KR20060100443A - 이상지혈증의 예방과 치료, 및 이상지혈증 및(또는) 비만과관련된 질환의 예방과 치료를 위한 약제의 제조에있어서의 피라졸 유도체의 용도 - Google Patents

이상지혈증의 예방과 치료, 및 이상지혈증 및(또는) 비만과관련된 질환의 예방과 치료를 위한 약제의 제조에있어서의 피라졸 유도체의 용도 Download PDF

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모함메드 벤사이드
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하싼 마쏘우드 헤쉬마티
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Abstract

본 발명은 이상지혈증의 예방과 치료, 및 이상지혈증 및(또는) 비만과 관련된 질환, 예를 들어 대사 증후군, 심혈관 위험 및 간 위험의 예방과 치료에 유용한 약제의 제조에 있어서, 칸나비노이드 수용체 CB1의 길항제인 피라졸-유래 화합물 단독, 또는 이것과 또다른 활성 성분과의 조합물의 용도에 관한 것이다.
이상지혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관 위험 및 간 위험, 칸나비노이드 수용체, 피라졸-유래 화합물

Description

이상지혈증의 예방과 치료, 및 이상지혈증 및(또는) 비만과 관련된 질환의 예방과 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 피라졸 유도체의 용도 {USE OF A PYRAZOLE DERIVATIVE FOR PREPARING MEDICAMENTS FOR THE PREVENTION AND THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA AND ILLNESSES ASSOCIATED WITH DYSLIPIDEMIA AND/OR OBESITY}
본 발명은 이상지혈증의 예방과 치료, 및 이상지혈증 및(또는) 비만과 관련된 질환, 예를 들어 특히 대사 증후군, 및 또한 심혈관 위험 및 간 위험의 예방과 치료에 유용한 의약품의 제조에 있어서 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제인 피라졸-유래 화합물의 용도에 관한 것이다.
이상지혈증은 트리글리세리드 및 LDL-c (저밀도 지단백질 콜레스테롤)의 수준 상승, 저농도의 HDL-c (고밀도 지단백질 콜레스테롤), 총 콜레스테롤/HDL-c 비율의 증가 및 LDL의 작은 입자의 존재로 정의된다. 비만인 사람에서 흔히 나타나는 이러한 이상지혈증은, 죽종형성성 프로파일, 즉 죽종성 질환의 위험을 증가시키는 프로파일을 갖는 것으로도 알려져 있다.
비만은 오늘날 주요 공중 보건 문제 중 하나로 인식되고 있다. 이것은 상당 한 종류의 심혈관 질환, 특히 동맥경화증, 당뇨병, 간 질환, 특히 비-알콜성 지방간염, 암 및 호흡 장애와 상관관계가 있으며, 사망률 증가와도 관련이 있다. 세계 보건 기구 (WHO)는, 비만의 신체 합병증으로 인해 매년 발생하는 비용이 세계 보건 예산의 제3위를 차지하는 것으로 추정하고 있다.
대사 증후군은 이상지혈증 (낮은 수준의 HDL-c, 높은 수준의 트리글리세리드), 복부 둘레/비만도에서의 증가 뿐만이 아니라 인슐린 내성 (공복시의 과혈당증) 및 동맥성 고혈압 등을 비롯한 일련의 위험 인자를 지칭한다. 이 증후군은 전 세계에 걸쳐 수백만명에서 나타나며, 이들에서 신부전 및 망막증이라는 합병증을 수반하는 당뇨병이 유발되거나, 또는 관상 동맥 질환, 관상 동맥 부전, 심근 경색, 협심증, 죽상경화증, 동맥경화증, 뇌졸중, 혈전증, 죽상혈전증 또는 녹내장 등과 같은 심혈관 질환을 일으키거나, 또는 그 밖에도 지방증, 비-알콜성 지방간염, 또는 비-알콜성 지방 간 질환 등과 같은 간 질환이 야기될 위험을 증가시킨다. 대사 증후군의 각 파라미터를 개선시키고, 특히 이상지혈증 및 비만을 이루는 요소들을 예방하고 치료함으로써 대사 증후군에 걸릴 위험이 있는 환자에서 대사 증후군을 예방하고 치료하는 것은, 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병 또는 그 밖의 간 질환의 발생 감소에 기여할 수 있다.
