CN114767701B - 一种用于治疗痤疮的药物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗痤疮的药物及其用途，所述药物包括噻嗪二酮类化合物和任选的白桦脂酸或其药学上可接受的盐。噻嗪二酮类化合物，尤其是噻嗪二酮苷，单独或与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的组合具有优异的治疗痤疮的功效，不仅能够显著抑制痤疮丙酸杆菌，还具有抗炎的作用，可用于痤疮的预防和治疗。

Description

一种用于治疗痤疮的药物及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体地，涉及一种用于治疗痤疮的药物及其用途。
背景技术
痤疮(Acne，粉刺)是一种好发于***并主要累及面部的毛囊皮脂腺单位慢性炎症性皮肤病，中国人群截面统计痤疮发病率为8.1％。但研究发现超过5％的人会有不同程度痤疮发生，3％-7％痤疮患者会遗留瘢痕，给患者身心健康带来较大影响。痤疮发病机制仍未完全阐明，遗传背景下激素诱导的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎症和免疫反应等与之相关。雄激素作用下的皮脂腺快速发育和脂质大量分泌是痤疮发生的病理生理基础。毛囊皮脂腺导管异常角化是痤疮发生的另一重要因素和主要病理现象。上皮细胞角化使毛囊皮脂腺导管堵塞、皮脂排出障碍，最终形成显微镜下可见的微粉刺及临床肉眼可见的粉刺，促炎症因子白介素(I L)-1、雄激素、游离脂肪酸及过氧化脂质可能与导管角化异常有关。另外，痤疮丙酸杆菌与痤疮发生密切相关。微粉刺及粉刺的形成为具有厌氧生长特性的痤疮丙酸杆菌增殖创造了良好的局部环境。目前认为，痤疮丙酸杆菌可能通过天然免疫、获得性免疫及直接诱导参与了痤炎症的发生发展。
目前用于痤疮治疗的药物包括：外用维A酸类药物，如：全反式维A酸、异维A酸、阿达帕林等；抗菌类药物，如过氧化苯甲酰、红霉素、林可霉素、林霉素、氯霉素、氯洁霉素、二硫化硒、水杨酸；促进皮肤组织修复类药物，如果酸等；抗雄激素类药物，如***、孕激素、螺内酯等；糖皮质激素，如***、***等。上述药物均具有一定的痤疮治疗效果，但存在皮肤黏膜干燥、局部红斑、出现紧绷和烧灼感、肌肉骨骼疼痛、肝酶异常、导致抑郁或***、引起痤疮丙酸杆菌及非痤疮丙酸杆菌耐药等问题。
噻嗪二酮类化合物为苍耳中的活性成分之一，有文献报道了部分噻嗪二酮类化合物具有风湿性关节炎的治疗作用，发明人通过药效学实验确认了噻嗪二酮类化合物，尤其是噻嗪二酮苷(xanthiside)具有痤疮的治疗效果，而相应效果尚未被报道，本申请正是基于该发现提出了一种治疗痤疮的药物及其制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于治疗痤疮的药物，其特征在于，所述药物包括噻嗪二酮类化合物和任选的白桦脂酸或其药学上可接受的盐。
优选的，所述用于治疗痤疮的药物以噻嗪二酮类化合物作为唯一的活性成分。
优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷或2-羟基噻嗪二酮苷；更优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷。
优选的，所述用于治疗痤疮的药物包括噻嗪二酮类化合物和白桦脂酸或其药学上可接受的盐；更优选的，所述用于治疗痤疮的药物以噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的组合作为唯一的活性成分。
优选的，所述用于治疗痤疮的药物中噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为1-9:1-6；更优选的，所述用于治疗痤疮的药物中噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为4-6:3-5；最优选的，所述用于治疗痤疮的药物中噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为5:4。
优选的，所述噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐在所述用于治疗痤疮的药物中的含量为1％-20％；更优选的，所述噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐在所述用于治疗痤疮的药物中的含量为1％-10％；最优选的，所述噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐在所述用于治疗痤疮的药物中的含量为5％。
