀状态中的一个阀状态的阀控制模块连通。在一些具体实施中，控制模块可以是还与处理器（例如，参见图1中的***处理器12）连通的独立模块，并且在其他具体实施中，控制模块可以集成到还用于执行其他处理功能和/或控制功能的处理器中。
图2A是示出用于充注液相色谱***并将样品注入液相色谱***流中的常规流体网络的示意图。网络包括计量注射器42、计量阀44、压力传感器46、进样阀48、样品针50和针密封件52。针密封件52包括弹簧加载锥形端口以收纳样品针50的锥形尖端并形成流体密封。
计量阀44包括与计量注射器42流体连通的第一端口44-1、流体地联接到清洗溶剂贮存器54的第二端口44-2和流体地联接到压力传感器46的第三端口44-3。计量阀44可以被构造成处于第一阀状态，在该第一阀状态下，第一端口44-1和第二端口44-2流体连通。计量阀44可以被构造成处于第二阀状态，在该第二阀状态下，第一端口44-1和第三端口44-3流体连通。
在一个具体实施中，进样阀48是六端口旋转剪切密封阀。在图中的一些阀端口之间延伸的双弧线指示端口之间的内部流体路径。例如，双弧线可以表示在旋转剪切密封阀的转子和/或定子中形成的通道，所述通道用于建立阀端口中的两个或更多个阀端口之间的内部流体连通。在清洗和样品装载操作期间，进样阀48被构造成处于如图所示的第一阀状态。阀48上示出的数字n用于指示特定阀端口44-n，其中n具有1、2、3、4、5或6的值。
为了清洗流体路径，计量阀44被构造成处于第一阀状态，并且注射器44用以从溶剂贮存器54提取清洗溶剂。随后，计量阀44切换到第二阀状态，并且清洗溶剂从注射器42推入通过压力传感器46朝向进样阀48到达流体路径中。当计量阀44处于第一阀状态时通过第一端口44-1提取清洗溶剂以及当计量阀44处于第二阀状态时通过第三端口44-3将溶剂推出的此序列可以重复，直到从计量阀42推动的清洗溶剂的体积超过从计量阀44通过进样阀48和样品针50并流出至废弃物的流体路径的总体积。在一些具体实施中，所供应的清洗溶剂的体积可以基本上大于流体路径的总体积。在其他具体实施中，样品针50可以从针密封件52移除并被定位成远离该针密封件，例如，被定位成分配到废弃物，并且因此清洗过程仅应用于从计量阀44通过样品针50的尖端的流体路径。
为了获取样品，样品针50从针密封件52移除并移动到样品源（例如，样品小瓶）55，如图2B所示。注射阀44被构造成处于第二阀状态，并且计量注射器42经操作以通过计量阀44提取液体，以使样品从样品小瓶55被提取到样品针50中。通常，抽吸到样品针50中的样品的体积由计量注射器42准确地控制；然而，在抽吸之前在计量注射器42与样品针50的尖端之间的流体路径中的溶剂中存在的任何气泡可能导致所获取的样品的体积与计量注射器42的提取冲程体积不同。此外，所获取样品的体积的可重复性可能受到气泡的存在的不利影响。
为了将所获取样品注入色谱***流中，进样阀48切换到第二阀状态，如图2C所示，在该第二阀状态下，端口48-1联接到端口48-2，端口48-3联接到端口48-4，并且端口48-5联接到端口48-6。因此，到达进样阀48的端口48-6的***流在端口48-5处离开，流动通过样品针50和针密封件52，流入端口48-2中并朝向色谱柱从进样阀48的端口48-1中流出。
所示的流体网络具有优点。仅需要一个高压阀，并且网络不会显著添加液相色谱***的延迟体积。另外，计量注射器42的多个循环可用于获取较大样品体积。
清洗过程发生在大气压下，并且在一些情况下，流体路径中存在的气泡可能不被充分移除。可以使用大体积的清洗溶剂来进一步减少流体路径中的空气；然而，这可能需要计量注射器42和注射阀44的大量循环，并且可能显著增加清洗过程的时间。