NCEP (National Cholesterol Education Program) (USA)가 제시한 대사 증후군에 대하여 세계적으로 단일화된 정의는 없으며, 전문가들은 ATP III (Adult Treatment Panel III)군에서 하기 표 1에 제시한 기준을 선택한다. 환자가 하기 제시된 5가지 기준 중 3가지 이상을 충족시키면, 그 환자는 대사 증후군에 걸린 것 이다: 복부 둘레/비만도의 증가, 이상지혈증, 동맥성 고혈압, 과혈당증.
Figure 112006035741853-PCT00001
본 발명에서, "칸나비노이드 수용체에 대한 피라졸-유래 길항제"라는 표현은, 유럽 특허 656354에 기재된 리모나반트(rimonabant)의 국제 일반명인 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드, 및 유럽 특허 1150961에 기재된 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물을 의미하는 것이다.
리모나반트를 사용한 임상 연구에서는, 리모나반트가 정량적이고 정성적인 관점에서 음식물 섭취에 관여하고 비만 환자의 체중을 감량시키는 것으로 나타났다 ([G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 April 2003] 및 [Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001, 9 (suppl. 3), 70]).
본 발명에 이르러, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된, 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 피라졸-유래 길항제가 대사 증후군을 나타내는 환자에서 대사 증후군을 감소시키는데 기여할 수 있는 혈중 지질-저하 성질을 나타내고 (이상지혈증에 걸린 사람에서) 비만 및(또는) 이상지혈증과 관련된 심혈관 질환 및 간 질환의 위험을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따라, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제인 피라졸-유래 화합물이 이상지혈증 및 대사 증후군의 예방과 치료에 유용한 의약품을 제조하는데 사용될 수 있으며, 더욱 특히 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제인 이러한 화합물이 비만 및(또는) 이상지혈증과 관련된 심혈관 질환 및 간 질환의 위험을 예방하고 치료하는데 사용될 수 있다.
"이상지혈증 및(또는) 비만과 관련된 심혈관 위험"이라는 표현은, 예를 들어 관상 동맥 질환, 관상 동맥 부전, 죽상경화증, 동맥경화증, 뇌졸중, 심근 경색, 협심증, 혈전증, 죽상혈전증 또는 녹내장 등과 같은 심혈관 질환을 의미하는 것이다.
"이상지혈증 및(또는) 비만과 관련된 간 질환"이라는 표현은, 간 지방증, 비-알콜성 지방간염, 비-알콜성 지방 간 질환을 의미하는 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제인 유효 투여량의 피라졸-유래 화합물, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제제 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제 중에서 선택된다.
본 발명의 경구, 설하(舌下), 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비측(鼻側), 경피 또는 직장 투여용 제약 조성물에서, 활성 성분은 상기한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해서 단위 투여 형태로 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제 등과 같은 경구 투여 형태; 설하, 협측(頰側), 기관내, 안내(眼內) 또는 비측 투여 형태; 및 흡입에 의한 투여 형태; 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태; 직장 투여 형태; 및 이식물을 포함한다. 국소 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물을 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용할 수 있다.
젤라틴 캡슐제 또는 정제와 같은 경구 투여 형태가 바람직하다.
더욱 특히, 5 내지 50 mg의 투여량, 더욱 특히 5 내지 20 mg의 투여량의 리모나반트를 함유하는 젤라틴 캡슐제 또는 정제가 바람직하다.
본 발명에 따라 사용하기 위해서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된, 칸나비노이드 수용체에 대한 피라졸-유래 길항제를 하기의 치료제류 중 하나로부터 선택된 또다른 활성 성분과 조합할 수 있다:
- 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제 단독, 또는 이것과 이뇨제와의 조합물,
- 전환 효소 억제제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
- 칼슘 길항제,
- 베타-차단제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
- 혈중 지질-저하제 또는 혈중 콜레스테롤-저하제,
- 당뇨병 치료제,
- 또다른 비만 치료제.
따라서, 본 발명은 또한 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된, 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 피라졸-유래 길항제를 하기의 치료제류 중 하나로부터 선택된 또다른 활성 성분과 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다:
- 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
- 전환 효소 억제제 단독, 또는 이것과 이뇨제와의 조합물,
- 칼슘 길항제,
- 베타-차단제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
- 혈중 지질-저하제 또는 혈중 콜레스테롤-저하제,
- 당뇨병 치료제,
- 또다른 비만 치료제.
