CN113750290A - 聚醚醚酮复合植入物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚醚醚酮复合植入物及其制备方法和应用,复合植入物包括:聚醚醚酮基底、包裹在所述聚醚醚酮基底表面的可降解聚合物涂层、可降解聚合物涂层所负载和/或接枝的功能性物质;所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质。制备方法为:在聚醚醚酮基底表面构建负载功能性物质的可降解聚合物涂层;改性活化负载功能性物质的可降解聚合物涂层表面,在负载功能性物质的可降解聚合物涂层表面引入活性基团;通过活性基团接枝功能性物质。所述的聚醚醚酮复合植入物在制备治疗骨缺损药物中的应用。本发明制备的聚醚醚酮复合植入物既保持了基底聚醚醚酮优良的力学性能,表面又增加了免疫活性及成骨活性。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料技术领域,涉及一种具有骨免疫调节功能的聚醚醚酮复合植入物及其制备方法和应用。
背景技术
骨缺损是临床常见的病症,植入填充材料是目前治疗骨缺损的常见办法。对传统骨植入材料的性能要求包括:具备优良的理化性能,如良好的耐腐蚀性、表面不易磨损、磨屑对机体无毒害作用;力学性能与骨组织相匹配,要有良好的生物性能如组织相容性。随着植入材料的发展以及对植入材料与人体相互作用的进一步认识,尤其是植入物与免疫***相互作用研究的深入,表明材料植入机体后早期的免疫环境对后期骨整合具有重要的影响,发现作为异物存在的植入材料,若持续的引起局部或者全身性炎症会损害骨骼的愈合[1]。现代临床医学对植入材料提出了更高的性能要求,如低免疫原性、甚至能通过主动调节免疫响应来实现更好的诱导骨组织再生,即通过材料来调控早期的骨免疫环境有利于更好的骨再生。
聚醚醚酮(Poly-ether-ether-ketone,PEEK)是一种半晶状的、热塑性的线性芳香族高分子,质轻,生物稳定性好且无毒性,力学性能接近人体骨骼,已被FDA批准并用于临床。与传统金属材料相比,PEEK的弹性模量更低,接近人类皮质骨的弹性模量。这种相似性可以减少由弹性不匹配引起的应力屏蔽效果,避免可能的骨损伤。此外,PEEK具有天然的射线透性,出色的机械性能和耐化学性,然而,PEEK材料本身为生物惰性,缺乏免疫活性和成骨活性,骨整合特性限制了其在临床的应用。
PEEK因其异常稳定的化学惰性,化学方法对其表面改性的能力非常有限,常通过物理方法,如共混、表面物理涂覆功能涂层以及物理介导的接枝等途径来实现改性。PEEK常见的改性方法有通过与活性物质(羟基磷灰石)共混或在其表面上构建羟基磷灰石涂层[2];将PEEK表面磺化后等离子体注入锌离子[3];通过湿法化学接枝使PEEK表面接上BMP-2改善成骨性能[4];等离子体浸没离子注入在PEEK表面构建二氧化钛或类金刚石涂层,增加其表面的粗糙度、化学修饰以及结合其他生物活性粒子[5,6]。通过与活性物质共混来改性,其力学性能发生改变后往往导致其与相邻骨组织不匹配,影响成骨效果;PEEK表面构建磷酸钙或者羟基磷灰石涂层,能够提高其表面的生物活性,但是制备的涂层与PEEK表面的结合强度有限,可能会发生剥离脱落,基材上的羟基磷灰石层很容易破裂,并可能产生颗粒磨损碎屑,这些颗粒碎片可以改变免疫反应,分泌炎性因子并导致病理性骨吸收。通过湿法化学接枝BMP-2可以改善成骨性能,但反应在表面生成一系列的含氧基团,增加了后续实验的不确定性,不利于定向固定蛋白质,反应不够精确、反应重复性差、实验结果随机性大。等离子体浸没离子注入在PEEK表面构建二氧化钛或类金刚石涂层,能增加其表面的粗糙度、化学修饰以及结合其他生物活性粒子;将PEEK表面磺化后等离子体注入锌离子,增加了表面的粗糙度和骨传导性,但上述涂层或者表面所接因子性能单一,没有考虑材料植入后炎症对成骨的影响,可能导致体内外结果不一致,植入失效。
综上,针对PEEK材料表面存在缺乏免疫活性和成骨活性,骨整合特性差等问题,在现有基础上发明一种具有骨免疫调节功能的PEEK复合植入物具有重要应用价值。
参考文献
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发明内容
为了解决上述背景技术中所提出的技术问题,本发明的目的是提供一种聚醚醚酮复合植入物及其制备方法和应用。本发明的聚醚醚酮复合植入物既保持了PEEK的优良力学性能,表面又增加了成骨活性且能够在植入早期主动调控骨免疫以实现更好的骨再生,且制备方法操作简单方便。
