CN114778743B - L-脯氨酸中痕量手性异构体d-脯氨酸的检测方法 - Google Patents

L-脯氨酸中痕量手性异构体d-脯氨酸的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L‑脯氨酸中痕量手性异构体D‑脯氨酸的HPLC检测方法，属于药物分析领域。本发明是利用L‑脯氨酸和D‑脯氨酸在强碱条件下与苯甲酰氯发生酰胺化反应后，得到的衍生物具有紫外吸收的特点，然后使用手性色谱柱进行色谱分离，用高效液相色谱仪进行检测分析。本发明具有衍生化时间短、反应条件温和，操作简便，专属性及准确度好，灵敏度高等优点。本方法适合工业化生产中L‑脯氨酸中痕量手性异构体D‑脯氨酸的快速检测。

Description

L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的检测方法
技术领域
本发明属于分析领域，具体涉及L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法。
背景技术
L-脯氨酸是一种具有活性强、立体专一性好、来源广泛、价格便宜、环境友好等特点的小分子有机催化剂，结构式为：同时L-脯氨酸也是合成降压药卡托普利(Captopril)及其他药物的起始原料，卡托普利结构式为/>现行制备L-脯氨酸的生产工艺不可避免的会有痕量的手性异构体D-脯氨酸，D-脯氨酸结构式为而D-脯氨酸会参与后续反应，产生影响最终药物含量的杂质。L-脯氨酸和D-脯氨酸的结构均为环烷羧酸，结构中无紫外发色基团，因此无法直接用具有紫外检测器的高效液相色谱仪测定L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸。
目前脯氨酸常用的测试方法分析方法主要有电泳法、液质联用法及柱前衍生与高效液相结合等。电泳法和液质联用法价格昂贵，仪器普及性不广。高效液相柱前衍生脯氨酸常用的衍生化试剂有异硫氰酸苯酯(PITC)、9-芴基甲氧羟酰氯(FMOC)。但是异硫氰酸苯酯(PITC)操作较复杂，且衍生化时间过长；9-芴基甲氧羟酰氯(FMOC)易水解，不稳定，效果欠佳。
因此目前，对L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的分析检测缺乏快速、准确的方法。
发明内容
本发明提供一种L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法，该方法工时短、能耗低、工艺条件温和、操作简便、灵敏度高。
为实现上述的发明目的，本发明采取的实施方式，包括如下步骤：
1、一种L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法，包括如下步骤：
(1)空白溶液配制；
(2)供试品溶液配制；
(3)对照溶液配制；
(4)***适用性溶液配制；
(5)测定法：分别取上述空白溶液、***适用性溶液、对照溶液、供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，计算杂质。
所述L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法色谱条件为：
色谱柱：CHIRALCEL OX-3R，柱长为150～250mm；
柱温：25～35℃；流速：0.6～1.0ml/min；进样量：5～10μl；
UV检测器：205～220nm；
稀释液v/v：乙腈-水(10∶90)；
流动相A：0.03～0.07％磷酸溶液；
流动相B：乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比进行梯度洗脱；
进一步的，所述步骤(1)具体为取1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，置100ml量瓶中，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min振摇20～30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。
进一步的，所述步骤(2)具体为取L-脯氨酸供试品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min 振摇20～30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
进一步的，所述步骤(3)具体为精密量取供试品溶液1.0ml，置200ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
进一步的，所述步骤(4)具体为取D-脯氨酸对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min 振摇20～30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为D-脯氨酸杂质贮备液，取L-脯氨酸对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min振摇20～30分钟，加1mol/L 盐酸溶液0.6ml，加入D-脯氨酸杂质贮备液0.2ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为***适用性溶液。
进一步的，所述梯度洗脱程序为：0-20min，93％～97％A，3％～7％B；20-21min，93％～97％-20％A，3％～7％-80％B；21-21.1min，20％-95％A，80％-5％B；21.1-35min，93％～97％A， 3％～7％B。
进一步的，所述色谱条件为，柱温为28-32℃；流速为0.7-0.9ml/min，UV检测器检测波长为208-212nm。
进一步的，使用的色谱柱型号为4.6mm×150mm，3.0μm，柱温为30℃；流速为0.8ml/min，进样量为5μl，UV检测器检测波长为210nm；流动相A为0.05％磷酸溶液；流动相B为乙腈。
本发明的有益效果：本发明提供了L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法，通过对衍生化方法及色谱条件进行优化筛选，确定本发明的分析方法。该方法是利用L- 脯氨酸和D-脯氨酸在强碱条件下与苯甲酰氯发生酰胺化反应后，得到的衍生物苯甲酰-L-脯氨酸和苯甲酰-D-脯氨酸具有紫外吸收的特点，然后使用手性色谱柱进行色谱分离，用高效液相色谱仪进行检测分析。该方法具有衍生化时间短、反应条件温和，操作简便，其专属性、检测限与定量限、线性范围、准确度、精密度、重复性、耐用性等试验均良好，可用于工业化生产中L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的快速检测。
附图说明
图1为未加脯氨酸直接衍生化的空白图谱；
图2为***适用性图谱；
图3 为L-脯氨酸供试品衍生化的图谱；
图4 为L-脯氨酸线性关系图；
图5为 D-脯氨酸线性关系图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作出详细说明。
仪器：岛津LC-20AD高效液相色谱仪，配紫外检测器；振荡器，上海***生物科技有限公司，型号为THZ-03M2；稀释液v/v：乙腈-水(10∶90)；