"안지오텐신 II AT1 수용체 길항제"라는 표현은, 칸데사르탄 실렉시틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 칼륨, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄 또는 발사르탄 등의 화합물을 의미하는 것이며, 이들 각 화합물에는 그 자체에 히드로클로로티아지드 등과 같은 이뇨제가 조합될 수 있다.
"전환 효소 억제제"라는 표현은, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 또는 조페노프릴 등의 화합물을 의미하는 것이며, 이들 각 화합물에는 그 자체에 히드로클로로티아지드 또는 인다프아미드 등과 같은 이뇨제 또는 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀 또는 베라파밀 등과 같은 칼슘 길항제가 조합될 수 있다.
"칼슘 길항제"라는 용어는, 암로디핀, 아라니디핀, 베니디핀, 베프리딜, 실니디핀, 딜티아젬, 에포니디핀 히드로클로라이드 에탄올, 파수딜, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀 히드로클로라이드, 마니디핀, 미베프라딜 히드로클로라이드, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 테로딜린 또는 베라파밀 등의 화합물을 의미하는 것이다.
"베타-차단제"라는 용어는, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부니트롤롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 클로라놀롤, 에파놀롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 란디올롤, 레보부놀롤, 레보모프롤롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 살메테롤, 소탈롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 크사모테롤 또는 크시베놀롤 등의 화합물을 의미하는 것이다.
"혈중 지질-저하제" 또는 "혈중 콜레스테롤-저하제"라는 표현은, 피브레이트로부터 선택된 화합물, 예를 들어 알루피브레이트, 베클로브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트; 스타틴 (HMG-CoA 리덕타제 억제제), 예를 들어 아토르바스타틴, 플루바스타틴 나트륨, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴; 또는 아시피목스, 알루미늄 니코티네이트, 아자코스테롤, 콜레스티르아민, 덱스트로티록신, 메글루톨, 니세리트롤, 니코클로네이트, 니코틴산, 베타-시토스테린 또는 티아데놀 등의 화합물을 의미하는 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 리모나반트, 및 아토르바스타틴 또는 프라바스타틴을 함께 함유하거나, 또는 바람직하게는 리모나반트 및 심바스타틴을 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
"당뇨병 치료제"라는 용어는, 하기의 부류 중 하나에 속하는 화합물을 의미하는 것이다: 술포닐우레아류, 비구아니딘류, 알파-글리코시다제 억제제, 티아졸리딘 디온류, 메티글리니드류, 예를 들어 아카르보스, 아세토헥스아미드, 카르부트아미드, 클로르프로프아미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부졸, 글리미딘, 메타헥스아미드, 메트포르민, 미글리톨, 나테글리니드, 피오글리타존, 레파글리니드, 로시글리타존, 톨라즈아미드, 톨부트아미드, 트로글리타존 또는 보글리보스.
"또다른 비만 치료제"라는 용어는, 암페프라몬, 벤플루오렉스, 벤즈페트아민, 인다노렉스, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페트아민, D-노르슈도에페드린 등과 같은 화합물 또는 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 또다른 길항제를 의미하는 것이다.
가장 특히, 본 발명은 리모나반트 및 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제, 특히 이르베사르탄, 로사르탄 또는 발사르탄을 함께 함유하는제약 조성물을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 리모나반트 및 이르베사르탄을 함께 함유하거나, 또는 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드 및 이르베사르탄을 함께 함유하는 제약 조성물을 제공하고; 리모나반트, 이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함께 함유하거나, 또는 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드, 이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 특별한 실시양태에 따라, 본 발명은 리모나반트 및 심바스타틴을 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된, 칸나비노이드 수용체에 대한 피라졸-유래 길항제, 및 다른 조합된 활성 성분을 동시 투여하거나 별도 투여하거나 또는 시간차를 둔(spread out over time) 방식으로 투여할 수 있다.
"별도 투여"라는 용어는, 본 발명에 따른 조성물 중의 2종의 화합물이 각각 상이한 제약 형태로 포함되어 이들을 동시에 투여하는 것을 의미한다.