为了达到上述目的,本发明所采用的技术方案为:第一方面,本发明提供了一种聚醚醚酮复合植入物,包括:聚醚醚酮基底、包裹在所述聚醚醚酮基底表面的可降解聚合物涂层、可降解聚合物涂层所负载和/或接枝的功能性物质;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;优选地,所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质和具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
进一步地,包括:聚醚醚酮基底、包裹在所述聚醚醚酮基底表面的可降解聚合物涂层、可降解聚合物涂层所负载和接枝的功能性物质;
优选地,所述可降解聚合物涂层所接枝的功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述可降解聚合物涂层所负载的功能性物质包括具有调节成骨功能的物质,所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
进一步地,所述具有调节免疫功能的生物分子包括具有调控炎症作用的生物分子中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节免疫功能的生物分子包括IL-4、IL-6、IL-10,NO的前体,IL-12,TGF中的一种或至少两种的组合;更优选地,所述具有调节免疫功能的生物分子为细胞因子IL-10;
所述具有调节免疫功能的药物包括能够抑制炎症反应、抑制炎症细胞增殖及激活自噬反应的免疫抑制剂中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节免疫功能的药物包括糖皮质激素,他克莫司,雷帕霉素,沙利度胺,雷公藤多苷,英夫利昔单抗,阿达木单抗,霉酚酸酯中的一种或至少两种的组合。
进一步地,所述具有调节成骨功能的药物包括具有抗炎、促成骨作用或者抑制破骨作用的药物中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节成骨的药物包括***,阿仑膦酸钠,氟化物,他汀类药物,特立帕肽,特乐定中的一种或者至少两种的组合;更优选地,所述具有调节成骨的药物为***(DEX);
所述具有调节成骨功能的生物分子包括能够促血管生成、或促干细胞向成骨细胞分化、或具有促进成骨细胞增殖功能的生物分子中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节成骨的生物分子包括BMP-2,VEGF,OPG,PDGF,TGF,***-1中的一种或至少两种的组合。
进一步地,所述可降解聚合物涂层包括以下聚合物中的一种或者至少两种的组合包裹在聚醚醚酮基底表面所形成的涂层,所述聚合物包括聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)、脂肪族聚酯类高分子、芳香族-脂肪族共聚酯;
优选地,所述聚合物的分子量为5000~50万道尔顿。
第二方面,本发明提供了一种上述任一所述的聚醚醚酮复合植入物的制备方法,包括以下步骤:
在聚醚醚酮基底表面构建负载功能性物质的可降解聚合物涂层;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
或1)在聚醚醚酮基底表面构建可降解聚合物涂层;
2)改性活化可降解聚合物涂层的表面,在可降解聚合物涂层表面引入活性基团;
3)通过活性基团接枝功能性物质;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
或1)在聚醚醚酮基底表面构建负载功能性物质的可降解聚合物涂层;
2)改性活化负载功能性物质的可降解聚合物涂层表面,在负载功能性物质的可降解聚合物涂层表面引入活性基团;
3)通过活性基团接枝功能性物质;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
优选地,包括以下步骤:
1)在聚醚醚酮基底表面构建负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层;
2)改性活化负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层表面,在负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层表面引入活性基团;