图3A示出了可以用于色谱样品的低压计量的另一个流体网络。进样阀48、样品针50和针密封件52如上文关于图2A至图2C所述构造；然而，不存在计量注射器和计量阀。网络替代地包括计量泵56和具有六个端口并示出为被构造成处于第一阀状态的第二阀58。计量泵56和压力传感器46串联流体连通，并且统称为计量泵模块。
如本文所用，“计量泵”是指能够在指定时间内递送精确体积的液体的任何泵。作为一个非限制性示例，计量泵可以是正排量泵，例如单活塞泵，其与色谱溶剂兼容并且具有活塞腔室和两个流体管线，每个流体管线从相应泵端口延伸到活塞腔室。所示计量泵56具有柱塞、第一端口56-1和第二端口56-2。计量泵56不包括止回阀并且可以被构造成使得第一端口56-1是入口并且第二端口是出口，或替代地被构造成使得第一端口56-1是出口并且第二端口56-2是入口。优选地，计量泵56具有大于流体路径中的任何流体路径的流体体积的位移体积。计量泵56可以利用能够在高压下操作的线性致动器，该线性致动器具有每致动器步骤的精确体积控制。替代地，计量泵56可以利用导螺杆或滚珠螺杆致动器以实现低成本和高可靠性。有利地，可以控制计量泵56以获取和分配准确体积的样品和溶剂。第二阀58具有端口58-3和58-4，所述端口被阻塞使得没有流体进入或离开那些端口。实际上，经阻塞端口允许第二阀58作为用于计量泵56的一对止回阀来执行。
当清洗流体路径时，第二阀58被构造成处于第一阀状态，如图所示，在该第一阀状态下，端口58-1联接到端口58-2，并且端口58-4联接到端口58-5，同时来自压力传感器46的流体路径在端口58-4处被封死。因此，在清洗溶剂贮存器54与计量泵56的第一端口56-1之间存在流体路径。然后，第二阀58切换到第二阀状态，如图3B所示，使得在排放冲程期间从计量泵56分配的溶剂清洗从端口56-2延伸通过压力传感器46、第二阀58、进样阀48和样品针50的流体路径。如果样品针如所示定位在针密封件52中，则也可以清洗从针密封件52通过进样阀48的端口48-2和48-3的流体路径。相反，如果样品针未***针密封件52中，但被定位成分配到废弃物，则仅清洗通向和通过样品针50的流体路径。
类似于图2A至图2C的流体网络，可能需要计量泵56和第二阀58的许多循环来完成清洗，这增加了准备用于分离的液相色谱***所需的时间。此外，由于清洗在大气压下执行，因此可能例如由于表面张力而不会清洗流体路径中存在的气泡。其中气泡可以保持的流体路径包括在计量泵56中的柱塞腔室与端口56-1和56-2之间延伸的窄通道。
图3C描绘了用于样品装载操作的流体网络。样品针50被定位成使得至少针尖设置在样品小瓶55中，同时进样阀48处于其第一阀状态并且第二阀58处于其第二阀状态。因此，计量泵56中的柱塞的吸入冲程将液体提取到第二泵端口56-2中。从样品针50提取此液体，使得来自样品小瓶55的样品被提取到样品针50中。
为了将所获取样品注入色谱***流中，进样阀48切换到第二阀状态，如图3D所示，使得到达进样阀48的端口48-6的***流在端口48-5处离开，流动通过样品针50和针密封件52，流入端口48-2中并朝向色谱柱从进样阀48的端口48-1中流出。