实施例1制备L-脯氨酸供试品溶液、空白溶液及对照溶液
取L-脯氨酸供试品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，同法配制空白溶液。精密量取供试品溶液1.0ml，置200ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
实施例2制备***适用性溶液
取D-脯氨酸对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加1mol/L盐酸溶液 0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为D-脯氨酸杂质贮备液，取L-脯氨酸对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，加入D-脯氨酸杂质贮备液 0.2ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为***适用性溶液。
实施例3色谱测定
分别取上述空白溶液、***适用性溶液、对照溶液、供试品溶液，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有与D-脯氨酸衍生物保留时间一致的色谱峰，按自身对照法计算，按照下述色谱条件进样分析：
色谱柱：CHIRALCEL OX-3R，4.6mm×150mm，3.0μm；
柱温：30℃；流速：0.8ml/min；进样量：5μl；
UV检测器检测波长：210nm；
流动相A：0.05％磷酸溶液
流动相B：乙腈；
梯度洗脱程序见表1。
表1：梯度洗脱程序
时间，分钟 0 20 21 21.1 35
A％ 68 68 60 15 15
B％ 32 32 40 85 85
此色谱条件下各物质的保留时间见表2。
表2：化合物保留时间
名称 苯甲酰氯水解物－苯甲酸 L-脯氨酸衍生物 D-脯氨酸衍生物
RT(min) 12.877 13.477 14.281
实施例4专属性考察
取1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，置50ml量瓶中，加苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，照色谱条件进行测定。色谱图见图1，从图中可以看出本实验所用试剂对L-脯氨酸及D-脯氨酸的检测无干扰。
实施例5线性关系考察
分别取L-脯氨酸对照品约25mg、D-脯氨酸对照品约25mg，精密称定，分别置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为L-脯氨酸贮备液及D-脯氨酸贮备液。精密量取D-脯氨酸贮备液1ml，L-脯氨酸贮备液1ml，置100ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为线性贮备液。分别取上述线性溶液0.2ml、0.5ml、1.0ml、3.2ml、4.0ml、4.8ml、5.0ml、6.0ml，置10ml量瓶中，加稀释液至刻度，摇匀，照上述色谱条件分别测定，以浓度对相应峰面积做回归曲线，计算回归方程及相关系数。线性结果见下表，L-脯氨酸在0.1007～3.0196μg/ml范围内，D-脯氨酸在0.1032～3.0965μg/ml范围内具有良好的线性关系。
表3：线性结果
实施例6检测限与定量限考察
取L-脯氨酸贮备液及D-脯氨酸贮备液逐级稀释，照上述色谱条件分别测定，检测其信噪比(S/N)，S/N约10的浓度即为定量限浓度。S/N约3的浓度即为检测限浓度。检测限、定量限结果见表4，本发明可以检测出L-脯氨酸中0.006％水平的D-脯氨酸，灵敏度高。
表4：检测限与定量限结果
实施例7重复性考察
取L-脯氨酸供试品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加1mol/L盐酸溶液 0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，平行6份。精密量取供试品溶液1.0ml，置200ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照上述色谱条件分别测定，重复性结果见下表，本方法重复性良好。
表5：重复性结果
实施例8回收率考察
取D-脯氨酸对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加1mol/L盐酸溶液 0.6ml，加稀释液稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液5.0ml，置100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液。分别取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加盐酸溶液0.6ml，分别加入杂质储备液0.5ml、3.2ml、4.0ml、4.8ml，再加稀释液稀释至刻度，摇匀。每个水平平行3份。回收率结果见下表，本方法的回收率均在85％～115％之间，本方法回收率良好。
表6：回收率结果
实施例9溶液稳定性考察
取重复性考察溶液，分别考察供试品溶液和对照溶液的稳定性，照上述色谱条件进样分析。结果见下表，本方法供试品溶液及对照溶液在52h内稳定，可提供准确的分析结果。
表7：稳定性结果
实施例10样品制备参数考察
取L-脯氨酸供试品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加氢氧化钠溶液0.6ml，加苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，180r/min振摇25分钟，加盐酸溶液0.6ml，加稀释液稀释到刻度，摇匀，作为正常条件供试品溶液。分别照表8参数制备供试品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，比较D-脯氨酸在各条件下的峰面积与正常条件峰面积的比值。结果见表9，结果表明样品制备参数微小变化，对L-脯氨酸中D-脯氨酸的检测影响较小。
表8：样品制备参数
名称 变化1 正常条件 变化2
振摇时间 20 25 30
振摇频率(r/min) 175 180 185
表9：样品制备参数考察结果
实施例11耐用性考察
分别使用正常条件、不同流动相配比、不同波长、流速、柱温等，待仪器***稳定后测试***适用性溶液。具体改变参数见表10，每次只改变一个参数，统计各参数变化条件下的***适用性，结果见表11，结果表明当色谱条件微小变化时，该色谱条件的***适用性良好。
表11：耐用性参数
变化的参数 变化1 正常水平 变化2
波长nm 208 210 212
流速ml/min 0.7 0.8 0.9
柱温℃ 28 30 32
流动相起始配比 93:7 95:5 97:3
磷酸浓度 0.04％ 0.05％ 0.06％
表9：耐用性考察结果
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围内的所作的均等变化与改进等，均应仍属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (4)