3)通过活性基团接枝具有调节免疫功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
进一步地,所述构建负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层的方法包括溶剂挥发法、提拉浸提法或雾化喷涂法;
优选地,所述在聚醚醚酮基底表面构建负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层中所述具有调节成骨功能的物质与聚合物的质量比为1:1-30。当不在此范围时,药物含量太少没有疗效,药物含量太高具有毒性。
进一步地,所述在负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层表面引入活性基团的方法为气体等离子体浸没离子注入;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所采用的气体包括氩气、氮气、氨气、氧气,氢气等气体中一种或者至少两种的组合;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的本底真空度为1×10-3~9×10-3Pa;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的气体引入流量为20~100SCCM;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的样品盘所加负偏压为0~10kV;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的注入脉宽为20~200微秒;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的注入脉冲频率为50~500Hz;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的射频功率为100~1000W;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的注入时间为10~120分钟。
进一步地,所述通过活性基团接枝具有调节免疫功能的物质的方法为将改性活化负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层的表面浸入含具有调节免疫功能的物质的溶液中孵育一定时间共价接枝具有调节免疫功能的物质。;
优选地,所述含具有调节免疫功能的物质的溶液浓度为10ng/mL-10μg/mL;
优选地,所述接枝时间为6-72小时。
第三方面,本发明提供了上述任一所述的聚醚醚酮复合植入物在制备骨缺损填充部位的植入物中的应用。
本发明在PEEK表面所构建的载药改性涂层与现有技术相比,本发明具备以下优点:
1)具有骨免疫调节功能;
2)在PEEK表面所构建载药改性涂层对药物的控制释放具有时序性,模拟人体骨折或骨缺损发生后的自体修复进程,先调控炎症反应后再调控成骨,调控炎症与调控成骨双层作用叠加,提高PEEK材料的免疫活性和成骨活性;
3)PEEK复合植入物植入体内呈现时序性释放调节因子的特性,即在早期的炎症反应阶段,随着涂层的降解,最表面接枝的免疫调节分子优先释放在骨免疫环境中调控免疫反应,在成骨的中后期随着可降解高分子涂层逐渐降解,内部所负载的调节成骨药物,如***等持续释放调控成骨,使得材料兼具免疫活性和成骨活性,从而更好的在临床上应用;
4)在PEEK表面构建的载药涂层能够控制药物长期稳定的释放,不会因局部药物浓度过高导致的细胞毒性,且释放药物的浓度可以通过控制药物与高分子的比例来调控,而且涂层的降解周期可以通过调节涂层厚度及高分子分子量来控制(比如聚三亚甲基碳酸酯分子量越高,降解速度越快);接枝的生物分子含量可以通过调节所接枝生物分子溶液的浓度来控制;
5)在PEEK表面构建的载药涂层所使用的高分子是可生物降解的,在体内可以水解或者酶解,且降解产物为中性,危害小,对机体无毒副作用,不会引起机体的不良反应,与在PEEK表面构建无机及金属不可降解涂层相比,本申请不会改变PEEK材料本身性质,保持了基底PEEK优良的力学性能,且表面涂层与基体结合紧密;
6)本发明中使用等离子体浸没离子注入处理载药高分子表面后可直接接枝生物分子,无需使用化学交联剂,安全简便。