"시간차를 둔 투여"라는 표현은, 본 발명에 따른 조성물 중 특정 제약 형태로 포함된 제1 화합물을 투여한 후에 본 발명에 따른 조성물 중 상이한 제약 형태로 포함된 제2 화합물을 투여하는 연속 투여를 의미하는 것이다.
이러한 "시간차를 둔 투여"의 경우에 있어서, 본 발명에 따른 조성물 중의 제1 화합물을 투여한 후에 본 발명에 따른 동일 조성물 중의 제2 화합물을 투여할 때까지의 시간은 일반적으로 24시간을 초과하지 않지만, 상기 화합물 중 어느 하나가 예를 들어 매주 투여를 허용하는 제약 형태로 제공되는 경우에는 이 기간이 더 길어질 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 또는 2종 화합물의 조합물 또는 적절하다면 3종 화합물의 조합물을 구성하는 화합물 중 오직 1종만을 포함하는 제약 형태는 상기한 여러 유형의 방식으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 경구, 비측, 비경구 또는 경피 투여에 적합할 수 있다.
따라서, "별도 투여" 및 "시간차를 둔 투여"의 경우에 있어서, 2종의 상이한 제약 형태는 동일 투여 경로이거나 상이한 투여 경로 (경구 투여와 경피 투여, 또는 경구 투여와 비측 투여, 또는 비경구 투여와 경피 투여 등)를 위한 것일 수 있다.
따라서, 본 발명은 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된, 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 피라졸-유래 길항제 및 또다른 활성 성분을 함유하거나, 또는 적절하다면 상기 2종의 활성 성분이 조합되어 함유된 키트에 관한 것이며, 이때 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 상기 피라졸-유래 길항제 및 상기 활성 성분 또는 적절하다면 이들 2종의 활성 성분들의 조합물은 상이한 구획에 존재하고 유사하거나 다른 포장재에 포함되어 있으며, 동시 투여되거나 별도 투여되거나 또는 시간차를 둔 방식으로 투여된다.
실시예 1: 비만 마우스의 혈중 지질 수준에 대한 리모나반트의 작용
비만이 수립된 마우스에서 리모나반트의 장기 (2개월) 처치 효과를 연구하였다.
본 연구는 통상의 사료를 먹이거나 고지방 사료를 먹인 마우스에서 수행하였다. 고지방 사료를 먹인 마우스는 비만이 되었고 5개월 후에는 이러한 비만이 안정적이 되었다. 이어서, 이들 마우스를 다음과 같이 3개 군으로 나누었다:
- 제1군: 고지방 사료 공급을 유지하고 2개월 동안 리모나반트를 0.1％ 트윈(Tween) 80을 함유하는 물 (비히클) 중 10 mg/kg/일로 경구 투여함,
- 제2군: 고지방 사료 공급을 유지하고 비히클 (물 + 0.1％ 트윈 80)을 투여 함,
- 제3군: 다시 통상의 사료를 공급하고 비히클 (물 + 0.1％ 트윈 80)을 투여함,
- 제4군: 처음부터 통상의 사료를 공급하고 비히클을 투여한 마우스로 구성.
고지방 사료를 먹인 지 5개월 후, 마우스는 46 중량％의 체중 증가를 나타냈고 혈중 렙틴, 인슐린, 글루코스 및 총 콜레스테롤 수준이 두드러지게 증가하였다.
이들 비만 마우스에서 HDLc (고밀도 지단백질 콜레스테롤) 및 LDLc (저밀도 지질 콜레스테롤) 수준을 측정한 결과, 이들 수준은 증가하면서 HDLc/LDLc 비율은 감소함이 관찰되었다.
리모나반트의 2개월 처치 후에, 제1군에서의 마우스 중량은 34.5 ± 0.8 g 감소하였고, 이것은 다시 통상의 사료를 먹인 제3군 마우스 (33.7 ± 0.6 g)에서와 동일한 비율이었다.
마찬가지로, 리모나반트의 2개월 처치 후에, 제1군 마우스에서는 혈중 렙틴, 인슐린 및 글루코스 수준이 감소되는 것으로 나타났다. 이와 유사하게, 제3군 마우스에서도 이들 수준이 감소하였다.