图4A是示出用于获取和注入色谱样品的高压流体网络的示意图。还参考图5，其示出了用于将色谱样品注入色谱***流中的方法100的示例的流程图表示。流体网络包括进样阀48、高压计量泵60、高压压力传感器62、样品针50和针密封件52。进样阀48的端口48-3和48-4被阻塞。高压计量泵60可操作以产生超过7MPa（1,000psi）的流体压力，并且在一些具体实施中，操作以产生超过70MPa（10,000）的流体压力。高压压力传感器62优选地能够测量超过7MPa（1,000psi）的压力，并且在一些具体实施中，测量超过70MPa（10,000psi）的压力。在其他具体实施中，计量泵60和高压压力传感器62产生并测量超过125MPa（18,000psi）的压力。高压计量泵60和高压压力传感器62串联流体连通，并且统称为计量泵模块。
通过将样品针50的尖端定位在诸如样品小瓶55的样品源中来获取（步骤110）色谱样品。通过缩回计量泵60的柱塞来在大气压下获取样品，使得样品通过针尖朝向计量泵60被提取到样品针50中。在此单阀流体网络中，可以进行多次提取（柱塞循环），并且可以获取的最大样品体积受到泵位移冲程的体积的限制。一旦获取所要体积的样品，就将样品针50的尖端移动到针密封件52中，如图4B所示，以形成（步骤120）通过样品针50的在每个端部处终止（阻塞）的流体路径。然后，计量泵60经操作以预压缩（步骤130）限定在进样阀48的两个经阻塞端口48-3和48-4之间的流体路径中的液体。使用高压传感器62来监测预压缩液体的压力。当预压缩液体的所测量压力基本上等于（例如，在10%内）液相色谱***压力时，进样阀48切换到第二阀状态，如图4C所示，使得端口48-1联接到端口48-2并且端口48-5联接到端口48-6。如图所示，进入进样阀48的端口48-6中的***流通过端口48-5流出，并且流动通过高压计量泵60、压力传感器62、样品针50和针密封件52，然后传递到端口48-2中并通过进样阀48的端口48-1传递出去到达色谱柱。因此，将所形成流体路径***（步骤140）到液相色谱***流中。
有利地，在注入时***压力没有显著改变，并且仅需要单个阀。此外，色谱***泵可以在大气压下充注通过样品针50并到达废弃物，由此消除了对***泵处排气阀的需要。这允许充注期间的流速基本上大于用于执行其中***流穿过色谱柱的分离的***流速。在一个示例中，***泵是四元溶剂管理器的部分，其中***泵从梯度比例阀接收包含不同溶剂的贡献的低压（例如，大气）流。来自***泵的流可以类似地用于在大气压下充注高压计量泵60，其中该流离开样品针50的尖端到废弃物。所示高压流体网络的另一个益处是，已经脱气的新溶剂在全压下从***泵不断地提供并且用于推动所获取样品。因此，不存在气泡形成源。
图6A示出了还可以用于在注入期间稀释色谱样品的替代高压流体网络。流体网络包括高压计量泵60、高压传感器62、样品阀64和合并阀66。如本文所用，“合并阀”是指可以用于将样品的离散流体塞注入液相色谱***的流动相中并且替代地用于将样品的流与液相色谱***中的流动相的并行流合并以实现样品稀释的任何阀。样品阀64和合并阀66可以被构造成处于不同的阀状态下，使得活性流体路径由每个阀的特定阀状态确定。
样品阀64在高***压力（例如，可以超过18,000psi（125MPa）的压力）下操作并且可在至少两个阀状态下操作。在一些示例中，样品阀64是六端口旋转剪切密封阀。端口64-1联接到冲洗溶剂贮存器54，端口64-3联接到高压传感器62，端口64-4联接到样品针50，端口64-5联接到合并阀66，并且端口64-6联接到计量泵60。脱气器（未示出）可以设置在冲洗溶剂贮存器54与样品阀64之间。端口64-2流体地终止，即被阻塞，使得没有流体进入或离开端口。样品阀64被示出处于第一（离线）阀状态，在该第一（离线）阀状态下，端口64-1和64-6流体连通，端口64-2和64-3流体连通，并且端口64-4和64-5流体连通。样品阀64可以被重新构造成第二（在线）阀状态，在该第二（在线）阀状态下，内部阀联接路径相对于图中所示的那些有效地顺时针（或逆时针）旋转60°。因此，当样品阀64处于第二阀状态时，端口64-1与端口64-2流体连通，端口64-3与端口64-4流体连通，并且端口64-5与端口64-6流体连通。
