CN114773201A

CN114773201A - 一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法

Info

Publication number: CN114773201A
Application number: CN202210520752.5A
Authority: CN
Inventors: 王雷; 张鹏; 郑子圣; 张奇; 张宇超
Original assignee: Du Chuang Shanghai Pharmaceutical Development Co ltd
Current assignee: Du Chuang Shanghai Pharmaceutical Development Co ltd
Priority date: 2022-05-12
Filing date: 2022-05-12
Publication date: 2022-07-22

Abstract

本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备1‑甲氧基‑4‑硝基萘的方法，该方法包括以下步骤：1.将硝化剂和相应溶剂按一定比例泵入微通道混合器，在一定温度下混合成硝化剂溶液；2.将1‑甲氧基萘溶液与在线混合好的硝化剂溶液，按一定摩尔比例泵入微通道反应器中在一定温度下反应一定时间进行硝化，生成产物1‑甲氧基‑4‑硝基萘。本发明通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，实现了硝化过程的安全连续化操作，大大降低了硝化反应的危险等级，且显著提高了生产效率，使反应在安全可控、环保、高效的连续化条件下获得收率高于釜式的高纯产物。

Description

一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法

技术领域：

本发明属于医药中间体有机合成领域，涉及一种1-甲氧基-4-硝基萘的合成方法，具体的说是涉及一种利用微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法。

背景技术：

1-甲氧基-4-硝基萘，CAS号4900-63-4作为萘类衍生物，是一种重要的有机中间体，在分子医药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有很高的附加价值。传统1-甲氧基-4-硝基萘的制备以1-甲氧基萘为原料，以硝酸和有机酸酐的混合物为硝化试剂，在釜式反应器进行硝化反应。然而，每引入一个硝基所释放的反应热高达150KJ/mol，大部分硝化反应都具有较高的危险等级，因此硝化反应一般在低温条件下进行。此外，釜式反应一般都具有明显的放大效应，随着小试、中试到工业生产的逐级放大，产生的反应热逐渐难以迅速移除，釜内也会出现更多地环流、死角等非理想流型，不但影响产品质量，还会进一步聚集危险。因此，在工业生产过程中，如若发生温控***失灵、停电、停冷却水、搅拌桨骤停等意外，釜内极易飞温从而引发事故。

Tetsuya Takeya等人在[HETEROCYCLES,2010,Vol.80,No.2,p.1479-1488]中就采用了该传统釜式方法，硝酸0℃下溶于醋酸酐，将该溶液滴入1-甲氧基萘的醋酸酐溶液，0℃下反应4h后加入冰水淬灭，继续搅拌5h.滤出固体，过柱纯化得收率50％的黄色针状产物。Masahito Murai等人在[The Journal of Organic Chemistry,2019,vol.84,#9,p.5667-5676]中，以1,2-二氯乙烷做溶剂溶解47.4mg1-甲氧基萘，Fe(NO3)3·9H2O做硝化剂，室温反应5h得到收率82％的黄色固体。以上方法仅适于实验室小试研发，一旦将该工艺放大，不但会因放大效应影响产品质量，还有可能因热量移除迟滞导致喷料等危险事故。

发明专利CN108530242A引入了一种较为绿色的新型自由基硝化：以1-甲氧基萘为原料，腈作为反应溶剂，与硝化试剂叔丁基亚硝酸醋(TBN)在室温条件下，进行24h的自由基硝化反应，柱层析得产物收率56％。叔丁基亚硝酸醋虽是公认的较为温和的硝化剂，但仍有些不可避免的缺点，例如：高毒、受热或冲击时分解放热。此外，TBN在自由基裂化后还会产生叔丁醇等副产物，对产物的纯化及收率有一定的影响，且原子经济型不高。