트리글리세리드 및 콜레스테롤 지단백질에 대한 검정법으로 측정한 데이타를 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다:
Figure 112006035741853-PCT00002
Figure 112006035741853-PCT00003
상기 표 2 및 표 3에 따르면, 제1군의 동물에게 투여된 바와 같은 리모나반트 처치는 고지방 사료를 먹인 동물 (제2군)에서 관찰된 과트리글리세리드혈증을 치료한다고 여겨진다.
상기 표 2 및 표 3에 따르면, 리모나반트 처치는 총 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수는 있지만 정상화시키지는 못한다고 여겨지고, 이 처치는 또한 LDLc 수준을 정상화시킬 수 있어서 HDLc/LDLc 비율을 증가시킬 수 있다고 여겨진다.
마우스에게 고지방 사료 공급을 유지하여도 리모나반트를 처치하면 혈장 지질 프로파일이 유익한 방향으로 변화된다는 결론을 내릴 수 있다. 구체적으로, 총 콜레스테롤 수준에 있어서의 감소율은 중간 정도이지만, 이러한 처치는 트리글리세리드 및 LDLc 수준을 정상화시키는 동시에 HDLc의 "보호" 수준은 높게 유지시키기 때문에, 리모나반트로 치료한 비만 동물에서의 HDLc/LDLc 비율이 비히클만을 단독으로 사용하여 처치한 비만 동물에서보다 더 높았고, 이것은 이들에게 고지방 사료를 먹였는지 통상의 사료를 먹였는지와는 관련이 없었다.
실시예 2: 4주 동안의 리모나반트 처치 후에, 리모나반트가 지질 파라미터에 미치는 임상적 작용
신체 비만 지수 (BMI, Body Mass Index)가 30 내지 40 사이인 287명의 비만 환자에 대하여 4주 동안 임상 시험을 수행하였다. 환자에게 2주 동안 위약을 투여한 후에 이들을 무작위로 나누고 5 mg/일, 10 mg/일 또는 20 mg/일의 리모나반트 또는 위약을 투여하였다.
처치 종료 4주 후에 방문 확인을 실시하였다.
연구 기간 동안, 환자들에게는 저칼로리 식이 요법 (1일 당 500 kcal 낮춘 식사)에 따를 것이 요구되었다.
치료 종료시에 관찰된 결과를 하기 표 4에 나타내었다:
Figure 112006035741853-PCT00004
리모나반트를 처치한 사람에서는 체중이 감소하고 이와 더불어 트리글리세리드가 감소하고 HDLc가 증가하는 경향이 나타난다는 점이 주목된다. 이와 동시에, 리모나반트 처치군의 환자에서는 혈중 글루코스 수준이 계속 안정적이거나 또는 불규칙하게 감소한 반면, 위약 처치군의 환자에서는 혈중 글루코스 수준이 증가하였다.
이처럼 비만 환자에서는 ATP III로 정의되는 대사 증후군의 평가시에 고려되는 각종 생물학적 파라미터에 리모나반트 처치가 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 이 결과, 리모나반트를 처치한 환자에서는 대사 증후군이 개선되는 경향이 나타났다.
실시예 3: 12개월 동안의 리모나반트 처치 후에, 리모나반트가 지질 파라미터 및 대사 증후군의 유병률에 미치는 임상적 작용
이상지혈증이 있는 1036명의 비만인에게 12개월 동안 Rio 지질 임상 연구를 실시하고, 20 mg 투여량의 리모나반트 효과와 위약의 효과를 체중 감소, 지질 파라미터 및 대사 증후군 유병률의 개선에 대하여 비교하였다. 처치군 및 위약군에게는 저칼로리 식이 요법을 실시하였다.
리모나반트를 20 mg의 투여량으로 12개월 동안 처치한 사람에서는 위약군에서 관찰된 체중 감소량보다 6.3 ± 0.5 kg 더 많이 체중이 감소되는 것으로 나타났다 (p ≤ 0.001).
동일 집단에서, HDLc 수준의 증가율은 위약군에서 관찰된 수준에 비해 11.3 ± 1.7％ 더 높았다.
처치군에서의 트리글리세리드 수준의 감소율은 위약군보다 12.2 ± 3.7 (p < 0.001) 더 높았다.
리모나반트를 20 mg의 투여량으로 처치한 1년의 종료시에는 아디포넥틴이 5.8 ± 2.7 μg/mL에서 8.2 ± 4.2 μg/mL로 증가하였다는 점 역시 주목된다.