7)在PEEK表面构建的载药涂层在不影响PEEK材料基体性能的前提下,能够极大地改善其表面物化性质,如亲疏水性,表面能,表面化学成分,提高其表面生物活性。
8)PEEK表面构建的载药涂层方法简便,操作简单。
附图说明
图1a是本发明实施例1中没有改性的聚醚醚酮(PEEK)的扫描电镜图;图1b是本发明实施例1中经溶液挥发法在聚醚醚酮表面制备了5%DEX涂层的表面的扫描电镜图;
图2是本发明实施例2中经氮气等离子体浸没离子注入处理的5%DEX表面的扫描电镜图;
图3是本发明实施例3中经氮气等离子体浸没离子注入以后再浸泡在浓度为40ng/ml IL-10的2KV-IL-10表面的扫描电镜图;
图4a是本发明实施例4中PEEK材料改性前后表面静态水接触角结果;图4b是本发明实施例4中对实施例2等离子表面处理后的样品放置一个月后再次进行水接触角的检测结果图;
图5是本发明实施例5中PEEK材料改性后经X射线电子能谱仪测的表面元素全谱图;
图6a是本发明实施例6中巨噬细胞RAW264.7在各样品表面增值的一个结果图;图6b是本发明实施例6中通过Mouse TGF-beta1 Valukine ELISA试剂盒(R&D***)和MouseTNF-A Valukine ELISA试剂盒(R&D)检测炎症相关因子TNF-α及TGF-β1的表达结果;图6c是本发明实施例6中通过实时荧光定量PCR检测M1和M2相关基因的表达结果图;
图7是本发明实施例7中实时荧光定量PCR检测条件培养基中成骨相关基因的表达结果;其中RAW264.7(+)代表条件培养基,RAW264.7(-)代表非条件培养基;
图8a是本发明实施例8中MC3T3-E1细胞在各试样表面增值的一个结果图;图8b是本发明实施例8中通过实时荧光定量PCR检测MC3T3-E1细胞在试样表面成骨相关基因的表达及在试样表面矿化的一个结果图;
图9是本发明实施例9中各样品植入大鼠皮下后巨噬细胞表型的免疫荧光结果图;
图10a是本发明实施例10中各样品植入大鼠股骨后Micro-CT得出的3D模型和2D图像图10b是本发明实施例10中各样品植入大鼠股骨后切片后对新生骨组织进行VG染色的结果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容,下面结合附图和具体实施方法对本发明内容作进一步说明,但本发明的保护内容不局限于以下实施例。
实施例1 PEEK以及5%DEX样品的制备
将直径15mm,厚1mm的聚醚醚酮圆片依次用目数为600,800,1000,1200,2000的砂子进行打磨,打磨后的聚醚醚酮依次用丙酮、酒精、去离子水超声清洗干净。该预处理后的样品标记为PEEK。
采用溶剂挥发的方法在PEEK表面构建了一层载药涂层。选用的聚合物涂层为聚三亚甲基碳酸脂(PTMC),溶剂为二氯甲烷,药物为***,药物与聚合物的质量比为1:5。该预处理后的样品标记为5%DEX。具体制备方法为:先将PTMC和***按质量比为5:1加入二氯甲烷溶液中溶解混匀形成均匀溶液,然后将含有PTMC及***的均一溶液倒在PEEK样品表面,待溶剂二氯甲烷挥发干净,在PEEK表面形成一层均一的涂层。
通过扫描电镜对处理前后的聚醚醚酮进行表面进行观察,得到图1所示的表面微观形貌。由图1a可知未构建涂层的PEEK表面可见砂纸打磨的痕迹,图1b可知在其表面构建载药涂层后整个表面光滑平整,未见药物在表面富集。
实施例2 2KV样品的制备
采用气体等离子体浸没离子注入技术处理实施例1中的5%DEX。具体处理工艺为:本底真空度为2×10-3Pa,气体的引入流量为60SCCM,样品盘所加负偏压为2kV,注入脉宽为50微秒,注入脉冲频率为50Hz,射频功率为1000W。其中,氮气的注入时间为60分钟,该处理后的样品称为2KV。通过扫描电子显微镜对氮气等离子体浸没离子注入处理后的5%DEX表面进行观察,得到图2所示的表面微观形貌照片。由图2可知,5%DEX与2KV试样的表面没有明显的差异,说明氮气等离子体浸没离子注入处理对5%DEX的表面形貌没有明显的改变。
实施例3 2KV-IL-10样品的制备
将实施例2中改性处理后的2KV试样浸入到含有IL-10的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中,其中IL-10的浓度为40ng/ml,并在4℃条件下保存24小时。然后将试样从IL-10溶液中取出,用不含IL-10的PBS漂洗试样,去除未接枝上的IL-10,该样品标记为2KV-IL-10。通过扫描电子显微镜对接枝IL-10后的样品进行微观形貌的观察,其结果如图3所示。从图3可以看出接枝IL-10后涂层的表面没有明显的变化。