合并阀66具有六个合并阀端口66-1至66-6。端口66-4和66-6被终止，使得没有流体可以进入或离开这些端口。端口66-1流体地联接到针密封件52，端口66-2流体地联接到色谱柱，端口66-3流体地联接到流动相的源（例如，图1中的溶剂管理器16），并且端口66-5流体地联接到样品阀64的端口64-5。合并阀66可在至少三个阀状态下构造。如图所示，合并阀66处于第一（旁通）阀状态，在该第一（旁通）阀状态下，端口66-2和66-3彼此内部流体连通，使得在端口66-3处进入的色谱***流可以在端口66-2处离开并流至色谱柱。合并阀66也可在两个其他阀状态（稀释状态和梯度状态）下构造，如下文分别关于图6D和图6E进一步讨论。
如图所示，样品阀64处于第一阀状态，并且合并阀66处于旁通状态。该图和后续图中的粗线表示活性流体路径。流动相的流穿过合并阀66到达色谱柱。计量泵60经操作以在大气压下提取液体。如上所述，样品阀64上的端口64-2被终止，因此计量泵60的操作导致从清洗溶剂贮存器54抽吸清洗溶剂。所抽吸清洗溶剂的体积受到准确控制并且用一定体积的清洗溶剂预填充计量泵60，该体积略微大于待注入流动相中的样品的体积。通过非限制性数值示例，可抽吸24µL体积的冲洗溶剂以用于20µL体积的样品注入。
为了装载样品，样品阀64被重新构造成第二（在线）阀状态，如图6B所示。因此，由于在合并阀66的端口66-4和66-6处的终止，计量泵60在左侧处被终止，并且计量泵60的右侧与样品针50连通。在此流体网络中，计量泵60经操作以在大气压下继续提取液体，这导致样品从样品小瓶55被抽吸到样品针50中。通过计量泵60的操作来准确地控制所抽吸样品的体积。相对于所获取体积的样品，额外体积的所获取清洗溶剂用以确保在稍后的步骤中所获取样品被完全推入通过在样品针50中的所获取溶剂与合并阀66处同流动相合并的位置之间的一定体积的流体路径，并且适应流体路径中的分散。
图6C示出了在样品针50从样品小瓶55移动到针密封件52之后而样品阀64和合并阀66的阀状态保持不变的液相色谱***的部分。由于阀端口66-1未联接到另一个阀端口，因此来自计量泵60的左侧的流体路径在合并阀66处保持终止并且从计量泵60的右侧通过压力传感器62、样品阀64和样品针50的流体路径也在合并阀66处终止。然后，计量泵60经控制以将液体推出，使得两个流体路径均达到全***压力。压力传感器62用于确认已达到***压力。
随后，合并阀66被重新构造成第二（稀释）阀状态，如图6D所示。计量泵60继续操作以分配液体会导致所获取样品从样品针50流动通过针密封件52，并且然后流动通过合并阀66的端口66-1。首先将流体管线中小体积的溶剂与在端口66-3处接收到的流动相的流合并，然后样品塞到达端口66-3处并且与流动相合并。在端口66-2处离开合并阀66的样品塞与并行流动的流动相合并，该流动相也在端口66-2处离开。为了保持通向色谱柱的恒定***流，降低来自流动相源的流速，同时增加来自计量泵60的流速。由于流动相的流和样品的流在样品注入和稀释的整个持续时间内均对***流有所贡献，因此样品稀释比率由两个流速确定。通过非限制性数值示例，如果端口66-3处的流动相流速为端口66-1处的样品流速的九倍，则在端口66-2处离开的流的样品浓度有效地为初始样品强度的十分之一（即，稀释比率为一份样品比九份稀释剂（流动相））。应当认识到，宽泛范围的稀释比率是可能的。