优选的，所述用于治疗痤疮的药物经胃肠道或局部施用，更优选的，所述经胃肠道施用的治疗痤疮的药物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂，所述经局部施用的用于治疗痤疮的药物选自：乳膏剂。
本发明的另一个目的是提供噻嗪二酮类化合物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途；
优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷或2-羟基噻嗪二酮苷；更优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷。
本发明的再一个目的是提供噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗痤疮的药物中的用途；
优选的，噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为1-9:1-6；更优选的，噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为4-6:3-5；最优选的，噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为5:4。
本发明的再一个目的是提供噻嗪二酮类化合物在制备痤疮丙酸杆菌抑制药物中的用途；
优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷或2-羟基噻嗪二酮苷；更优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷。
本发明的再一个目的是提供噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的组合在制备痤疮丙酸杆菌抑制药物中的用途；
优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷或2-羟基噻嗪二酮苷；更优选的，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷；
优选的，噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为1-9:1-6；更优选的，噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为4-6:3-5；最优选的，噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的用量比为5:4。
有益效果
本发明通过药效学实验证明了噻嗪二酮类化合物，尤其是噻嗪二酮苷，单独或与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的组合具有优异的治疗痤疮的功效，不仅能够显著抑制痤疮丙酸杆菌，还具有抗炎作用，可广泛用于痤疮的预防和治疗。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
效果例1：噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物对痤疮丙酸杆菌的抑制作用
1.1实验药物
(1)噻嗪二酮苷；
(2)2-羟基噻嗪二酮苷；
(3)白桦脂酸；
(4)混合物1：噻嗪二酮苷：白桦脂酸＝1:2；
(5)混合物1：噻嗪二酮苷：白桦脂酸＝1:1；
(6)混合物3：噻嗪二酮苷：白桦脂酸＝5:4；
(7)混合物4：噻嗪二酮苷：白桦脂酸＝2:1；
(8)混合物5：噻嗪二酮苷：白桦脂酸＝3:1；
(9)混合物6：噻嗪二酮苷：白桦脂酸＝4:1。
1.2实验方法
痤疮丙酸杆菌ATCC 6919(购自上海复祥生物科技有限公司)；
无菌条件下，将保藏的痤疮丙酸杆菌接种于BHI液体培养基，37℃厌氧培养箱中培养48h后离心重悬，调整细菌浓度为1ⅹ106CFU/m至1ⅹ109CFU/mL。