Chawla,H.Mohindra等人在[Synthesis,1985,#1,p.70-72]中，阐述了众多固体无机载体上的有机反应，由于吸附在硅胶上的试剂对某些反应有一定的催化作用，该团队将硝酸铈铵应用于芳香醚的氧化衍生：将1-甲氧基萘的乙腈溶液和Ce(NH4)2(NO3)6的乙腈溶液，分别与相应量的硅胶混合成浆状物，干燥后将二者混合均匀，以PE/苯＝9/1的洗脱机过柱纯化后，得到收率65％的产物。该方法有效规避了硝化反应的危险因素，但由于需要大量的硅胶且操作繁琐，也仅适用于小试阶段的研发，放大生产的可操作性不强。

微通道连续流技术近些年在国外内有着较为迅速的发展，由于其比传统反应器高几个数量级的比表面积和质热传递系数；以“时间”(24h不间断)换“空间”(产量)的连续化运行下，反应器较小的持液量；以及微乎其微的放大效应，使得该技术短时间内在有机金属反应、硝化反应、重氮化等危险反应领域，有了广泛的应用。故针对现有1-甲氧基-4-硝基萘合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，本发明将传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低硝化反应的危险系数，使反应过程更安全高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种利用微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，该方法以1-甲氧基萘和硝化剂为原料在微反应器进行硝化反应生成1-甲氧基-4-硝基萘，从而可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，包括以下具体步骤：

(1)在线混合硝化剂溶液：

将硝化剂和相应溶剂按一定比例泵入微通道混合器，在一定温度下在线混合成硝化剂溶液；

(2)硝化反应：

将1-甲氧基萘溶液按一定比例泵入微通道反应器中，在此与步骤(1)中的硝化剂溶液混合，在一定温度下反应一定时间，硝化生成产物1-甲氧基-4-硝基萘。

反应路线如下：

进一步的，步骤(1)中，所述硝化剂为硝酸、硝酸盐、氮氧化物和乙酰基硝酸酯中的至少一种；较佳的，所述硝酸盐为硝酸钾或硝酸钠；较佳的，所述氮氧化物为三氧化二氮或四氧化二氮。

进一步的，步骤(1)中，所述溶剂为浓硫酸、有机酸和酸酐中的至少一种；较佳的，所述有机酸酐为醋酸酐。

进一步的，步骤(1)中，原料(1-甲氧基萘)与所述硝化剂的摩尔比例为1:1～1.5；所述原料与所述溶剂的质量/体积(即溶剂体积数)为1:1～5。

较佳的，步骤(1)中，所述原料与所述硝化剂的摩尔比例为1:1.1～1.3；所述原料与所述溶剂的质量/体积为1:1.2～3。

进一步的，步骤(1)中，所述微通道混合器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～6000微米；所述微通道混合器内的混合温度为-20℃～10℃。

较佳的，步骤(1)中，所述微通道混合器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2000微米；所述微通道混合器内的混合温度为-5℃～5℃。

进一步的，步骤(2)中，所述1-甲氧基萘溶液中所用溶剂为乙腈、丙酮、卤代烷烃、浓硫酸、有机酸和有机酸酐中的至少一种；较佳的，所述卤代烷烃为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种；较佳的，所述有机酸为醋酸；较佳的，所述有机酸酐为醋酸酐。

进一步的，步骤(2)中，所述1-甲氧基萘与所述硝化剂的摩尔比例为1:1～1.5。

进一步的，步骤(2)中，所述微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8000微米；所述硝化反应的温度为-20℃～40℃，反应停留时间为0.5min～30min。

较佳的，步骤(2)中，所述微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2000微米；所述硝化反应的温度为-5℃～25℃，反应停留时间为0.5min～10min。

本发明的有益效果是：本发明的创新点在于通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，将传统釜式硝化反应改为连续化工艺，大大降低硝化反应的危险等级，显著提高生产效率的同时，最大程度上抑制了放大效应，保证产品质量，实现工业化生产。本发明所述的微通道反应器，由于其有着比常规釜式反应器小几个数量级的尺度特征，使其具有远高于传统釜式反应器的比表面积和质热传递系数，可在工业规模的生产过程中，将硝化热量迅速导出反应体系；此外，在以“时间”(24h不间断)换“空间”(产量)的连续化运行下，反应器的持液量远小于常规反应器，以上多种优势，共同决定了微通道连续流反应器的本质安全性。故本发明可使反应在安全、环保、高效、稳定的连续化条件下获得产率优于釜式且纯度相当的产物。