允许流体路径中的用于“推动”样品塞的溶剂中的一些溶剂与流动相合并持续足以确保基本上所有样品已与流动相合并的一段时间。随后，增加来自流动相源的流速，同时以互补方式降低来自计量泵60的流速，以保持通向色谱柱的恒定***流速。“基本上所有样品”是指保持在所示流体路径中的任何样品具有很小的体积以便不会对色谱结果产生不利影响。
参考图6E，样品阀64被重新构造成第一（离线）阀状态，由此断开计量泵60与样品针50之间的流体连通。另外，合并阀66被重新构造成第三（梯度）阀状态，使得在合并阀60的端口66-3处接收到的流动相从端口66-5流出，流动通过样品阀64、样品针50和针密封件52，然后在端口66-1处返回并流出端口66-2到达柱。在梯度色谱分离的剩余部分内，两个阀64和66保持在所示流体网络中。可以在通过使流动相穿过样品针50来完成分离之后清洁通过样品针50的内部的流体路径。
在与流动相合并期间，图6A至图6E的流体网络可以与一些类型的样品一起使用以稀释大体积的样品，包括大于计量泵60的位移体积的样品体积。通过非限制性数值示例，具有100µL位移体积的计量泵可用于通过将较小体积（例如，100µL或更小）的样品塞与流动相连续地合并来稀释1mL样品体积。为此，较小体积的样品塞被抽吸到样品针50中并且随后根据计量泵60的操作和如上所述的样品阀64和合并阀66的重新构造而合并到流动相的流中。将较小体积的样品塞与流动相合并的这一过程重复多次，使得合并到流动相中的较小样品塞的体积总量等于全样品体积。有效稀释比率由合并时间期间流动相和较小体积的样品的相对流速确定。
流体网络的一个优点是计量泵60可以使用***流来快速充注。例如，***流可以是二元或四元溶剂流。另一个优点是执行用于获取样品的多个提取循环的能力。另外，包括计量泵60和高压传感器62的流体路径仅是在注入序列期间***路径的部分，并且因此该流体路径不添加梯度延迟。又一个优点是流体网络允许样品稀释而无需牺牲在没有稀释的情况下注入样品的能力。
图7A示出了用于获取和注入色谱样品的另一个高压流体网络。流体网络不支持在线稀释；然而，维持使用计量泵60的多个吸入冲程来获取大体积的样品的能力。流体网络被构造成类似于图6A至图6E中描绘的流体网络，并且可以用于执行图5的方法100；然而，代替使用合并阀66，使用具有不同构造的内部流体联接路径的合并阀70。更具体地说，沿着阀端口之间的转子表面的所有内部联接路径具有相等的长度。合并阀70可以在结构上与样品阀64相同，但这不是必需的。
端口70-5和70-6被终止，使得没有流体可以进入或离开这些端口。端口70-1流体地联接到针密封件52，端口70-2流体地联接到色谱柱，端口70-3通过泵流体地联接到流动相的源，并且端口70-4流体地联接到样品阀64的端口64-5。合并阀70可以被构造成处于两个可能的阀状态中的一个阀状态。当合并阀70处于第一阀状态时，如图所示，端口70-1联接到端口70-6，端口70-2联接到端口70-3，并且端口70-4联接到端口70-5。通常，当合并阀70处于第二阀状态时，如图7E所示，端口70-1联接到端口70-2，端口70-3联接到端口70-4，并且端口70-5联接到端口70-6。
参考图7A，样品阀64被示出为处于其第二阀状态。合并阀70处于旁通状态，在该旁通状态下，端口70-2和70-3联接在一起，使得在端口70-3处进入的色谱***流可以在端口70-2处离开并流至色谱柱。