1.L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法，包括如下步骤：
(1)空白溶液配制
(2)供试品溶液配制；
(3)对照溶液配制；
(4)***适用性溶液配制；
(5)测定法：分别取上述空白溶液、***适用性溶液、对照溶液、供试品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，计算杂质；
所述L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法色谱条件为：
色谱柱：CHIRALCEL OX-3R，柱长为150～250mm；
柱温：25～35℃；流速：0.6～1.0ml/min；进样量：5～10μl；
UV检测器：205～220nm；
稀释液v/v：乙腈-水为10：90
流动相A：0.03％～0.07％磷酸溶液
流动相B：乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比进行梯度洗脱；
其中所述步骤(1)空白溶液配制为取1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，置100ml量瓶中，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min振摇20～30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液；
其中所述步骤(2)供试品溶液配制为取L-脯氨酸供试品25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min振摇20～30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
其中所述步骤(3)对照溶液配制为精密量取供试品溶液1.0ml，置200ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；
其中所述梯度洗脱程序为：0-20min，93％～97％A，3％～7％B；20-21min，93％～97％-20％A，3％～7％-80％B；21-21.1min，20％-95％A，80％-5％B；21.1-35min，93％～97％A，3％～7％B。
2.根据权利要求1所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法，其特征在于，所述步骤(4)***适用性溶液配制为取D-脯氨酸对照品25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min振摇20～30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为D-脯氨酸杂质贮备液，取L-脯氨酸对照品25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液0.6ml，加34mg/ml苯甲酰氯溶液1ml，加稀释液5ml，175～185r/min振摇20～30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.6ml，加入D-脯氨酸杂质贮备液0.2ml，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为***适用性溶液。
3.根据权利要求1-2任一项所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法，其特征在于，所述色谱条件为，柱温为28-32℃；流速为0.7-0.9ml/min，UV检测器检测波长为208-212nm。
4.根据权利要求1-2任一项所述的L-脯氨酸中痕量手性异构体D-脯氨酸的HPLC检测方法，其特征在于，使用的色谱柱规格为4.6mm×150mm，3.0μm，柱温为30℃；流速为0.8ml/min，进样量为5μl，UV检测器检测波长为210nm，流动相A为0.05％磷酸溶液，流动相B为乙腈。
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Separation of Optical Isomers of Amino Acids with Addition of Benzyl-L* proline Copper (II) Chelate by Reversed Phase Liquid Chromatography;Sun Haing Lee等;《Bull. Korean Chem. Soc.》;第第9卷卷(第第6期期);全文 *

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