附图说明

图1是本发明1-甲氧基-4-硝基萘的合成工艺流程图：

图中：1-硝化剂储罐；2-硝化剂的溶剂储罐；3-第一计量泵；4-第二计量泵；5-微通道混合器；6-1-甲氧基萘溶液储罐；7-第三计量泵；8-微通道反应器；9-产品接收淬灭罐；10-第一恒温浴；11-第二恒温浴。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。

实施例1：

如图1所示，将65％的硝酸装入储罐1中，乙酸酐装入储罐2中，将预先配制好浓度为1.6M的1-甲氧基萘的乙酸酐溶液装入储罐6中，65％的硝酸和乙酸酐分别由第一计量泵3和第二计量泵4泵入微通道混合器5中进行混合，混合后的硝酸浓度为4.3M，混合温度为第一恒温浴控制的0℃。1-甲氧基萘的乙酸酐溶液由第三计量泵7泵入微通道反应器8，与微通道混合器5来的硝酸乙酸酐溶液混合后反应，反应温度为第二恒温浴控制的0℃，1-甲氧基萘和硝酸的摩尔当量比为1:1.3，反应停留时间为2.5min。用预先装有冰水的产品接收淬灭罐9收集反应液。取1ml反应液加1ml二氯甲烷将沉淀溶解后取有机相，进行色谱分析，反应液中产物纯度为76.3％。将收集的反应液滤出沉淀，用无水乙醇重结晶得到产物纯度95.6％，收率70％。

实施例2：

具体反应过程类似实施例1，未进行重结晶等后处理过程。将1-甲氧基萘和硝酸的摩尔当量比改为1:1.2，获得反应液中产物纯度为75.2％。

实施例3：

具体反应过程类似实施例1，未进行重结晶等后处理过程。将混合后的硝酸浓度改为2.3M，进行硝化反应的第二恒温浴温度改为20℃，获得反应液中产物纯度为74.3％。

实施例4：

具体反应过程类似实施例1，未进行重结晶等后处理过程。将混合后的硝酸浓度改为2.3M，1-甲氧基萘和硝酸的摩尔当量比改为1:1.1，进行硝化反应的第二恒温浴温度改为20℃，获得反应液中产物纯度为66.8％。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims

1.一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于，包括以下具体步骤：

(1)在线混合硝化剂溶液：

将硝化剂和溶剂泵入微通道混合器，在线混合成硝化剂溶液；所述硝化剂为硝酸、硝酸盐、氮氧化物和乙酰基硝酸酯中的至少一种；所述溶剂为浓硫酸、有机酸和有机酸酐中的至少一种；原料1-甲氧基萘与所述硝化剂的摩尔比例为1:1～1.5；所述原料1-甲氧基萘与所述溶剂的质量/体积为1:1～5；

(2)硝化反应：

将1-甲氧基萘溶液按一定比例泵入微通道反应器中，在此与步骤(1)中的硝化剂溶液混合，硝化生成产物1-甲氧基-4-硝基萘；所述1-甲氧基萘溶液中所用溶剂为乙腈、丙酮、卤代烷烃、浓硫酸、有机酸和有机酸酐中的至少一种；所述1-甲氧基萘与硝化剂的摩尔比例为1:1～1.5。

2.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述微通道混合器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～6000微米；所述微通道混合器内的混合温度为-20℃～10℃。

3.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8000微米；所述硝化反应的温度为-20℃～40℃，反应停留时间为0.5min～30min。

4.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述硝酸盐为硝酸钾和/或硝酸钠。

5.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氮氧化物为三氧化二氮和/或四氧化二氮。

6.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于：所述有机酸酐为醋酸酐。

7.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述卤代烷烃为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种。

8.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机酸为醋酸。