实施例4实施例1,实施例2,实施例3中得到的试样亲疏水性的测试
将实施例1,实施例2,实施例3中得到的试样在真空干燥箱干燥24小时后使用水接触角仪来测量其表面亲疏水性,其结果如图4a所示。从图4a可以看出PEEK的水接触角为95度,是一个疏水性表面,在其表面构建5%的载***涂层后,5%DEX表面的接触角为85度,亲水性得到了明显的改善,进一步氮气等离子体处理后,表面亲水性基团增加,2KV的表面接触角下降为56度,接枝IL-10后2KV-IL-10表面水接触角为38度,可见PEEK表面经改性后亲水性得到了显著提高。对实施例2中等离子表面处理后的样品放置一个月后再次进行水接触角的检测,检测结果如图4b所示,结果表明一个月后样品表面亲疏水性质没有改变,对亲水性的改善效果是长久的。
实施例5实施例1,实施例2,实施例3中得到的试样X射线光电子能谱测试
将实施例1,实施例2,实施例3中得到的试样通过X射线光电子能谱(XPS)分析表面元素的变化,全谱图如图5所示。从图5可以看出聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)和5%DEX图谱中只出现了C1s(285.14eV)、O1s(532.03eV)特征峰,氮气等离子体处理后,2KV样品中新出现了N1s(400.00eV)特征峰,接枝IL-10后,新出现了Sp2(164.02eV)特征峰,而且该样品中N信号显著增强,这是由于接枝了IL-10蛋白,IL-10蛋白含有大量的N元素。
实施例6在体外对实施例1,实施例2,实施例3中得到的样品进行调控炎症反应的实验测试
各样品紫外灭菌后在表面接种4万个巨噬细胞RAW264.7,培养1,3,5天后CCK-8测其增值,结果如图6a所示,图6a是巨噬细胞RAW264.7在样品表面增值的一个结果,从图中结果可以看出PEEK表面负载***后对巨噬细胞的增殖具有抑制作用,经等离子体处理后表面接枝IL-10后对巨噬细胞的抑制效果更加明显,说明在PEEK表面所制备的涂层能够抑制巨噬细胞的增殖。
各样品紫外灭菌后在表面接种4万个巨噬细胞RAW264.7,在接种6小时后,收集各样品细胞培养基上清液,并以2000rpm离心5分钟,然后用Mouse TGF-beta1 ValukineELISA试剂盒(R&D***)和Mouse TNF-A Valukine ELISA试剂盒(R&D),根据试剂盒的说明书检测炎症相关因子TNF-α及TGF-β1的表达,检测结果如图6b所示,跟PEEK组相比,其他三组均具有抑制巨噬细胞促炎炎症因子TNF-α的释放,促进巨噬细胞抑炎因子TGF-β1的释放,其中2KV-IL-10组的效果最为显著。
各样品紫外灭菌后在表面接种4万个巨噬细胞RAW264.7,细胞在样品表面培养1天和3天后,用Trizol提取巨噬细胞RNA,反转录后通过实时荧光定量PCR进一步检测巨噬细胞在各试样表面培养1天和3天M1表型基因CCR-7、TNF-a、IL1-β基因的相对表达及M2表型基因CD206、IL-10、TGF-β1的相对表达,其结果如图6c所示。从图中可以看出其他三组巨噬细胞培养1天、3天后M1型基因CCR-7、TNF-a、IL-1b的相对表达均比PEEK组低,M2型基因CD206、IL-10、TGF-b的相对表达比PEEK组高,说明其在PEEK构建载药涂层后能够抑制M1型基因的表达,促进M2型基因的表达。
综上,图6b和图6c结果表明PEEK表面的改性涂层2KV-IL-10与其他组相比能够更好抑制巨噬细胞向M1型极化,促进巨噬细胞向M2型极化。
实施例7探究PEEK表面改性层调控巨噬细胞对成骨的影响
在实施例1,实施例2,实施例3中的样品上培养巨噬细胞1天到3天每天收集培养基获取培养基上清液,将巨噬细胞培养基上清液、DMEM高糖培养基以体积比为2:1混合制备条件培养基;将各个样品的处理方式与接种巨噬细胞的处理方式一致,放于24孔板,每个孔加入等体积的无血清无细胞高糖培养基,收集1天到三天的培养基作为非条件培养基,在24孔板接种小鼠胚胎成骨细胞前体细胞(MC3T3-E1)3万,12小时后将培养基移除,每天更换对应的天数的条件培养基和非条件培养基,培养三天后通过实时荧光定量PCR检测成骨基因ALP、OCN、OPN、RUNX2的表达,探究PEEK表面改性层调控巨噬细胞后对成骨的影响,结果如图7所示。从图7中实时荧光定量PCR成骨相关基因的表达可以看出,巨噬细胞条件培养基组比非条件培养基组的表达都更高,跟PEEK组相比,其他三组各基因的表达都更高,其中2KV-IL-10组与PEEK组的差异是最大的,说明PEEK经改性后能够调控巨噬细胞来促进成骨。