为了装载样品，计量泵60执行吸入冲程的至少一部分以在大气压下提取液体，从而使得样品从样品小瓶55被抽吸到样品针50中。通过计量泵60的操作来准确地控制所获取样品的体积。如果要获取的样品的体积大于计量泵60的冲程体积，则样品阀64在完成初始吸入冲程之后切换到第一阀状态，如图7B所示。然后，计量泵60在样品阀64切换回第二阀状态之前执行重置冲程，如图7C所示。可以发生根据图7B和图7C的计量泵60的额外操作循环以获取更大的样品总体积。
在获取所要体积的样品之后，样品针50从样品小瓶55移动到针密封件52，如图7D所示，而样品阀64和合并阀70的阀状态保持不变。来自计量泵60的左侧的流体路径在合并阀70处保持终止，并且从计量泵60的右侧通过压力传感器62、样品阀64和样品针50的流体路径类似地在合并阀70处保持终止。然后，计量泵60执行排放冲程的一部分，使得两个流体路径中的压力增加到大约全***压力，如通过压力传感器62所确认。
随后，合并阀70切换到第二阀状态，如图7E所示。在端口70-3处接收到的来自***泵的流动相接着穿过流体网络，然后返回到端口70-1并通过端口70-2返回到色谱柱。以此方式，将包括流体网络中所获取样品的体积的离散流体塞注入流动相的流中。
在替代实施方案中，流体网络省略了清洗溶剂贮存器54，并且在一个端部处联接到样品阀64的端口64-1的流体通道（例如，管道）可以延伸到其与***废弃物通道相对的端部。此实施方案允许用户执行计量泵60的反冲补偿。
在替代实施方案中，流体通道被***溶剂（例如，流动相）占据。例如，流体网络可以通过阀切换来构造，使得计量泵60可以在吸入冲程上获取溶剂，并且随后执行排放冲程以将所获取溶剂通过流体通道推至废弃物，从而填充流体通道的全体积。
虽然已经参考特定实施方案示出和描述了本发明，但是本领域的技术人员应理解，在不脱离如所附权利要求中叙述的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。
Claims (18)
1.一种用于获取和注入色谱样品的流体网络，所述流体网络包括：
计量泵模块，所述计量泵模块包括彼此串联流体连通的计量泵和压力传感器，所述计量泵模块具有第一泵端口和第二泵端口；
样品针，所述样品针具有针尖；
针密封件，所述针密封件被构造成收纳所述样品针的所述针尖；以及
进样阀，所述进样阀具有多个阀端口，所述阀端口中的第一阀端口与所述第一泵端口流体连通，并且所述阀端口中的第二阀端口与所述针密封件流体连通，所述进样阀能够在至少两个阀状态下操作，其中当所述进样阀处于第一阀状态时，所述进样阀被构造成流体地终止所述第一泵端口和所述第二泵端口，并且当所述进样阀处于第二阀状态时，所述进样阀被构造成将第三阀端口流体地联接到所述第一阀端口并将第四阀端口流体地联接到所述第二阀端口。
2.根据权利要求1所述的流体网络，其中所述第三阀端口流体地联接到溶剂流的源，并且所述第四阀端口流体地联接到色谱柱。
3.根据权利要求1所述的流体网络，其中当所述样品针的所述针尖收纳在所述针密封件中时，从所述第一阀端口通过所述计量泵模块、所述样品针和所述针密封件到所述第二阀端口而限定连续流体路径。
4.根据权利要求3所述的流体网络，其中当所述样品针的所述针尖收纳在所述针密封件中并且所述进样阀处于所述第一阀状态时，所述计量泵能够操作以在所述连续流体路径中产生超过1,000psi的压力。
5.根据权利要求3所述的流体网络，其中当所述样品针的所述针尖收纳在所述针密封件中并且所述进样阀处于所述第一阀状态时，所述计量泵能够操作以在所述连续流体路径中产生超过10,000psi的压力。