아디포넥틴은 인슐린-내성 상태를 반영한다: 이 수준에서의 변동은 인슐린 내성의 변화에 반비례한다. 따라서, 본 발명의 경우에는 아디포넥틴 수준의 증가가 인슐린 내성 수준의 감소를 나타내는 것이다.
최종적으로, 리모나반트 처치군에서는 환자의 60.2％가 더이상 대사 증후군 특징을 나타내지 않았지만, 위약군에서는 상기 비율이 40.4％였다 (p < 0.001).
따라서, 위약군에게는 처치군과 동일한 저칼로리 식이 요법을 실시했기 때문에 리모나반트가 대사 증후군 감소에 특별한 효과를 갖는다고 여겨진다.
따라서, 1년 동안 계속된 임상 시험에서 이상지혈증의 파라미터, 대사 증후군을 구성하는 여러 요소들 및 대사 증후군 그 자체에 리모나반트가 작용하는 것이 관찰되었다.
실시예 4: 비만 래트에서 리모나반트가 지방증 및 지방간염에 미치는 효과
지방증 및 지방간염에 대한 리모나반트의 효과를 비만 fa/fa 죽커(Zucker) 래트에서 연구하였다.
렙틴 수용체가 기능적으로 결함이 있는 비만 fa/fa 죽커 래트는 고렙틴혈증, 고인슐린혈증 및 이상지혈증과 관련된 비만을 나타내고 지방간염을 나타낸다.
이 연구를 위해서, 다음과 같은 3개 군을 구성하였다:
- 여윈 래트/비히클 군: 비히클 (물 및 0.1％ 트윈 80)을 처치한 여윈 죽커 래트,
- 비만 래트/비히클 군: 비히클 (물 및 0.1％ 트윈 80)을 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트,
- 비만 래트/리모나반트 군: 2개월 동안 리모나반트를 비히클 (물 및 0.1％ 트윈 80) 중 30 mg/kg/일의 투여량으로 경구 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트.
2개월 동안의 처치 후에, 각각의 래트에 대하여 체중 및 간 중량을 측정하고 간에서의 지방량에 대한 조직병리학적 분석을 실시하였다.
이 결과는 간 중량/체중 비율이 비만 래트/비히클 군에서가 여윈 래트/비히클 군에서보다 41％ 더 높다는 것을 보여준다.
비만 fa/fa 래트에게 리모나반트를 처치하면 비만/비히클 군의 래트에서 관찰된 간 중량/체중 비율의 증가를 80％ 감소시켜서, 여윈 래트/비히클 군에서 관찰된 값과 유사한 비율에 도달하였다 (표 5).
Figure 112006035741853-PCT00005
간에서의 과잉 지방량에 대한 조직병리학적 분석은 비만 래트/비히클 군의 간이 실질적인 과잉 지방량을 가짐을 보여준다. 이들 래트에게 리모나반트를 처치하면, 이러한 과잉 지방이 사라진다. 비만 래트/리모나반트 군의 간 절편은 여윈 래트/비히클 군의 간 절편과 유사한 조직학적 프로파일을 나타낸다. 이러한 데이타는 리모나반트 처치가 비만 fa/fa 래트에서 간에서의 과잉 지방량, 즉 간 지방증을 크게 감소시킨다는 것을 보여준다.
실시예 5: 비만 래트에서 리모나반트 및 이르베사르탄가 혈장 지질 수준에 미치는 작용
리모나반트 단독 또는 이것과 이르베사르탄의 조합 효과를 비만 fa/fa 죽커 래트에서 연구하였다. 이 연구를 위해서, 다음과 같은 7개 군을 구성하였다.
- 제1군: 비히클을 처치한 여윈 죽커 래트,
- 제2군: 비히클을 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트,
- 제3군: 리모나반트를 1 mg/kg/일로 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트,
- 제4군: 리모나반트를 3 mg/kg/일로 경구 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트,
- 제5군: 이르베사르탄을 3 mg/kg/일로 경구 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트,
- 제6군: 리모나반트를 1 mg/kg/일로 경구 처치하고 이르베사르탄을 3 mg/kg/일로 경구 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트,
- 제7군: 리모나반트를 3 mg/kg/일로 경구 처치하고 이르베사르탄을 3 mg/kg/일로 경구 처치한 비만 fa/fa 죽커 래트,
3개월 동안의 처치 후에, 리모나반트와 이르베사르탄의 조합은 비만 fa/fa 죽커 래트에서 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 유의하게 저하시켰다.