实施例8在体外对实施例1,实施例2,实施例3中得到的样品进行调控成骨的实验测试
在体外对实施例1,实施例2,实施例3中的样品进行调控成骨的实验,在各样品的表面接种MC3T3-E1细胞,1,3,7天后通过CCK-8试剂测细胞在表面增值效果;待表面种植细胞生长到80%将正常培养基换为成骨诱导液再次培养7,14,21天后通过实时荧光定量PCR对成骨相关基因ALP,OCN,OPN的表达进行检测,通过茜素红染色检测细胞在样品表面矿化的程度,其结果如图8所示。图8a是MC3T3-E1细胞在各试样表面增值的一个结果;图8b是通过实时荧光定量PCR检测MC3T3-E1细胞在试样表面成骨相关基因ALP,OCN,OPN的表达及在试样表面矿化的一个结果。从图8a MC3T3-E1细胞增值结果可以看出培养1天,3天,7天后,5%DEX组及2KV组由于药物***的作用,细胞增殖均比PEEK低,2KV-IL-10组细胞的增殖比PEEK组更高,说明PEEK表面制备改性涂层2KV-IL-10在体外能够促进MC3T3-E1细胞的增值,从图8b中成骨基因ALP、OCN、OPN的相对表达量可以看出,5%DEX、2KV及2KV-IL-10三组均比PEEK组的表达高,其中2KV-IL-10组的表达是最高的,从21天的矿化结果可以看出,5%DEX、2KV及2KV-IL-10三组表面矿化均比PEEK组明显,其中2KV-IL-10组的效果最显著。以上细胞增殖及成骨相关实验表明表面制备改性涂层2KV-IL-10能够促进MC3T3-E1细胞增殖及成骨分化。
实施例9探究实施例1,实施例3中的样品PEEK,5%DEX,2KV-IL-10在体内能否调控炎症反应
将实施例1,实施例3中得到的样品PEEK,5%DEX,2KV-IL-10植入SD大鼠的皮下中,其具体过程如下:9只约12周龄的SD雌性大鼠随机分为三组,术前注射2%的戊巴比妥钠(2.3ml/kg)麻醉,麻醉妥当后,将大鼠趴着固定在手术台上。备皮,常规碘伏,乙醇消毒后在老鼠背两侧对称的位置剪开,将各组样品植入皮下后缝合,碘伏消毒。材料植入后3天处死大鼠。取带有植入体的组织固定于4%多聚甲醛中,固定好后,进行免疫荧光染色,探究PEEK经改性后在体内能否调控炎症反应,其调控巨噬细胞表型的免疫荧光结果如图9。图9中DAPI是对细胞核进行染色,INOS是对表达M1型的巨噬细胞进行染色,CD163是M2型的,从图中可以看出5%DEX和2KV-IL-10组iNOS的表达均低于PEEK,CD163的表达高于PEEK组,其中2KV-IL-10组比5%DEX组更显著,结果表明改性过后的PEEK样品5%DEX、2KV-IL-10在体内也可以抑制炎症反应,调控巨噬细胞向M2型极化。
实施例10探究实施例1,实施例3中的样品PEEK,5%DEX,2KV-IL-10在体内的成骨效果
将实施例1,实施例3中的样品PEEK,5%DEX,2KV-IL-10植入SD大鼠的股骨中,具体操作如下:9只约12周龄的SD雌性大鼠随机分为三组,术前注射2%的戊巴比妥钠(2.3ml/kg)麻醉,麻醉妥当后,将大鼠仰卧位固定在手术台上。备皮,常规碘伏,乙醇消毒。将膝关节固定在最大弯曲的位置,然后沿着膝关节外侧切一约10mm长的纵向切口,钝性分离肌肉,将膝关节移位暴露股骨远端,在股骨远端的髁间切迹处平行于股骨长轴钻一个直径为2mm的圆柱形孔(边钻边用生理盐水降温,以防止温度过高引起骨坏死),孔钻好后用生理盐水冲洗干净残留的碎屑,植入准备好的样品,每只大鼠做双侧股骨远端缺损。小心缝合伤口。术后碘伏消毒伤口。为表征新骨的形成和矿化,采用了多色顺序荧光标记法,在术后2周、4周和6周,按顺序腹腔注射荧光染色剂茜素红S(购于美国Sigmae-Aldrich公司)30mg/kg,盐酸四环素25mg/kg和20mg/kg calcein(Sigmae-Aldrich)。材料植入后8周处死大鼠。取带有植入体的股骨固定于4%多聚甲醛中,固定好后,进行Micro-CT检测和组织形态学观察,探究其在体内的成骨效果;将取出的含有样品的骨头用4%多聚甲醛固定,梯度乙醇脱水(80%、90%、100%),PMMA包埋,进行切片后进行VG染色表征新骨形成,其结果如图10所示。图10a是Micro-CT得出的3D模型和2D图像,其结果显示8周后材料周围新骨的生成5%DEX及2KV-IL-10组样品比PEEK组样品显著更高,说明这两组样品都能够刺激更多的新骨在骨髓腔内生长,表现出更好的骨整合,尤其是2KV-IL-10效果显著;图10b是切片后对新生骨组织进行VG染色的结果,显示5%DEX及2KV-IL-10组样品周围都都形成了新骨而且骨层完整,比其PEEK组更厚,说明改性后的PEEK具有良好的成骨活性,2KV-IL-10组比5%DEX组效果更佳。