6.一种用于将色谱样品注入色谱***流中的方法，所述方法包括：
将色谱样品抽吸到样品针中；
形成穿过所述样品针的流体路径，其中所述流体路径在每个端部处终止，并且其中所述色谱样品包括在所述流体路径中的液体中；
将所述流体路径中的所述液体的压力增加到基本上等于液相色谱***的压力的值；以及
将所述流体路径***液相色谱***流中，使得所述色谱样品流动到所述液相色谱***中的色谱柱。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在***时所述流体路径中的所述液体的所增加压力与所述液相色谱***的所述压力的差小于所述液相色谱***的所述压力的10%。
8.根据权利要求6所述的方法，其中形成所述流体路径包括将所述样品针的针尖联接到与所述流体路径的所述端部中的一个端部流体连通的针密封件中。
9.根据权利要求6所述的方法，其中当进样阀处于第一阀状态时，所述流体路径的每个端部在所述进样阀的相应阀端口处终止。
10.根据权利要求9所述的方法，其中将所述流体路径***所述液相色谱***流中包括将所述进样阀从所述第一阀状态切换到第二阀状态。
11.根据权利要求6所述的方法，所述方法进一步包括监测所述流体路径中的所述液体的所述压力，同时增加所述压力以确定所述流体路径中的所述液体的所述压力基本上等于所述液相色谱***的所述压力。
12.一种用于获取和注入色谱样品的流体网络，所述流体网络包括：
计量泵模块，所述计量泵模块包括彼此串联流体连通的计量泵和压力传感器，所述计量泵模块具有第一泵端口和第二泵端口；
样品针，所述样品针具有针尖；
针密封件，所述针密封件被构造成收纳所述样品针的所述针尖；
样品阀，所述样品阀能够在至少第一阀状态和第二阀状态下操作，并且与所述计量泵模块和所述样品针流体连通；以及
合并阀，所述合并阀能够在至少第一阀状态和第二阀状态下操作，并且与所述样品阀和所述针密封件流体连通，
其中当所述样品阀处于所述第二阀状态并且所述合并阀处于所述第一阀状态时，所述计量泵能够操作以通过所述样品针获取样品，
其中当所述样品阀处于所述第二阀状态、所述合并阀处于所述第一阀状态并且所述针尖处于所述针密封件中时，所述计量泵能够操作以将所述流体网络加压到***压力，并且
其中当所述样品阀处于所述第二阀状态、所述合并阀处于所述第二阀状态并且所述针尖处于所述针密封件中时，***流穿过所述流体网络，使得通过所述样品针获取的所述样品合并到所述***流中。
13.根据权利要求12所述的流体网络，其中当所述样品阀处于所述第二阀状态、所述合并阀处于所述第二阀状态并且所述针尖处于所述针密封件中时，所述***流在所述流体网络中与通过所述样品针获取的所述样品组合，使得所述样品由所述***流稀释。
14.根据权利要求12所述的流体网络，其中当所述样品阀处于所述第二阀状态、所述合并阀处于所述第二阀状态并且所述针尖处于所述针密封件中时，所述***流穿过所述流体网络，使得通过所述样品针获取的所述样品作为流体塞注入所述***流中。
15.根据权利要求12所述的流体网络，所述流体网络进一步包括与所述样品阀流体连通的清洗溶剂贮存器。
16.根据权利要求12所述的流体网络，所述流体网络进一步包括在一个端部处流体地联接到所述样品阀并且在相对端部处流体地联接到废弃物通道的流体通道。
17.根据权利要求12所述的流体网络，其中所述样品阀为六端口旋转剪切密封阀。
18.根据权利要求12所述的流体网络，其中所述合并阀为六端口旋转剪切密封阀。
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