无菌条件下，取直径为90mm的无菌培养皿，每个培养皿中导入20mL融化的BHI固体培养基，待培养基完全凝固后，将重悬后的痤疮丙酸杆菌溶液0.1mL均匀涂布于培养基上，取直径7mm的圆形滤纸蘸取试验药物(完全浸透且无液体滴落，试验药物使用无菌PBS配置成20mg/mL(混合物为两种试验药物含量之和)，每次蘸取前叫实验药物搅拌均匀)，将滤纸均匀放置于涂覆痤疮丙酸杆菌的上述BHI固体培养基上，每个培养皿中放置7个滤纸片，其中培养皿中心放置浸透无菌PBS溶液的滤纸片，其他6个滤纸片于***等距依次排放，其中噻嗪二酮苷、2-羟基噻嗪二酮苷与白桦脂酸放置与同一培养皿中，每种试验药物两个滤纸，按照噻嗪二酮苷、2-羟基噻嗪二酮苷、白桦脂酸、噻嗪二酮苷、2-羟基噻嗪二酮苷、白桦脂酸的顺序排放，重复两个培养皿。混合物1-6相应滤纸片依次排放于同一培养皿***，培养皿中心放置浸透无菌PBS溶液的滤纸片，重复三个培养皿。培养皿使用封口膜密封，水平倒置于37℃厌氧培养箱中培养20小时，测量抑菌圈直径，计算各实验药物抑菌圈的平均直径，具体实验结果见表1。
1.3试验结果
表1、噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物对痤疮丙酸杆菌的抑制作用
表1实验结果显示了噻嗪二酮类化合物噻嗪二酮苷、2-羟基噻嗪二酮苷均显示了较为优异的痤疮丙酸杆菌的抑菌效果，其中噻嗪二酮苷抑菌效果强于2-羟基噻嗪二酮苷，但稍弱于白桦脂酸。而包含噻嗪二酮苷与白桦脂酸的混合物1-6组也均显示了不弱于噻嗪二酮苷的痤疮丙酸杆菌抑制效果，其中混合物3组更是显示了明显优于单独噻嗪二酮苷和单独白桦脂酸的痤疮丙酸杆菌抑菌效果，证明了将噻嗪二酮苷与白桦脂酸组合能够发挥增效的痤疮丙酸杆菌的抑制效果。
效果例2：噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物对耳廓痤疮模型大鼠的治疗效果
2.1实验药物
(1)噻嗪二酮苷；
(2)白桦脂酸；
(3)混合物：噻嗪二酮苷：白桦脂酸＝5:4。
2.2实验方法
痤疮丙酸杆菌ATCC 6919(购自上海复祥生物科技有限公司)；
6周龄雄性SD大鼠60只，体重200-210g，适应性饲养一天后，所有大鼠均于右耳廓皮内注射痤疮丙酸杆菌混悬液(6ⅹ107CFU/mL)，每日一次，每次250μL/kg体重，连续注射5天，末次给药后第2天通过表观指标筛选痤疮模型建模成功的大鼠40只，随机分为阴性对照组和噻嗪二酮苷组、白桦脂酸组、混合物组。各组大鼠灌胃相应药物，灌胃量均为20mg/kg体重(混合物为两种药物的剂量之和)，灌胃体积均为1ml/100g体重，每天1次，连续灌胃10天，其中阴性对照组灌胃等量生理盐水。末次给药后24h内禁食禁水，剔除大鼠耳背的毛，末次给药24小时后腹腔注射10％水合氯醛0.3mL/100g体重进行麻醉，测量大鼠左、右耳廓厚度，计算耳廓肿胀率，大鼠腹主动脉取血，离心后测定血清TNF-α和IL-β水平，具体实验结果见表2，其中：
耳廓肿胀率＝(右耳廓厚度-左耳廓厚度)/左耳廓厚度ⅹ100％。
2.3试验结果
表2、噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物对耳廓痤疮模型大鼠的治疗效果
注：P<0.01；*,与阴性对照组相比，P<0.05；**，与阴性对照组相比，P<0.01.
表2实验结果显示了灌胃生理盐水的阴性对照组大鼠右耳厚度明显增加，耳廓肿胀率超过了70％，而灌胃噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物的大鼠耳廓肿胀率明显降低，其中尤其以灌胃混合物组大鼠耳廓肿胀率最低，仅为阴性对照组耳廓肿胀率的约30％，显示了噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物均具有优异的痤疮治疗效果。
大鼠血清TNF-α和IL-β测试结果显示了阴性对照组大鼠TNF-α和IL-β水平明显升高，而灌胃噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物后大鼠TNF-α和IL-β水平均呈现了不同程度的降低，且与阴性对照组相比均具有统计学差异，显示了灌胃噻嗪二酮苷、白桦脂酸及其混合物后在耳廓痤疮模型大鼠中均发挥了抗炎的效果，且混合物组效果明显优于单独的噻嗪二酮苷及单独的白桦脂酸。

Claims (2)

1.噻嗪二酮类化合物在制备痤疮丙酸杆菌抑制药物中的用途，其特征在于，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷或2-羟基噻嗪二酮苷。
2.噻嗪二酮类化合物与白桦脂酸或其药学上可接受的盐的组合在制备痤疮丙酸杆菌抑制药物中的用途，其特征在于，所述噻嗪二酮类化合物选自噻嗪二酮苷或2-羟基噻嗪二酮苷。
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