综上,本申请的PEEK复合植入物可模拟人体骨再生过程,通过调节骨免疫***与骨愈合生长因子,促进骨缺损部位骨的快速再生。在植入体内的早期,即可通过细胞因子来调控巨噬细胞的表型,使其由促炎的表型M1型向抑炎的M2型极化,即调节免疫***从炎症反应转为促进骨修复;并通过随后的药物释放进一步促进成骨分化,从而赋予所制备PEEK复合物植入物主动的骨免疫调控能力,实现更好的骨再生。复合植入物的制备方法操作简单、安全无害。
以上所述仅为本发明的具体实施方式,不是全部的实施方式,本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换,均为本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种聚醚醚酮复合植入物,其特征在于,包括:聚醚醚酮基底、包裹在所述聚醚醚酮基底表面的可降解聚合物涂层、可降解聚合物涂层所负载和/或接枝的功能性物质;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
2.根据权利要求1所述的聚醚醚酮复合植入物,其特征在于,包括:聚醚醚酮基底、包裹在所述聚醚醚酮基底表面的可降解聚合物涂层、可降解聚合物涂层所负载和接枝的功能性物质;
优选地,所述可降解聚合物涂层所接枝的功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述可降解聚合物涂层所负载的功能性物质包括具有调节成骨功能的物质,所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
3.根据权利要求1或2所述的聚醚醚酮复合植入物,其特征在于,所述具有调节免疫功能的生物分子包括具有调控炎症作用的生物分子中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节免疫功能的生物分子包括IL-4、IL-6、IL-10,NO的前体,IL-12,TGF中的一种或至少两种的组合;更优选地,所述具有调节免疫功能的生物分子为细胞因子IL-10;
所述具有调节免疫功能的药物包括能够抑制炎症反应、抑制炎症细胞增殖及激活自噬反应的免疫抑制剂中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节免疫功能的药物包括糖皮质激素,他克莫司,雷帕霉素,沙利度胺,雷公藤多苷,英夫利昔单抗,阿达木单抗,霉酚酸酯中的一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1或2所述的聚醚醚酮复合植入物,其特征在于,所述具有调节成骨功能的药物包括具有抗炎、促成骨作用或者抑制破骨作用的药物中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节成骨的药物包括***,阿仑膦酸钠,氟化物,他汀类药物,特立帕肽,特乐定中的一种或者至少两种的组合;更优选地,所述具有调节成骨的药物为***;
所述具有调节成骨功能的生物分子包括能够促血管生成、或促干细胞向成骨细胞分化、或具有促进成骨细胞增殖功能的生物分子中的一种或至少两种的组合,优选地,所述具有调节成骨的生物分子包括BMP-2,VEGF,OPG,PDGF,TGF,***-1中的一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1或2所述的聚醚醚酮复合植入物,其特征在于,所述可降解聚合物涂层包括以下聚合物中的一种或者至少两种的组合包裹在聚醚醚酮基底表面所形成的涂层,所述聚合物包括聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸聚乙醇酸、脂肪族聚酯类高分子、芳香族-脂肪族共聚酯。
6.权利要求1-5任一项所述的聚醚醚酮复合植入物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