리모나반트와 이르베사르탄 사이의 상승작용적 효과가 주목된다. 상기 2종의 화합물의 조합 투여는 처치된 동물의 HDLc/LDLc 비율을 개선시킨다.
실시예 6: 제약 조성물
리모나반트를 환자에게 투여하기 위해서, 이것을 습윤 과립화로 제조되는 제약 조성물로 제제화하였다.
Figure 112006035741853-PCT00006
* 포비돈은 유럽 약전에서 다음과 같이 정의되어 있다: 폴리(1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌), 1-비닐피롤리딘-2-온의 선형 중합체로 구성됨.
정제는 적합한 부형제를 사용하여 코팅하는 것이 바람직하다.

Claims (21)

  1. 대사 증후군, 심혈관 위험 및 간 질환으로부터 선택된 비만 및(또는) 이상지혈증과 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용한 의약품의 제조에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 화합물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 이상지혈증의 예방 및 치료에 있어서의 용도.
  3. 제1항에 있어서, 대사증후군의 예방 및 치료에 있어서의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 비만 및(또는) 이상지혈증과 관련된 심혈관 위험의 예방 및 치료에 있어서의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 비만 및(또는) 이상지혈증과 관련된 간 질환의 예방 및 치료에 있어서의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 지방증 및(또는) 비-알콜성 지방간염의 예방 및 치료에 있어서의 용도.
  7. 제1항에 있어서, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제가 하기의 치료제류 중 하나로부터 선택된 또다른 활성 성분과 조합된 것인 용도.
    - 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
    - 전환 효소 억제제 단독, 또는 이것과 이뇨제와의 조합물,
    - 칼슘 길항제,
    - 베타-차단제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
    - 혈중 지질-저하제 또는 혈중 콜레스테롤-저하제,
    - 당뇨병 치료제,
    - 또다른 비만 치료제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 화합물이 리모나반트인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 리모나반트가 5 mg 내지 50 mg의 투여량으로 사용되는 것인 용도.
  10. 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸 피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 화합물을 하기의 치료제류 중 하나로부터 선택된 또다른 활성 성분과 함께 함유하는 제약 조성물.
    - 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
    - 전환 효소 억제제 단독, 또는 이것과 이뇨제와의 조합물,
    - 칼슘 길항제,
    - 베타-차단제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
    - 혈중 지질-저하제 또는 혈중 콜레스테롤-저하제,
    - 당뇨병 치료제,
    - 또다른 비만 치료제.
  11. 제10항에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 화합물을 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제와 함께 함유하거나, 또는 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제와 이뇨제와의 조합물과 함께 함유하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 리모나반트를 이르베사르탄과 함께 함유하는 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 리모나반트를 이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드와 함께 함유하는 제약 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제를 전환 효소 억제제와 함께 함유하거나, 또는 전환 효소 억제제와 이뇨제와의 조합물과 함께 함유하는 제약 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제를 칼슘 길항제와 함께 함유하는 제약 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제를 베타-차단제와 함께 함유하거나, 또는 베타-차단제와 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물과 함께 함유하는 제약 조성물.
  17. 제10항에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디 클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제를 혈중 지질-저하제 또는 혈중 콜레스테롤-저하제와 함께 함유하는 제약 조성물.
  18. 제10항에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제를 당뇨병 치료제와 함께 함유하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 리모나반트를 심바스타틴과 함께 함유하는 제약 조성물.
  20. 제10항에 있어서, 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제를 또다른 비만 치료제와 함께 함유하는 제약 조성물.
  21. 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된, 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 피라졸-유래 길항제 및 하기의 치료제류 중 하나로부터 선택된 또다른 활성 성분을 함유하는 키트.
    - 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
    - 전환 효소 억제제 단독, 또는 이것과 이뇨제와의 조합물,
    - 칼슘 길항제,
    - 베타-차단제 단독, 또는 이것과 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합물,
    - 혈중 지질-저하제 또는 혈중 콜레스테롤-저하제,
    - 당뇨병 치료제,
    - 또다른 비만 치료제.
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