在聚醚醚酮基底表面构建负载功能性物质的可降解聚合物涂层;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物;
或1)在聚醚醚酮基底表面构建可降解聚合物涂层;
2)改性活化可降解聚合物涂层的表面,在可降解聚合物涂层表面引入活性基团;
3)通过活性基团接枝功能性物质;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物;
或1)在聚醚醚酮基底表面构建负载功能性物质的可降解聚合物涂层;
2)改性活化负载功能性物质的可降解聚合物涂层表面,在负载功能性物质的可降解聚合物涂层表面引入活性基团;
3)通过活性基团接枝功能性物质;
所述功能性物质包括具有调节免疫功能的物质,和/或,具有调节成骨功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物;
优选地,包括以下步骤:
1)在聚醚醚酮基底表面构建负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层;
2)改性活化负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层表面,在负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层表面引入活性基团;
3)通过活性基团接枝具有调节免疫功能的物质;
所述具有调节免疫功能的物质包括具有调节免疫功能的生物分子,和/或,具有调节免疫功能的药物;所述具有调节成骨功能的物质包括具有调节成骨功能的生物分子,和/或,具有调节成骨功能的药物。
7.根据权利要求6所述的聚醚醚酮复合植入物的制备方法,其特征在于,所述构建负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层的方法包括溶剂挥发法、提拉浸提法或雾化喷涂法;
优选地,所述在聚醚醚酮基底表面构建负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层中所述具有调节成骨功能的物质与聚合物的质量比为1:1-30。
8.根据权利要求6所述的聚醚醚酮复合植入物的制备方法,其特征在于,所述在负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层表面引入活性基团的方法为气体等离子体浸没离子注入;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所采用的气体包括氩气、氮气、氨气、氧气,氢气等气体中一种或者至少两种的组合;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的本底真空度为1×10-3~9×10-3Pa;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的气体引入流量为20~100SCCM;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的样品盘所加负偏压为0~10kV;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的注入脉宽为20~200微秒;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的注入脉冲频率为50~500Hz;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的射频功率为100~1000W;
优选地,所述气体等离子体浸没离子注入所使用的注入时间为10~120分钟。
9.根据权利要求6所述的聚醚醚酮复合植入物的制备方法,其特征在于,所述通过活性基团接枝具有调节免疫功能的物质的方法为将改性活化负载具有调节成骨功能的物质的可降解聚合物涂层的表面浸入含具有调节免疫功能的物质的溶液中孵育一定时间共价接枝具有调节免疫功能的物质;
优选地,所述含具有调节免疫功能的物质的溶液浓度为10ng/mL-10μg/mL;
优选地,所述接枝时间为6-72小时。
10.权利要求1-5任一项所述的聚醚醚酮复合植入物在制备骨缺损填充部位的植入物中的应用。
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